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Efectos metabólicos y renales de
Litio
Jorge L. De la Fuente
Mauro Castellano
Carrera de Posgrado en Nefrología UCC
Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes Renales
Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba
26 de Abril de 2012
Historia
• 1859 (Garrod) y 1871 (Hammond): Utilizado como tratamiento
para Gota y Litiasis Renal por Ac Úrico por la propiedad de disolver
cristales de acido úrico en soluciones que contenían litio. Se probó
que esta terapia era inefectiva.
• Inicios de 1900: mostró ser efectivo en trastornos psiquiátricos
(depresión y como profilaxis para cefaleas tipo cluster).
• En 1940 la FDA lo retiro del mercado por muerte por toxicidad en
pacientes con patología cardiovascular e hipertensión.
• 1949 (Cade): reporte de éxito como tratamiento para manía y
trastornos del estado de ánimo. Aparecen primeros reportes de
poliuria y nicturia.
• Reintroducido en 1970 después de numerosos estudios de
seguridad como tratamiento para Manía.
• Actualmente utilizado para tratamiento de desorden bipolar.
Trastornos del Estado de Ánimo
• DSM-IV-TR
– Trastorno Bipolar Tipo I: episodio de Manía con o sin episodio de depresión
asociado.
– Trastorno Bipolar II: Episodio de Depresión Mayor + Hipomania.
• Antecedentes familiares en 50% de los casos. Concordancia entre gemelos
monocigotas 40-80 %.
• Edad: 15 – 24 años.
Trastornos del Estado de Ánimo
• Tratamiento episodio Agudo Manía: Neurolépticos (antipsicóticos)
• Tratamiento de Primera Línea como Estabilizador del ánimo y Profilaxis:
LITIO.
Litio. Farmacocinética
• Litio:
– Catión monovalente, perteneciente a la serie de
metales blancos, estrechamente relacionado al Sodio
y Potasio.
– No tiene función reconocida en la fisiología humana.
– Se administra habitualmente como Carbonato de Li
(74 Da) o Citrato de Litio.
– Es completamente absorbido en el tracto
gastrointestinal.
– Pico plasmático entre 2 – 4 hs post administración.
Litio. Farmacocinética
– Volumen de distribución aparente: 0.6 a 1 L/Kg
– Escasa unión a proteínas (10%). No se deposita en
tejidos.
– El estado de equilibrio de los niveles
plasmáticos suelen alcanzarse dentro de los cinco
días.
– La vida media plasmática de litio es de
aproximadamente 18 horas en adultos jóvenes y 36
horas en los ancianos.
– Dosis oral usual es de 300 a 2700 mg / día (niveles
sericos de 0.6 – 1,2 mEq/L).
Litio. Farmacocinética
– Metabolismo: renal: depende de TFG.
– Es completamente filtrado en el glomérulo renal.
– 80 % es reabsorbido, el 60% en túbulo proximal y el resto en rama
delgada de asa de Henle, túbulo conector y conducto colector cortical.
• Drogas q inhiben reabsorción tubular pueden aumentar excreción:
– Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida)
– Aminofilina.
– La reabsorción del Litio sigue a la del Sodio. Las situaciones que
aumentan la absorción proximal de sodio también aumentan la
reabsorción de Litio.
• Hiponatremia
• Hipovolemia.
– Puede remplazar al Sodio en algunos canales de Sodio,
principalmente:
• Intercambiador Sodio-Hidrogeno del túbulo proximal (NHE3).
• Intercambiador Sodio/Potasio/2Cloruro de la rama ascendente de Henle (NKCC2).
• Canal epitelial del conducto colector cortical (ENaC: Epitelial Na Chanel).
Efectos Sistémicos del Litio
• SNC
• Endocrino
– Tiroides: (hipo/hipertiroidismo).
– Hiperparatiroidismo.
• Renal
• Gastrointestinal
• Cardiovascular
Efectos en SNC del Litio
Intoxicación por Litio
• 3 patrones:
– Agudo:
• Sin exposición previa a Litio.
• Sobredosis. En relación con niveles Séricos.
• Síntomas predominantes: Gastrointestinales (náuseas,
vómitos y diarrea).
• Neuromusculares: calambres, temblor (25 – 50%), distonía,
hiperreflexia, ataxia.
• Efectos cardiacos: raros. Se reportaron arritmias. Hallazgo
más frecuente: aplanamiento o inversión de onda T.
• Leucocitosis.
• Tratamiento:
– Ver Subagudo.
Intoxicación por Litio
• 3 patrones:
– Sub-Agudo:
•
•
•
•
Ingesta regular de litio, con aumento de dosis reciente.
Síntomas Gastrointestinales o neurológicos.
Niveles séricos son difíciles de interpretar.
Tratamiento:
– Reposición de volumen (monitoreo estricto de Natremia).
– Disminución de absorción intestinal (polietilen-glicol, carbón activado,
poliestirensulfonato).
– Hemodiálisis:
» Nivel plasmático > 4 mEq/L
» Nivel plasmático alrededor de 2,5 mEq/L en paciente sintomático,
con IRC o comorbilidad que dificulte litiuresis (hipovolemia).
» Se sugiere sesión hemodialitica prolongada para evitar rebote
plasmático.
Intoxicación por Litio
• 3 patrones:
– Crónico:
• Larga exposición a litio. Escasa correlación con niveles séricos.
• Difícil de tratar.
• Factores de Riesgo:
– Edad Avanzada
– Estado hipovolémico:
» Cirrosis, ICC, Sme Nefrótico
– Drogas:
» Diuréticos que promueven pérdida de sodio.
» IECA: disminuyen TFG y aumentan reabsorción tubular.
» AINES: disminuyen TFG.
– Ingesta dietaria de Na reducida.
– Diabetes Mellitus
Intoxicación por Litio
• 3 patrones:
– Crónico:
• Habitualmente produce deterioro cognitivo que puede
progresar a coma o convulsiones.
• SILENT (Syndrome of Irreversible Lithium-Effectuated
Neurotoxicity)
– Deterioro cognitiivo
– Neuropatía mixta perisferica.
– Disfunción cerebelosa.
• Aplasia medular.
• Edema localizado, dermatitis y ulceras cutáneas.
• Patología endócrina.
• Toxicidad Renal
Toxicidad por Litio
• Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos randomizados
controlados y estudios observacionales.
• Búsqueda: Medline, Medline in progress, CINAHL, PsycINFO, Cochrane,
Biosis Previews, TOXNET.
• Se incluyeron estudios que investigaran uno o más de los eventos adversos
de interés.
• Outcomes:
–
–
–
–
–
Función renal y capacidad de concentración renal.
Función tiroidea (TSH, T4; hipotiroidismo subclínico, clínico o hipertiroidismo).
Funcion Paratiroidea (calcemia y PTH)
Peso corporal.
Teratogenicidad
Toxicidad por Litio
•
•
•
22 ensayos randomizados
controlados
197 caso-control, cohorte no
controlada, estudio de corte
166 casos reportes
1 revisión excluida
Toxicidad por Litio
Toxicidad por Litio
Toxicidad por Litio
Efectos Renales del Litio
• Disfunción tubular
• Nefropatía por Litio
• Hipercalcemia inducida por Litio
Disfunción tubular
•
•
•
Efecto adverso más común (hasta 40%).
Puede aparecer tras 8 semanas de administración.
Acuaporesis:
–
–
–
–
–
•
Downregulation de AQP2 (70%).
Disminución del reclutamiento de AQP2 dependiente de cAMP-PKA (adenilciclasa)?.
Li Et al: DIN inducida por Litio esta disociada de la actividad de adenilciclasa.
Toxicidad tiempo-dependiente.
Recuperación lenta tras retirada.
Natriuresis:
– Aumento de fracción de excreción de sodio.
– Aumento de concentración plasmática de aldosterona.
– Downregulation de ENaC en conducto colector cortical y medular (pero no en túbulo
contorneado distal o túbulo colector).
•
Acidosis Tubular:
– Acidosis metabólica (hiperclorémica):
– Disminución neta de secreción de protones en conductos colectores.
– Aumento de absorción de equivalentes de ácido.
– Alteración en expresión de numerosos transportadores acido-base.
Disfunción tubular
•
•
GSK-3 β (Glycogen Synthase Kinase type 3 β)
Enzima involucrada en el metabolismo del glucógeno.
–
–
Controla Trasporte se Agua y Na mediante AQP2 y ENaC respectivamente.
Inhibida mediante fosforilación por acumulación intracelular de Litio, demostrado in vitro (Klein and Melton,
1996) e in vivo (Stambolic et al., 1996; Hedgepeth et al., 1997).
–
–
•
Degrada β-catenina.
Implicada en la respuesta terapéutica del Litio.
ENaC
–
–
–
–
–
Responsable de entrada de Na apical al conducto colector (esta presente también en otros sectores de la
Nefrona).
Aumenta expresión en respuesta a Aldosterona.
Solo permeable a Na y Li (1,5 a 2 veces mayor para Li)
Modelos experimentales KnockOut avalan que el primer paso de la DIN es la entrada de Li a la cél. del
Conducto Colector.
No claro porqué solo produce toxicidad en este nivel de la nefrona.
Disfunción tubular
• Tratamiento:
– AMILORIDE:
• Bloquea ENaC.
• N: 45 participantes (26 mujeres) recibiendo tratamiento con Li.
• 11 pacientes tratados con Li participaron del estudio con Amiloride
• Crossover, randomizado doble ciego, placebo controlado.
Disfunción tubular
Nefropatía por Litio
•
ERC inducida por Litio aparece 10-20 años posterior al inicio del tratamiento. (Pico
etario de desarrollo de trastorno bipolar: 15-24 años).
•
Nefritis Tubulointersticial Crónica.
–
–
–
–
Fibrosis Intersticial.
Atrofia Tubular.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS).
Quistes Renales (en túbulo distal conducto colector).
•
•
GSK-3 β: interviene en el mantenimiento de cilio primaria.
Asintomática (normotensión, sedimento urinario normal, proteinuria ausente o mínima: < 1
•
g/día).
Sme Nefrótico: raro. 26 reportes en la literatura.
•
•
•
Prevalencia: 12 – 20 % tras 20 años de tratamiento.
Lenta progresión (DFR estimada 2,2 ml/min/año). Kidney Int 2003;64:585-92
Factores de Riesgo:
– Exposición prologanda a Litio (no parece ser dosis dependiente).
– Otros propuestos:
•
•
Edad avanzada, Episodios de intoxicación aguda por litio, uso de drogas nefrotóxicas, comorbilidades
(HTA, DBT, Hiperparatiroidismo, Hiperuricemia).
Diagnóstico de exclusión.
Nefropatía por Litio
Nefropatia por Litio
•
•
•
Retrospectivo. Biopsias renales realizadas en Pathology Laboratory at Columbia Presbyterian
Medical Center desde 1986 a 1999.
24 biopsias de pacientes tratados con Li de 6514 biopsias nativas identificadas (0,37%). Todas
con MO, Inmunofluorescencia y microscopia electrónica.
Indicación de biopsia: deterioro de función renal.
Nefropatía por Litio
*
* FPF: Foot Process Fusion (Proceso de Fusión Pedicelar)
Nefropatía por Litio
• Mecanismo fisiopatológico (propuesto):
Inhibición GSK-3ß
Inhibición Inositol Monofosfatasa
Deplesión Inositol
Inhibición de progresión del ciclo celular.
• Tratamiento
– Controles rutinarios de Función Renal
• Guías de la Asociación Americana de Psiquiatría recomienda medición de creatinina
sérica cada 2-3 meses durante primeros 6 meses de tratamiento y luego al menos una
vez al año.
– Suspensión de Litio?
– Amiloride?
Hipercalcemia inducida por Litio
•
•
•
•
Hipercalcemia moderada e hipocalciuria
Prevalencia: 10 a 30 %. Mayor en pacientes con deterioro renal.
Complicaciones hipercalcemia: nefrolitiasis, nefrocalcinosis.
Riesgo 7,5 veces mayor de desarrollar Hiperparatiroidismo que
población general.
• Prevalencia Hiperparatiroidismo: 10 – 15 %.
– Adenoma Simple: 66 %
– Hiperplasia multiglandular: 33%
– Fisiopatogenia (mecanismos propuestos):
• Estimulación directa de producción de PTH
• Interferencia con receptores sensores del Ca.
• Tratamiento:
– Paratiroidectomía.
– Cinacalcet.
Hipercalcemia inducida por Litio
Surgery. 2005 Dec;138(6):1027-31
Hipercalcemia inducida por Litio
Paciente 1:
•
Mujer 67 años.
•
Trastorno bipolar dx hace 45 años, tratada con Li hace 30 a.
•
Antecedente de hipotiroidismo.
•
Uso de AINES desde hace 2 años (celecoxib).
•
ITU a repetición (2 xa ño por 20 años).
•
eGFR: 37 mL/min/1,73 m2 (MDRD)
Paciente 2
•
Hobre 63 años de edad.
•
Tx bipolar dx hace 23 años, tratado con Li hace 15 años.
•
APP: HTA, Obesidad, Hiperplasia Prostática Benigna.
•
Ex-tabaquista.
•
Rp: ARA II: Valsartan 160mg/dia.
•
eGFR: 30 mL/min/1,73 m3 (MDRD).
Efectos Endócrinos del Litio
•
•
•
•
•
•
•
Induce respuesta exagerada de TSH a TRH.
Bloquea liberación de hormonas tiroideas en sujetos eutiroideos e hipotiroideos
(por inhibición de acción de TSH).
Concentración en Tiroides 3-4 veces mayor que en plasma.
El Iodo es concentrado en tiroides por un cotransportador Na-I.
En pacientes recibiendo Litio esta alterada la concentración tiroidea de Iodo.
Iodo podría competir por el transportador.
Alteraciones de las señales de transducción intracelular
– Factor de crecimimiento insulina-like.
– Activación de tirosin-kinasa inductora de proliferación celular.
– Activación de Wnt/beta-catenina (via de señalización para control de proliferación).
•
•
Exacerba enfermedad autoinmune pre-existente (aumenta títulos de anticuerpos).
Formas Clínicas:
– Bocio (hasta 40%)
– Hipotiroidismo (hasta 20%); clínico o sub-clínico.
– Hipertiroidismo (raro); enf Graves, bocio nodular tóxico, tiroiditis silente.
•
•
Buena respuesta al tratamiento con T4, sin necesidad de suspender el tratamiento.
Monitorizar regularmente TSH, T4 y anticuerpos TPO.
Conclusiones
• El trastorno bipolar es un patología relativamente frecuente
(1 -2,6 % de población general).
• Aparecen a temprana edad y requieren de tratamientos
prolongados con Li.
• Estrecho margen terapéutico.
• Amplio perfil de toxicidad con alta prevalencia de toxicidad
renal. Escasos estudios respecto a fisiopatogenia.
• Lenta y escasa respuesta a suspensión de medicación.
• Correcta utilización del medicamento requiere de
monitoreo periódico de función renal, función tiroidea y
paratiroidea. Además evitar comorbilidades y medicación
que puede precipitar toxicidad.
GRACIAS!