Download Dr. Poortmans. Conceptos Básicos

Conceptos basicos de radiobiología y
fundamentos que apoyan la irradiación
parcial de la mama.
Philip Poortmans, MD, PhD
Tilburg
Conflicto de interés: ninguno
PHP, 14 junio 2012
APBI:
Radiobiología y fundamentos
¿Por qué?
¿Por qué no?
Radiobiología
Conclusiones
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: razones prácticas
Distancia: 25
Athas WF et al JNCI 2000
100
230
300 km
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: razones prácticas
Distancia de viaje
Tasa de TC
< 10 millas
1.0
15-20 millas
0.76
> 40 millas
0.55
> 100 millas
0.14 (con 42% RT)
Athas WF et al JNCI 2000
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: Cambio de conceptos
en el tratamiento de LR
± 1970
± 2000
Máximo
tratamiento
tolerable
Mínimo
tratamiento efectivo
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: extensión local del tumor
≤ 2cm - ≤ 4 cm
@ margen PA
@ 1 cm: 59-61%
@ 2 cm: 42-41%
@ 3 cm: 17-18%
@ 4 cm: 10-11%
0
5
Holland R. Cancer 1985
10
15
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: patrón de recaídas
Milan III
• N = 273
• Lumpectomía
• Sin RT
• ● = recurrencia o nuevo
tumor
Mannino M & Yarnold J. Radiother Oncol 2009
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: objetivo de RT
RT después de tumorectomía: ¿no siempre es necesaria?
Ensayos clínicos prospectivos: Tamoxifeno (AI) -/+ RT
• Fyles et al:
7.7 %
vs
0.6 % 5 años LFR
• Hughes et al:
4%
vs
1%
• Pötter et al:
4.1%
vs
0.4% 5 años LFR
Fyles et al, NEJM, 2004
5 años LFR
Hughes et al, NEJM, 2004
Pötter et al, IJROBP, 2007
¿Por qué?: objetivo de RT
RT después de tumorectomía: ¿no siempre es necesaria?
• 0.5% (1% ¿aún aceptable?) por año= límite para LRR
• Tenga en cuenta riesgo de recurrencias tardías
• Rol del tratamiento sistémico
• Websites
http://160.109.101.132/ibtr/
&
http://research.nki.nl/ibr/
Próximo ensayo = ¿ APBI vs. nada o TE vs. RT???
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: la paciente desea …
¿Por qué?: … o de marketing?
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué?: la vida real...
Muchos centros ya usan APBI en forma regular
PHP, 14 junio 2012
APBI:
Radiobiología y fundamentos
¿Por qué?
¿Por qué no?
Radiobiología
Conclusiones
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué no?: objetivo de RT
Efecto de RT después de tumorectomía:
• sobre el riesgo de cualquier recurrencia a 10 años
el riesgo de mortalidad a 15 años
Datos de 10,801 mujeres (67% pN0) en 17 estudios.
EBCTCG. Lancet 2011.
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué no?: objetivo de RT
Punglia et al. NEJM 2007
PHP, 14 junio 2012
¿Por qué no?: objetivo de RT
a
ad
ac
T?
sit
ece s R
no
en
¿S z me
ve
•Alto riesgo
•La mayoría de patientes
•Bajo riesgo
•Sin terapia sist.
•Terapia sist. actual
•Terapia sist. muy eficaz
Punglia et al. NEJM 2007
PHP, 14 junio 2012
APBI:
Radiobiología y fundamentos
¿Por qué?
¿Por qué no?
Radiobiología
Conclusiones
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: índice terapéutico
¿Hypofraccionamiento ?
te
r
V
en
ap ta
éu na
ti
ca
¿Irradiación parcial de la mama?
Radiobiología:
Parámetros del tratamiento
• Dosis total
• Dosis por fracción
• Tiempo Global del Tratamiento
• Intervalo entre fracciones
• Volumen
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
ln SF = -α
αD -β
βD2
Kellerer & Rossi, 1973; Hall, 2000
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
ln SF = -α
αD -β
βD2
αD:
- componente lineal
(inicio de la curva de sobrevida celular)
- evento de radiación ionizante que
daña simultáneamente dos blancos
individuales
- daño no reparable
Kellerer & Rossi, 1973; Hall, 2000
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
ln SF = -α
αD -β
βD2
βD2:
- componente cuadrático
(flexión final de la curva)
- dos eventos ionizantes que dañan
dos blancos de manera separada
- daño subletal
Kellerer & Rossi, 1973; Hall, 2000
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
ln SF = -α
αD -β
βD2
Cuando
e-ααD = e-ββD2
D = α/β
β!
Kellerer & Rossi, 1973; Hall, 2000
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
• La relación α/β mide cómo un tejido responde
a un cambio en fraccionamiento de dosis total.
• También se la denomina “Sensibilidad al
Fraccionamiento”.
• Es importante reconocer que la relación α/β no
es constante y se debería elegir su valor con
cuidado para que coincida con el tejido
específico en cuestión
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
¿Es α/β realmente baja para cáncer de mama?
Datos de:
α/β (Gy)
Whelan 2002
3.21
Owen 2006
4.39
Shelly 2000
2.21
Start A 2008
3.91
Start B 2008
2.49
Clark 1996
1.44
Arriagada 1985
3.89
95% CL:
0.75-5.01
muchos datos clínicos sostienen que el cáncer de mama tiene
una relación baja de α/β, y propician HipoF
Qi et al., Radiother. Oncol 2011
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
Hipofraccionamiento: efectos tardíos en tejidos normales
α/β = 4.0 Gy tumores:
42.9 Gy/13 fr ~ 52.2 Gy/ 2 Gy
α/β = 3.0 Gy tardío tejido normal:42.9 Gy/13 fr ~ 54.1 Gy/ 2 Gy
Desventaja de acuerdo con índice terapéutico
Evaluación cuidadosa de parámetros radiobiológicos / límites
de dosis irrespective del tipo de hipofraccionamiento
Yarnold et al., Radiother Oncol 2005;75:9-17
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
Hipofraccionamiento: efectos tardíos en tejidos normales
=
=
=
=
Análisis Multivariado del resultado cosmético: tiempo desde la
terapia, edad, tamaño del tumor, NO plan de fraccionamiento
Whelan et al., NEJM 362, 513-20, 2010
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: preocupaciones
Protocolo
ELIOT
TARGIT
MammoSite
Intersti. HDR
3D-CRT, Vicini
3D-CRT, IMPORT
Estandard
α/β
10 Gy
54
50
38
38
α/β
3 Gy
101
92
43.5
43.5
38.5 / 10
40 /15
44
42.4
52.7
45.6
50 / 25
50
50
Gy / fr
21 / 1
20 / 1
34 / 10
34 / 10
El modelo LQ es solamente apropiado para dosis bajas por fracción
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
HipoF: tenga cuidado con la planificación del tratamiento
112%
Subdosis y sobredosis son más importantes para
efectos tardíos con hipofraccionamiento
Yarnold et al., Breast 2010;19:176-79
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
Cuando se aumenta el tamaño de la fracción:
es necesario reducir la dosis total.....
Importancia de puntos de alta dosis en un plan:
dosis más alta + dosis más alta por fracción
„Doble problema“ (Withers 1992)
Puntos de alta dosis en RT HipoF:
penalizados con mayor severidad: dosis más alta +
puntos de alta dosis = 2x dosis más alta por fracción
TRIPLE PROBLEMA
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
HipoF: ¿hasta dónde podemos ir con APBI ?
¿Efecto del volumen?
¿Parámetros dosis-volumen?
“El desafío es cuantificar el efecto
del volumen reducido cuando se
aplica la tasa de respuesta de dosis
de WBI a APBI”
PHP, 14 junio 2012
Radiobiología: LQ (α/β) - Modelo
Hipofraccionamiento: ¿Efecto de volumen fuerte?
Estudio retrospectivos de
implantes con iridio de
baja tasa como boost:
Aumento cuádruple de
riesgo de fibrosis por cada
incremento de 100 cm³
en volumen respuesta
de volumen muy
empinada.
Borger et al. IJROBP 1994
PHP, 14 junio 2012
¿Aumento en lesión al tejido normal?
Tres informes: HipoF: 3.85 Gy en 10 F,
2x al día (intervalo mínimo 6hs), 5 días consecutivos
1) Chen et al.: „resultados parecen comparables“
2) Hepel et al.: „efectos tardíos moderadas a graves
notablemente frecuente“
3) Jagsi et al.: „HipoF puede ser subóptimo..........“
PHP, 14 junio 2012
¿Aumento en lesión al tejido normal?
Protocolo NSABP B-39/ RTOG 0413
-
Fase III, conv.RT vs. APBI
2 x 3,85 Gy/d
≥ 6hs intervalo
38.5 Gy, 5 días
Fibrosis:
Grado 2-4: 25 % (1,5 años)
Grado 3-4: 8 %
Hepel et al., IJROBP 2009;75:1290-96. (3D-CRT)
¿Aumento en lesión al tejido normal?
Hepel et al., IJROBP 2009;75:1290-96. (3D-CRT)
¿Aumento en lesión al tejido normal?
¿Sobredosis?
Aceleración 2 F/d, intensidad de alta dosis, intervalo
de 6hs. demasiado corto?
Dependiendo de α/β y recuperación „half times“: 6568 Gy !!!!!
Efectos tardíos resultantes (sin embargo, no se
observó aumento de toxicidad aguda)
Hepel et al., IJROBP 2009;75:1290-96. (3D-CRT)
¿Aumento en lesión al tejido normal?
Los efectos de recuperación incompleta son subestimados cuando se
usa este tipo de APBI, que requiere un fuerte efecto de dosisvolumen para proteger a la gran mayoría de pacientes de efectos
adversos importantes
Hepel et al., IJROBP 2009;75:1290-96. (3D-CRT)
PHP, 14 junio 2012
¿Aumento en lesión al tejido normal?
Quizás pequeña ventana terapéutica debido a:
• Diferencia en sensibilidad al fraccionamiento (α/β)
• Curvas empinadas de respuesta a la dosis para
tejido normal
• Inhomogeneidad de la dosis
• Efecto del volumen
PHP, 14 junio 2012
APBI:
Radiobiología y fundamentos
¿Por qué?
¿Por qué no?
Radiobiología
Conclusiones
PHP, 14 junio 2012
Conclusiones: preguntas abiertas
Factores importantes para considerar juntos:
Dosis total
Dosis por fracción
Tiempo de tratamiento
Volumen tratado
Sequencia en relación con quimioterapia
PHP, 14 junio 2012
Conclusiones: preguntas abiertas
• Criterios para selección de pacientes
• Técnicas óptimas
• Esquemas óptimas
• Definición del volumen (QA !)
• FU a largo plazo:
– Control local
– Toxicidad a largo plazo
PHP, 14 junio 2012
Conclusiones: preguntas abiertas
TÉCNICAS
Offersen et al. R&O 2009;90:1-13.
PHP, 14 junio 2012
Conclusiones: enfoques
• Seguimiento es demasiado
corto
Conservador
• Definición de grupos de
riesgo
• Puntos prácticos
• No me gusta: volúmenes,
técnicas; colaboración; …
PHP, 14 junio 2012
Conclusiones: enfoques
• Aumento en nivel de evidencia
• Datos de seguimiento más
prolongado
Progresivo
• Grupos de riesgo están
definidos
• Beneficios logísticos
• La mayoría de los ensayos
están cerrados
PHP, 14 junio 2012
Y un gran agradecimiento a:
- John Yarnold
- Birgitte Offersen
- Cordula Petersen
- Y a muchos otros!
Y Blanca Balma por hacer la traducción
PHP, 15 junio 2012