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Medicamentos agonistas
para el tratamiento
de la dependencia a cocaína
■ Los trastornos por abuso de sustancias (TAS) se definen
en general como una conducta maladaptativa dirigida al consumo de sustancias adictivas en conjunto con un comportamiento distanciado de la búsqueda de opciones alternas de
control y abstinencia. De acuerdo con esta perspectiva, la
eficacia de los tratamientos se podría definir entonces tanto
como la obtención de una reducción del consumo como por
la redirección de la conducta hacia actividades alternas saludables. La farmacoterapia puede promover la reubicación de
estas conductas por medio de múltiples mecanismos. Tal vez
el más simple y más intuitivo sea el enfoque del efecto de
antagonismo para prevenir que la sustancia genere su acción.
Esto se podría lograr por medio de mecanismos inmunes con
vacunas productoras de anticuerpos que atrapen la sustancia
cuando aún se encuentra en la periferia (antagonismo inmunogénico) o bien por fármacos que eviten que el compuesto
se una a su receptor funcional (antagonismo farmacológico).
La naltrexona, un antagonista del receptor opiode μ que se
usa para tratar la dependencia a opioides, es un ejemplo de
antagonismo farmacológico que, utilizado de manera adecuada, es una alternativa eficaz y segura, si bien la adherencia terapéutica es una de sus limitaciones. Sin embargo, por
lo que respecta a la dependencia a la cocaína, aún no se han
desarrollado alternativas farmacológicas viables.
La cocaína es un inhibidor del transportador de la dopamina, norepinefrina y serotonina. Sus efectos sobre la dopa-
mina son los que tienen mayor implicación en el fenómeno
de riesgo de abuso. Por esta razón, todos los fármacos que
actúan inhibiendo la recaptura de este neurotransmisor, los
que favorecen su liberación y los que generan un efecto agonista sobre sus receptores se han evaluado como posibles
candidatos para tratar la dependencia a la cocaína. De ellos,
los más promisorios han sido los liberadores de dopamina
en general, y las anfetaminas, en particular. Los estudios
preclínicos han encontrado que en los monos Rhesus, el tratamiento a largo plazo con anfetaminas reduce la conducta
de autoadministración de la sustancia. Los resultados de estos experimentos se pueden observar en la gráfica 1.
En el cuadro a de la gráfica se observa cómo la administración de anfetamina reduce la elección de cocaína cuando
al sujeto de estudio se le da a escoger entre cocaína y comida. A su vez, en el cuadro b se observa el mismo fenómeno
con el uso de fendimetrazina, que es otro estimulante. Estos
estudios iniciales fueron replicados posteriormente por otros
grupos de investigación en otros primates no humanos. Asimismo, los estudios clínicos han mostrado que el uso de anfetaminas reduce la apetencia por la cocaína en usuarios de
la misma. Las publicaciones más recientes de metaanálisis
han demostrado que los agonistas son en general superiores
en eficacia si se les compara con otras alternativas farmacológicas para estos tratamientos. Con la finalidad de mejorar
la eficacia y la seguridad de este modelo terapéutico, varios
investigadores compararon en trabajos recientes los efectos
de la anfetamina con los efectos de otros liberadores de monoaminas o con otra clase de medicamentos candidatos. Los
resultados de estos trabajos sugieren tres conclusiones generales: 1. La selectividad farmacológica de liberar dopamina
> serotonina parece ser el principal determinante del efecto
Basal
+ 0.032 mg/kg/h Fendimetrazina
+ 0.1 mg/kg/h Fendimetrazina
% que elige cocaína
Basal
+ 0.032 mg/kg/h Anfetamina
+ 0.1 mg/kg/h Anfetamina
a
b
100
100
75
75
50
50
25
25
0
0
0
.0032
.01
.032
.1
0
.0032
.01
.032
.1
Dosis de cocaína (mg/kg/inj)
Gráfica 1
Vol. 26, Número 7, Julio 2015
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reductor del consumo de cocaína con un nivel mínimo de
efectos colaterales. 2. Los profármacos de la anfetamina y
la penmetrazina también ayudan a reducir la apetencia por
el consumo. 3. Tanto los estudios preclínicos como los conducidos en humanos demuestran que las anfetaminas y otros
liberadores de monoaminas parecen ser más seguros y más
eficaces que otros medicamentos agonistas candidatos, incluyendo los inhibidores de la recaptura de monoaminas y
los agonistas de los receptores dopaminérgicos.
En general, los resultados de los trabajos de investigación
con estas sustancias parecen promisorios para encontrar alternativas de tratamiento a esta sustancia. No obstante, aún
se requiere avanzar más en el conocimiento de su eficacia
real para considerarlas como alternativas adecuadas en el tratamiento de los usuarios. Por ejemplo, los trabajos demuestran que, mientras se administren las anfetaminas, se reduce
de manera drástica el interés de los usuarios por consumir
cocaína. Sin embargo, en muchos usuarios persiste cierto
nivel de consumo, por lo que la aceptación clínica de esta
modalidad de tratamiento dependerá no sólo en la eficacia
para reducir el consumo, sino también del incremento de días
libres de consumo, que es una medida que no se ha evaluado
como se merece en estos protocolos. Otro aspecto por el que
se preocupan los especialistas en este tema es el riesgo que
representa el uso de anfetaminas para producir abuso y/o dependencia, así como por los posibles riesgos cardiovasculares
implicados en su consumo, si bien los escasos datos que se
han publicado demuestran un riesgo moderado de dependencia y de afectación cardiovascular durante su administración.
No obstante, sigue siendo de gran importancia ponderar los
beneficios terapéuticos contra los factores de riesgo. De hecho, estos tratamientos no han recibido aún autorización por
parte de las instancias reguladoras en muchos países.
Si bien la investigación con que se cuenta en la actualidad
proporciona evidencia sustancial de la efectividad del tratamiento con anfetaminas para reducir el consumo de cocaína,
aún persisten muchas interrogantes que los investigadores
deben esclarecer para contribuir al desarrollo de nuevas y
mejores alternativas para este problema de salud individual
y pública. En este sentido, en primer término se tiene poca
información sobre el grado en que los tratamientos con anfetaminas o sustancias similares que reducen el consumo de
cocaína pueden reducir también el consumo de otros estimulantes de abuso. Por ejemplo, un reciente trabajo de investigación no demostró que el tratamiento con anfetaminas
fuera eficaz para atender la dependencia a las metanfetaminas. Estos datos han llevado a los investigadores a considerar que posiblemente los liberadores de la dopamina, como
las anfetaminas, pueden resultar más efectivos para tratar la
dependencia a algunas sustancias inhibidoras de la recaptu-
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ra de la dopamina (como es el caso de la cocaína), pero no
para otros agentes liberadores de dopamina.
Una segunda interrogante que requiere mayor investigación es dilucidar el mecanismo subyacente al efecto reductor de consumo que generan las anfetaminas. Una de las primeras hipótesis en esta área fue que las anfetaminas podrían
producir un fenómeno de tolerancia farmacodinámica a sus
propios efectos y que por medio de una tolerancia cruzada
podrían generar el efecto benéfico sobre el consumo de cocaína (al regular a la baja el transportador). Sin embargo,
estudios posteriores no corroboraron esta hipótesis, y alternativamente sugirieron que lo que hacen las anfetaminas es
incrementar el tono basal de la señalización dopaminérgica
y, por consiguiente, reducen los cambios de señalización
producidos por la cocaína. Por otra parte, varias investigaciones sugieren que, dentro de los efectos generales de las
anfetaminas, algunos de ellos (incluyendo los relacionados
con los efectos de abuso) están mediados en parte por un
aumento en la liberación de opioides endógenos y por la
activación de sus receptores. De hecho, se ha demostrado
in vitro que los antagonistas opioides, como la naloxona y
la naltrexona, generan un efecto de aplanamiento de la liberación de dopamina estimulada por anfetaminas. Asimismo, se ha demostrado que la naltrexona reduce los efectos
subjetivos de las anfetaminas tanto en controles como en
usuarios, si bien es claro que los antagonistas opioides no
bloquean todos los efectos de las anfetaminas y se desconoce si en realidad los mecanismos opioides participan en los
efectos anticocaína de las anfetaminas. Estas interrogantes
abren un enorme campo de interés científico para dilucidar
de manera disociativa los efectos anfetamínicos y opioides.
Es claro que tanto los sujetos dependientes como la salud pública en general se beneficiarían si se encontraran
mejores tratamientos para la dependencia a la cocaína. Los
medicamentos agonistas (como las anfetaminas) son fuertes
candidatos para cubrir esas necesidades y, de hecho, algunos
están aprobados para tratar otros problemas clínicos, como el
trastorno por déficit de atención, la obesidad y la narcolepsia.
Para seguir avanzando en la evidencia de estos compuestos
para tratar las dependencias, se requieren más estudios que
incluyan poblaciones más amplias y que se lleven a cabo con
metodologías adecuadas que permitan comprobar de manera fehaciente su utilidad. Es posible que en el curso de los
próximos años empiecen a surgir dichos estudios.
Referencia
NEGUS SS, HENNINGFIELD J: Agonist medications for the treatment
of cocaine use disorder. Neuropsychopharmacol, 40:1813-1825, 2015.
Vol. 26, Número 7, Julio 2015