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SELECCIÓN y EMPLEO de los
AN ALGÉSICOS OPIOIDES
Generalmente se estima que del 85 al 90%
de los pacientes con dolor prolongado por
enfermedades en estadio final podrían conseguir bienestar si se usaran adecuadamente
opioides solos. Sin embargo, es evidente que
las personas continúan con sufrimiento moderado e intenso a causa del dolor incluso
cuando se emplean opioides.
El conocimiento de las dosis equianalgésicas (Tablas 1 y 2) por parte del personal sanitario va a ser fundamental a la hora de realizar un tratamiento reglado en los pacientes.
La falta de conocimientos específicos contribuye al tratamiento insuficiente, así como
conclusiones inadecuadas sobre posible uso
y abuso.
Las Unidades del Dolor pueden marcar la
diferencia en el cambio de esta práctica inaceptable en los cuidados de la salud. Para
ello, lo primero es tomar conciencia de las siguientes formas específicas de tratamiento
insuficiente del dolor, planteados a los tres
niveles de actuación médicos, familiares o enfermeras y enfermo.
1. Los médicos prescriben dosis insuficientes de opioides Debido de forma prioritaria a tres conceptos erróneos:
—Uso de una dosis inferior a la eficaz.
DOSIS EQUIANALGÉSICAS ENTRE
LOS DISTINTOS OPIOIDES
ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL
Morfina
Meperidina
Metadona
Tramadol
30-60 mg
300 mg
15-20 mg
300-600 mg
Codeína
400 mg
Dihidrocodeína
240 mg
Hidromorfona
7,5 mg
Levorfanol
4 mg
Oxicodona
30 mg
Tabla 1.
—Dejar entre dosis intervalos más largos
que la duración de la acción del fármaco.
—Miedo a problemas de adicción, tolerancia, dependencia física e insuficiencia respiratoria.
2. Las enfermeras y familiares administran
menos de lo que el paciente debe recibir
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DOSIS EQUIANALGÉSICAS DE MORFINA
Oral
30 mg
Subcutánea
10 mg
Epidural
2 mg
Intradural
0,5 mg
Tabla 2.
según las órdenes del médico. Esto
adopta dos formas:
—Administración de los opioides a intervalos más largos de lo permitido.
—Administración de una dosis de opioides
3. Las personas que tienen dolor no solicitan o no toman opioides.
Esto puede adoptar cuatro formas:
1. Tomar la medicación a intervalos más
largos que la duración de la acción.
2. Tomar menos cantidad de la dosis prescrita.
3. No tomar el medicamento en absoluto.
4. Interrelación entre muerte y uso de mórficos por parte de los familiares y los enfermos.
Lamentablemente la falta de conocimientos en las dosis equianalgésicas de los opioides, es uno de los problemas más importantes en el uso de estos fármacos La aplicación
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de la información sobre dosis equianalgésicas puede significar un paso importante para
el tratamiento correcto del dolor.
—Debe usarse sólo como guía cuando se
adapta el fármaco y la dosis a cada paciente
individual. Se observará la respuesta individual
de cada paciente. La dosis, intervalo de tiempo,
vía y fármaco de elección se ajustan entonces
de acuerdo con la respuesta individual.
—Las dosis no son necesariamente las dosis iniciales. Sugieren la proporción a usar
cuando se calculan las dosis.
—Basándonos en la experiencia clínica, la
dosis equianalgésica horaria de una perfusión de opioides iv es aproximadamente la
misma que la dosis im (Portenoy).
Si 10 mg de morfina im cada 4 horas controlan el dolor y se pasa al paciente a morfina iv, la dosis inicial cada 4 horas sería 10 mg
o 2,5 mg/hora. También se puede plantear
que la mitad de la dosis im es equivalente a la
dosis iv (Analgesic Study, Cancer Research de
New York).
—Todas las dosis im y po (vía oral) se consideran equivalentes y se comparan con el
analgésico estándar, 10 mg de morfina im; 15
mg de hidromorfona im equivalen a 20 mg
de metadona oral, y 4 mg de levorfanol oral
son equivalentes a 75 mg de meperidina im.
La dosis oral de 30 mg de morfina ampliamente utilizada en la práctica clínica, puede
ser especialmente apropiada, según nuestra
experiencia, para pacientes ancianos con dolor canceroso crónico, mientras que la dosis
más alta de 60 mg puede ser apropiada para
niños y adultos jóvenes. Aunque es desconcertante que haya tanta controversia respec-
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
to a la dosis oral de la morfina, recuerde que
todas las dosis de morfina son únicamente
suposiciones fundamentadas. Cuando se administra una dosis, se ajusta inmediatamente
aumentándola o disminuyéndola de acuerdo
con la respuesta del paciente.
—Se tendrán en cuenta varios factores
cuando se cambia el fármaco o la vía de administración. Aunque la tabla de equianalgésica es una guía fiable, hay otros factores a
considerar cuando se pasa de un opioide a
otro o cuando se cambia la vía de la medicación, por ejemplo, de im, po, subcutánea o intradural (Tabla 2).
El cambio de la vía de administración de
los opioides tiene altas posibilidades para
medicar insuficientemente a los pacientes, si
no se realiza correctamente.
Con el fin de evitar problemas y hacer esta
transición tan suave como sea posible, se sugieren las siguientes guías:
3. Anticipar la ansiedad y las posibles dudas del paciente de que la nueva vía, en
especial si es la vía oral, pueda controlar
la intensidad de su dolor. Puede que
nunca se le hayan administrado opioides orales potentes en la dosis adecuada o puede haber fracasado un intento
previo de cambiar la vía.
Tranquilícele diciéndole que consultará
con él frecuentemente. Si se trata de la
vía oral, tranquilícele también respecto a
que siempre es posible administrar medicación específica de rescate cuando se
necesita alivio inmediato del dolor.
Hágale saber que no será abandonado
ni “tendrá que aguantarse” en el paso a
esta nueva vía.
1. Calcular la dosis de opioide para la nueva vía usando la tabla equianalgésica.
Recordar que esta tabla es una guía para
la dosis inicial. La dosis requerida varía
de un paciente a otro. Usar una hoja de
control para valorar frecuentemente el
bienestar del paciente y aumentar o disminuir la dosis de acuerdo con la respuesta individual.
4. Cuando se cambia de la vía parenteral a
la oral, es mejor reducir lentamente la
dosis parenteral y aumentar la oral durante dos o tres días. Ello evita los problemas que podrían surgir al cambiar de
una vía con acción más rápida, a una
más lenta. Cuando se cambia de la vía
intramuscular a la intravenosa, o viceversa, se supone que las dosis equianalgésicas para ambas son iguales. Sin embargo, no hay estudios sobre la potencia
relativa de fármacos administrados por
estas vías.
2. Educar al paciente sobre las diferencias
de esta nueva vía. Con los opioides orales no experimentará el inicio del alivio
con la misma rapidez; no obstante, con
frecuencia la duración de la analgesia es
mayor. Explicarle que puede llevar unos
días de ajuste la determinación de la dosis y el intervalo más efectivos.
5. Cuando se cambia de un analgésico
opiode a otro o de una vía de administración a otra, la falta de atención a las
diferencias de dosis del fármaco según la
vía, explican los informes comunes de
falta de medicamento. En pacientes que
han recibido un analgésico opioide por
tiempo prolongado y después reciben
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otro opioide para proporcionar más
analgesia, hay que dar como dosis inicial
la mitad de la dosis analgésica del nuevo
fármaco. El fundamento de ello deriva de
estudios empíricos, pero se basa en que
la tolerancia cruzada no es completa y se
ajusta a la aceptación de que es posible
que la potencia relativa de algunos analgésicos opioides cambie con dosis repetidas, en particular de fármacos con semidesintegración en plasma prolongada.
—Guías para cambiar de la vía po a la intrarraquídea.
Este cambio debe realizarse con cuidado
para prevenir la reaparición de dolor innecesario y minimizar los efectos secundarios,
nosotros lo realizamos con el paciente en el
medio hospitalario. Aunque es posible suspender de una vez todos los analgésicos orales y dar una cantidad intradural que se estime equianalgésica, existen bastantes
posibilidades de dar una dosis excesivamente alta o baja. Un cambio más gradual disminuye el grado potencial de error.
Use una hoja de control para implantar las
siguientes guías para el cambio de analgesia
con opioides/no opioides.
1. Valorar el alivio del dolor obtenido con
el opioide oral actual antes de hacer el
cambio.
2. Seleccionar un no opioide y administrarlo con un horario regular.
3. Seleccionar un opioide oral y usar la tabla de equianalgesia para calcular la dosis total apropiada para reemplazar la
dosis actual de otro opioide.
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4. Considere la estimación más baja si se
añade un analgésico no opioide.
5. Valorar la eficacia de estos analgésicos,
es decir, el no opioide, y la dosis de
opioide oral calculada para reemplazar
la cantidad omitida del fármaco prescrito hasta ese momento al paciente.
6. Ajustar hacia arriba o hacia abajo la dosis de opioide oral dependiendo de la
respuesta de la persona.
CONOCIMIENTO
DE LA FARMACOLOGÍA
DE OPIOIDES ESPECÍFICOS
DE USO MÁS CORRIENTE
El conocimiento de la farmacología básica
es esencial para las prescripciones iniciales y
subsiguientes cambios para aliviar el dolor
tan rápida, efectiva y seguramente como sea
posible (Tabla 3).
La morfina es el opioide potente estándar
indicado para el dolor crónico intenso y el
dolor canceroso crónico (American Pain
Society, 1987). Las razones para escoger un
opioide distinto a la morfina son las siguientes:
1. El paciente o un miembro de la familia
tienen una buena experiencia previa con
otro opioide o insiste en usar otro opioide usado previamente.
2. El paciente experimenta efectos secundarios inaceptables con la morfina.
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
OPIOIDES ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL Y SU DOSIFICACIÓN
Morfina
30 mg
3-4 h
90-120 mg
12 h
20 mg
6-8 h
30-60 mg
4-6 h
Dihidrocodeína
60-120 mg
12 h
Tramadol
50-100 mg
6-8 h
Tramadol retard
100-200 mg
12 h
Tramadol liberación prolongada y controlada
150-400 mg
24 h
Hidromorfona
6 mg
3-4 h
Levorfanol
4 mg
6-8 h
Oxicodona
10-30 mg
12 h
200 µg
rescate
Morfina liberación controlada
Metadona
Codeína
Fentanil oral transmucoso
Tabla 3.
3. Se requiere un opioide potente en una
alta concentración y pequeño volumen.
4. Cuando se necesita una rápida absorción y un inicio más rápido de la acción
por vía parenteral o espinal. La metadona, la meperidina y el fentanilo son más
liposolubles que la morfina y por lo tanto se absorben más rápidamente en el
sistema espinal.
5. La necesidad de un fármaco de una mayor duración de acción. La metadona y
la morfina de liberación sostenida proporcionan una acción más prolongada
que la morfina.
6. La posibilidad de dolor irruptivo se tratará con opioides de efecto rápido y preferentemente por la vía oral (morfina o
fentanilo).
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OPIOIDES DE LARGA DURACIÓN
PLANTEAMIENTOS PRÁCTICOS
Los opioides orales que poseen mayor duración de acción son la metadona, la morfina
de liberación sostenida (American Pain Society,
1987) y el tramadol de liberación prolongada y
controlada de administración en dosis única
diaria. Pueden ser especialmente apropiados
para favorecer el cumplimiento terapéutico y
para polimedicadas o personas con dolor que
tienen inconvenientes para una programación
cada 3 o 4 horas con los fármacos de acción
corta o se sienten abrumadas por el número o
frecuencia de las pastillas prescritas.
Puesto que su efecto analgésico acumulativo podría ser incluso más pronunciado, la
metadona debe usarse con precaución en los
ancianos y en los pacientes con disfunción
hepática.
Los opioides de larga duración, es decir, la
metadona, la morfina de liberación sostenida
y el tramadol de liberación prolongada, no
deben aumentarse rápidamente. Por tanto,
con frecuencia se administra un analgésico
de acción corta, o analgésico “de rescate”,
junto con el opioide de larga duración, ya sea
regularmente mientras se aumenta de modo
gradual el opioide de larga duración, o según
necesidades para súbitos aumentos de dolor.
—Puntos específicos sobre las tabletas de
morfina de liberación sostenida. Las formulaciones de morfina de liberación sostenida tienen una acción prolongada, esto es, 8 a 12
horas, sin los efectos acumulativos de la metadona. Los efectos secundarios son esencialmente los mismos que los que aparecen en la
morfina regular de absorción inmediata.
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—Sugerencias para el paso a morfina de liberación sostenida. Pueden usarse varios
planteamientos. Uno de los más frecuentes
es estabilizar el dolor del paciente con morfina oral de acción inmediata o fentanilo oral
antes de iniciar la preparación de liberación
sostenida. Para ello:
• Use una tabla de equianalgesia para
convertir la dosis actual total de opioide en
24 horas en una dosis equianalgésica de
morfina de acción inmediata.
• Administre morfina de acción inmediata
cada 4 horas, ajustando la dosis e intervalo
según sea necesario de acuerdo con la respuesta individual.
• Cuando se logre un buen control del dolor con morfina de acción inmediata, calcule la
dosis total en 24 horas y divídala en dos dosis
cada 12 horas para la morfina de liberación
sostenida; aunque teóricamente el cálculo inicial debería ser efectivo para la mayoría de los
pacientes, no siempre es así. Esté preparado
para ajustar la dosis, aumentándola o disminuyéndola dependiendo de la respuesta individual. Mientras que para la mayoría de los
pacientes son apropiados intervalos de 12 horas, incluso después de ajustar la dosis, algunos pacientes necesitan tomar morfina de liberación sostenida cada 8 horas.
Hay que saber que no todos los dolores responden al tratamiento con opioides (Tabla 4).
OPIOIDES DE USO MÁS
FRECUENTE
Describiremos los empleados más frecuentemente para el tratamiento del dolor
crónico.
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
MORFINA
La morfina está siendo producida todavía
a partir de la Papaver somniferum y es uno de
los opioides más hidrofílicos. El coeficiente de
partición octanol/agua es de 1,4 en un pH 7,4
y a 37 °C. Es de naturaleza anfolítica a causa
de la presencia de un grupo de aminas terciarias (pKa 7,9) y un grupo fenol (pKa 9,6) en
la molécula. Por consiguiente, está predominantemente ionizado a un pH fisiológico.
Aunque la base es escasamente soluble en
agua, el clorhidrato y el sulfato son hidrosolubles y son las dos sales utilizadas comúnmente en las preparaciones farmacéuticas.
La morfina se distribuye rápidamente en
los tejidos. El hígado, riñón, músculos y tracto gastrointestinal reciben, en particular, elevadas concentraciones de esta sustancia. La
amplia distribución hística se refleja en un volumen de distribución de 1 a 4,7 l/kg (5, 7, 2426). Existe una barrera sangre-cerebro, y las
concentraciones de morfina en el líquido cefalorraquídeo se mantienen más bajas que
los correspondientes niveles en plasma cuando la morfina se introduce fuera del SNC. En
animales se ha demostrado también que la
morfina es transportada activamente fuera
del LCR por el plexo coroideo. La unión con
proteínas es baja, estando unida a la albúmina en un 36%. Se informa de que la unión al
tejido muscular es del 54%.
La morfina es una sustancia con un elevado índice de aclaramiento: los límites de aclaramiento total en plasma oscilan de 15 a 20
ml/mm/kg en pacientes en el postoperatorio.
La variación interindividual es considerable.
La morfina es depurada principalmente por
conversión metabólica en el hígado. El metabolito principal en el hombre es la morfina-3-
TIPOS DE DOLOR SEGÚN
SU SENSIBILIDAD A LOS OPIOIDES
No responde a los opioides
Espasmo muscular
Disestesias
Dolor lacinante
Dolor por desaferenciación ???
Responde parcialmente
Dolor por metástasis óseas
Dolor por comprensión nerviosa
Hipertensión intracraneal
Responde a los opioides
Dolor primario por exceso de nocicepción
Dolor visceral
Responde a los opioides pero contraindicados
Transtornos funcionales intestinales
Síndrome de estómago comprimido
Tabla 4.
glucorónido, el cual es farmacológicamente
inactivo. La morfina es depurada también,
aunque en menor grado, por los riñones
(109-171 ml/mm), y solamente del 2 al 12% es
excretado inmodificado en la orina.
La vida media terminal varía de 1,7 a 4,5
horas, aunque se han registrado vidas medias más largas cuando se han controlado
niveles muy bajos de morfina durante un periodo prolongado con radioinmuno-ensayos.
Tanto la vida media como el volumen de distribución aumentan en los pacientes durante
la operación.
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La morfina está sometida a una eliminación sustancial de primer paso cuando la administración es oral o rectal. Solamente el
38% de la dosis administrada a pacientes con
cáncer alcanza la circulación sistémica. La cifra en voluntarios sanos fue del 30%, y el
promedio de disponibilidad rectal 30%. La
variación interindividual en la biodisponibilidad es de cuatro a seis veces.
Existen pocos datos en la literatura que hablen de la relación entre concentraciones
plasmáticas y los efectos clínicos de la morfina. Dahlstrom y cols. estudian a pacientes a
quienes se autoadministraban morfina intravenosa durante varias horas para aliviar el
dolor postoperatorio. Necesitaban como
promedio un nivel plasmático mínimo de
morfina de 16 ng/ml para conseguir una
DISTINTAS FORMULACIONES DE MORFINA
PARA SU USO POR VÍA ORAL
Sulfato de morfina de liberación rápida
—Comprimidos: de 10 y 20 mg, administrar cada
4 horas, titular dosis de morfina
Sulfato de morfina de liberación retardada
—Comprimidos: de 5-10-15-30-60-100-200 mg
no fraccionables, ni masticables. Vía oral y
rectal, administración cada 12-8 horas
—Analgesia: el alivio del dolor con la morfina y sus derivados es relativamente selectivo,
puesto que no afecta otras modalidades sensoriales (tacto, vibración, vista, oído, etc.). Los
pacientes dicen a menudo que el dolor no desaparece, pero se hace más tolerable, se sienten más cómodos. El dolor sordo, continuo se
alivia más eficazmente que el dolor breve intermitente; pero con cantidades suficientes de
morfina es posible aliviar el dolor nociceptivo.
—Somnolencia: las extremidades se sienten
pesadas y el cuerpo caliente. La cara, especialmente la nariz, puede picar, la boca se seca.
Además de aliviar el sufrimiento, algunos pacientes sienten euforia. Si la situación externa
es favorable, puede producirse el sueño.
—Cápsulas: hasta 100 mg, posibilidad de administrar por SNG (sonda nasogástrica)
Solución acuosa o solución de Brompton
—Fórmula magistral: concentración más habitual
1 mg
Tabla 5.
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analgesia satisfactoria. Este nivel corresponde
a un consumo de 2,6 mg de morfina por
hora. Nayman observa una correlación entre
los niveles de morfina en suero y los índices
del dolor postoperatorio. Los pacientes que
informaron de no dolor en una escala de valores del 1 al 5, presentaban niveles de morfina de 18 a 27 ng/ml, y pacientes con valores
situados en la mitad de la escala mostraban
unos niveles de 10 a 16 ng/ml. Los niveles de
morfina en plasma que exceden los 64 ng/ml
fueron necesarios para suprimir los síntomas
de estrés quirúrgico, morfina-reversible en
niños sometidos a una intervención.
A nivel del SNC en el hombre la morfina
produce:
La morfina se puede administrar por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, así
como por vías especiales como son la intradural, epidural , intraarticular , plexular y la intraventricular. La vía oral (Tabla 5) es la más
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
empleada, excepcionalmente se emplea la vía
intranasal (en estudio), se suele dar a pacientes con dolor de origen neoplásico, pero en la
actualidad se está usando también en dolor
crónico benigno.
No hay que olvidar que el tratamiento proporcionado con los mórficos es sólo sintomático, y que el proceso subyacente no se
modifica.
Hay que sopesar continuamente los beneficios de este alivio contra sus costos y riesgos para el paciente. Los problemas surgen,
principalmente, en el tratamiento de los estados crónicos; produciéndose tolerancia a los
efectos terapéuticos de la droga, y también
cierto grado de dependencia física. El grado
depende de la droga administrada, la frecuencia de la administración y la cantidad administrada. El riesgo de dependencia psicológica siempre está presente.
Hay que tener en cuenta que los efectos
depresores pueden exagerarse y prolongarse
con las fenotiazinas, los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos. Algunas, pero no todas las
fenotiazinas reducen la cantidad de opioide
necesaria para producir un nivel dado de
analgesia.
CODEÍNA
Pertenece junto con la la tebaína al grupo
de alcaloides del opio del grupo fenantreno.
Es eficaz por vía oral ya que apenas sufre
fenómeno de paso hepático. Tiene poca afinidad por los receptores opioides. Su uso
está restringido a dolores de tipo intermedio
(30-60 mg / 4-6 horas).
CLORHIDRATO DE TRAMADOL
Tramadol es un analgésico de acción mixta que conjuga la analgesia central con una
afinidad débil por los receptores opioides
(mu, kappa y delta) y una acción agonista
pura, así como la activación de la inhibición
monoaminérgica espinal del dolor (inhibición
de la recaptación neuronal de serotonina y
noradrenalina). La sinergia de acciones potencia el efecto analgésico sin aumentar los
efectos secundarios. Por su menor potencial
opioide hay un escaso riesgo de los efectos
adversos severos (típicos de los opioides).
Su eficacia analgésica combinada con sus
escasos efectos depresores sobre la frecuencia respiratoria y su escaso potencial de dependencia en su uso, hacen de este fármaco
una alternativa útil a la actual farmacopea en
uso, para el tratamiento de pacientes con dolor agudo o crónico de características moderado y severo como fármaco del segundo escalón de la escala terapéutica del dolor según
la OMS, de ahí que haya mostrado su eficacia en dolor osteoarticular, obstétrico, dental,
oncológico y en anestesia.
Tramadol se puede administrar por vía oral,
rectal, intravenosa e intramuscular, siendo su
biodisponibilidad oral cercana al 70% y su
vida media de eliminación de 6 h, siendo metabolizado por el hígado a un metabolito activo. Se une en baja proporción a las proteínas
plasmáticas (4%) y se excreta vía renal.
En el dolor agudo y crónico de intensidad
moderada a severa, por vía intravenosa, 50 a
150 mg de tramadol tiene una equivalencia
analgésica similar a 5-10 mg de morfina en
pacientes postoperados con dolor de intensidad moderada. Tramadol es un fármaco bien
tolerado durante su uso en situaciones agu-
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Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
das con escasos efectos secundarios (somnolencia, náuseas, vómitos y boca seca), y los
efectos cardiovasculares y depresión respiratoria son mínimos a dosis terapéuticas.
En la actualidad existe una nueva fórmula
de liberación prolongada y controlada provista de una matriz lipofílica, que libera el tramadol, de forma controlada y mantenida, lo
que permite un perfil farmacocinético lineal
que asegura niveles eficaces, sin picos ni fluctuaciones, durante 24 horas, ello permite su
empleo una vez al día con dosificaciones de
150, 200 y 300 mg así como de administración 2 veces al día a dosis de 75 mg. Con esta
fórmula se asegura, con una única toma diaria, un control prolongado y controlado del
dolor, lo que favorece el cumplimiento terapéutico (Tabla 6).
FENTANILO
Según Flórez, el fentanilo es una sustancia
muy lipofílica que atraviesa con gran rapidez
la barrera hematoencefálica: su potencial relativo para penetrar en el SNC es unas 156 veces mayor que el de la morfina. Por este motivo el periodo de latencia es muy corto y se
alcanza en 4 o 5 minutos el efecto máximo.
Pero por su misma lipofilia, el fármaco abandona también con rapidez el SNC y ello contribuye a que la acción sea breve. Este hecho
se pone claramente de manifiesto cuando se
administra por vía epidural, con la que se obtiene una analgesia que no dura entre 3- 4 h.
Se une a proteínas en un 60-80%. La cinética
del fentanilo, sin embargo, es compleja por su
capacidad de distribución a los tejidos y almacenamiento. A dosis bajas o moderadas la
actividad es breve porque pasa con rapidez
90
del plasma a los tejidos: en 60 minutos desaparece del plasma el 99% del fármaco. Pero
con dosis mayores se convierte en un fármaco de acción prolongada, ya que la fase de
distribución se termina antes de que la concentración de fentanilo en plasma haya descendido por debajo del valor umbral. De este
modo, la duración de la acción dependerá
ahora de la fase de eliminación terminal. Dado
que el fentanilo se fija y acumula abundantemente en los tejidos, estos se convierten en un
compartimento periférico que actúa como depósito del que va saliendo lentamente hacia el
plasma para su ulterior metabolización; de ahí
que la semivida terminal cuando las dosis son
altas se prolongue hasta unas 4 h. Algo parecido ocurre cuando se administran dosis repetidas de este opioide. Se metaboliza por Ndesalquilación, hidrólisis del grupo amido,
diversas hidroxilaciones y conjugación.
La vía transdérmica requiere unas condiciones físico-químicas (Tabla 7) ofrece un patrón de absorción y distribución propio de las
técnicas de administración continuada. Administrado en forma de parches que se adhieren
a la piel, el fentanilo se absorbe a una velocidad controlada por la membrana del sistema
(Tabla 8). Con un sistema de liberación a la velocidad de 100 µg/h, el periodo de latencia es
de unas 4-8 h, la concentración plasmática
sube hasta alcanzar un máximo (1-4 ng/ ml)
hacia las 14 h; la biodisponibilidad llega al
92%, calculándose una semivida terminal de
unas 17 h. El pico máximo alcanzado varía
mucho de un individuo a otro, con una diferencia de hasta 4 veces. Retirado el parche, la
absorción continúa a partir del depósito cutáneo formado, lo cual contribuye a alargar la
semivida del fármaco. Este hecho puede ser
ventajoso o perjudicial, según las circunstan-
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
CARACTERÍSTICAS DE LAS DISTINTAS FORMULACIONES DE TRAMADOL
Características
Comprimidos
retard
tradicionales
Comprimidos
tramadol
liberación prolongada
Comprimidos
liberación
normal
Tipo de matriz
Hidrofílica
No digerible
Lipofílica
Digerible
Sin matriz
Forma de
liberación
Prolongada
(12 horas)
Prolongada
(12-24 horas)
Convencional
(6-8 horas)
Cinética de
liberación
No controlada
No lineal
Controlada
Lineal
No controlada
No lineal
Liberación
de tramadol
Lenta
No controlada
No uniforme
No proporcional
a la dosis
Lenta
Controlada
Uniforme
Proporcional a la dosis
y equivalente entre
presentaciones
Rápida
No controlada
No uniforme
No proporcional
a la dosis
Niveles séricos
de tramadol
Fluctuantes
No constantes
No proporcionales
No previsibles
Duración: 12 h
Mantenidos uniformes
Constantes
Proporcionales
Previsibles
Duración: 24 h/12 h
Fluctuantes
No constantes
No proporcionales
No previsibles
Duración: 6-8 h
Tabla 6.
91
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
SISTEMAS TTS. REQUERIMIENTOS
FÍSICO-QUÍMICOS DE UN SISTEMA
POR VÍA TRANSDÉRMIC A
Alta velocidad de paso a través de la piel
Bajo peso molecular
Elevada liposolubilidad
Potencia analgésica, para conseguir dosis terapéuticas efectivas sobre un área de superficie
cutánea de un tamaño aceptable
Tabla 7.
FENTANILO PARCHES
Dosificación
1. Se recomienda una relación de 25 µg/h de
fentanilo por cada 90 mg/24 horas de morfina oral
2. Dosis inicial, es un parche de 25 µg/h, si no
toma morfina oral o esta es menor de 90
mg/día
3. Existen parches de 25-50-100 µg/hora
Tabla de conversión
Morfina en mg/día
Fentanilo TTS
<135
135-224
225-314
315-404
25
50
75
100
945-1.034
275
Nuestra experiencia: relación 1/2
Tabla 8.
92
cias. Su uso implica una serie de recomendaciones descritas en la tabla 9.
El citrato de fentanilo transmucosa oral
(OTFC) es una formación sólida de fentanilo
citrato, un N-(1-Pnemethyl-4-piperidyl) propionalida citrato. El peso molecular de la base
libre es 336,5. Está formulado en caramelo
para disolverse poco a poco en la boca y facilitar la absorción transmucosa. El 25% del
total de la concentración de fentanilo cruza la
mucosa oral y entra en el sistema sanguíneo.
El 75% restante pasa al sistema gastrointestinal (efecto de primer paso), de este 75%, 1/3
tiene una absorción lenta gastrointestinal y el
50% restante del total se pierde en el metabolismo y no se absorbe. Sireisand y cols. realizaron un estudio de farmacocinética del
OTFC en relación a la dosis. La curva de concentración de OTFC era similar al incrementar
la dosis. Se encuentra disponible en las siguientes dosis: 200, 400, 600, 800, 1.200 o
1.600 µg. OTFC se ha utilizado en el rango de
10 a 15 µg/kg produciéndose, con rapidez y
seguridad, sedación. En el tratamiento del dolor irruptivo (700 a 1.000 µg) dos o tres veces
al día produce una reducción efectiva del dolor y permite al paciente recuperar su estado
funcional aunque no se relaciona con la dosis basal de analgésicos opioides requeridos.
Tiene efectos secundarios parecidos al
resto de los opioides. Efectos serios incluyen
depresión respiratoria, hipotensión y shock.
En los ensayos clínicos se han visto: somnolencia (17%), cefalea (6%), náuseas (23%),
prurito (2%), mareos (17%) y vómitos.
METADONA
Es un opioide que se caracteriza por poseer elevada lipofilia y una potencia similar o
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
RECOMENDACIONES PARA EL USO CORRECTO DE FENTANILO PARCHES
Disminuir las dosis lentamente si se debiera interrumpir el tratamiento
En caso de abandono brusco del tratamiento hospitalizar 24 horas
No aplicar en niños <12 años
No aplicar en adultos <50 kg de peso
El calor puede aumentar la liberación de fentanilo
Evitar saunas, baños calientes
Si fiebre alta (40 °C) aumenta la absorción en 1/3
Contraindicado en dolor postoperatorio
Efectos secundarios similares al tratamiento con mórficos po
Posibilidad de síndrome de abstinencia al cambiar de morfina oral (dolor abdominal, agitación, sudoración, cuadro pseudogripal)
Inconvenientes
Se precisa un periodo inicial de titulación
Retraso en el inicio de la acción
Puede ser necesaria medicación de rescate
Puede ser necesario áreas extensas de piel para dosis altas
Tabla 9.
ligeramente superior a la de la morfina
(Flórez). Destaca la falta de paralelismo entre
la duración de la actividad analgésica y la de
otras acciones como pueden ser la depresión
respiratoria o la miosis, cuya duración se
prolonga más tiempo. Por este motivo, dosis
sucesivas administradas parenteralmente con
el ritmo impuesto por la reaparición del dolor
pueden llegar a producir signos de acumulación con intensa depresión respiratoria.
Posiblemente esto se debe a una cierta heterogeneidad en la distribución y fijación a
núcleos cerebrales.
En el dolor agudo, 5-10 mg de metadona
equivalen a 10 mg de morfina (vía parenteral); puede seguir administrándose si es ne-
93
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
cesario al ritmo de 5-10 mg cada 6-8 h,
comprobando la adecuación de la dosis al
tipo de dolor del paciente. En el dolor crónico del paciente oncológico, se va aumentando la dosis inicial hasta que se consigue el
alivio del dolor o aparecen efectos adversos
no tolerables. En el tratamiento crónico, la
farmacocinética de la metadona se comporta de una manera algo especial. El fármaco
se fija ampliamente a los tejidos formándose un reservorio o compartimento que origina desplazamientos del producto entre los
tejidos y el plasma. Esto permite que, cuando los tratamientos son prolongados, la frecuencia de la administración pueda ser menor porque la semivida se prolonga, ya que
el factor de distribución no interviene como
factor que contribuye a la semi-vida del producto.
La metadona puede ser un excelente sustituto de la morfina cuando esta no sea bien
tolerada en tratamientos crónicos.
Por vía intravenosa sufre una rápida y extensa distribución (semividas de distribución
de 1,2 min y 25,8 min) y una fase lenta de eliminación que alcanza las 24 h. Destaca la
gran variabilidad interindividual tanto en la
eliminación como en el aclaramiento sanguíneo. La principal vía de eliminación es la metabólica, pero el aclaramiento hepático es de
unos 1.500 ml/min lo que supone una baja
fracción de extracción (menos del 10%): esto
significa que sólo será extraída la fracción libre del plasma (alrededor del 12%) y que el
grado en que se fije la metadona a las proteínas (fundamentalmente la glicoproteína)
influirá notablemente sobre la extracción hepática. El metabolismo consiste principalmente en procesos de desmetilación y reducción. La excreción renal de metadona original
94
es escasa (5%) cuando el pH de la orina es
superior a 6, pero aumenta hasta el 35%
cuando el pH desciende a 5,2. La duración de
la analgesia es de unas 4-6 h.
Por vía oral la metadona se absorbe bien
y muestra una biodisponibilidad del 85%
(41-90%). Cuando se da una sola dosis, la
actividad analgésica se aprecia sólo en la
fase inicial de absorción-distribución, cuando las concentraciones han superado un
determinado nivel. Pero cuando se dan dosis sucesivas, este nivel es ampliamente superado y su duración se prolonga más allá
de las 4-6 h.
La Cmax se alcanza en unas 3 h (1-5 h).
Tras administración oral crónica de metadona, la semivida terminal oscila entre 10 y 70
h, por lo que el tiempo necesario para alcanzar el nivel plasmático estacionario oscila, según los pacientes, entre 2 y 10 días con
una media de 5 días. Por vía epidural la metadona alcanza concentraciones muy elevadas en el LCR, superiores a las que consigue
la morfina debido a su mayor liposolubilidad, pero también es más rápido su aclaramiento en LCR por lo que la duración total
del efecto suele ser inferior a la conseguida
con morfina.
En los tratamientos prolongados en los
que hay acumulación de metadona, no existe
un paralelismo entre la actividad analgésica y
la depresión respiratoria, de forma que puede desaparecer la analgesia y persistir la depresión de la respiración.
A dosis única la excreción renal de metadona activa es del 20%; esta cifra disminuye
cuando la administración es crónica porque
aumenta la fracción metabolizada. La acidificación de la orina incrementa hasta tres veces
el aclaramiento renal.
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
AGONISTAS-ANTAGONISTAS
Este grupo de fármacos son llamados
“agonistas” porque se unen a los receptores
opioides para producir analgesia, y “antagonistas” porque invierten también parcialmente los efectos de los opioides agonistas puros. Los de uso más frecuente son: la
pentazocina y la buprenorfina.
La buprenorfina es asimismo un opioide
agonista-antagonista, pero es distinto a los
restantes de este grupo. No antagoniza las
zonas receptoras mu, excepto a dosis muy
elevadas o en personas muy dependientes físicamente, por algunos autores ha sido considerado como un agonista parcial.
También, aunque la depresión respiratoria
es rara con esta sustancia, es el único en el
que la depresión respiratoria inducida por los
opioides no puede invertirse completamente
con la naloxona.
PENTAZOCINA
Se trata de un agonista-antagonista mixto.
Tiene acciones agonistas y débil actividad
antagonista opioide. Su acción sobre el SNC
da: analgesia, sedación y depresión respiratoria.
Una dosis aproximada de 20 mg de pentazocina por vía parenteral produce el mismo
grado de depresión respiratoria que una dosis de 10 mg de morfina.
Aumentando la dosis de pentazocina más
allá de 30 mg no se obtienen generalmente
aumentos proporcionales de la depresión
respiratoria; sin embargo, en dosis de 60-90
mg pueden aparecer efectos disfóricos y
psicoticomiméticos tipo nalorfina, que pueden antagonizarse con la naloxona, pero no
con la nalorfina.
—Sistema gastrointestinal: a dosis bajas,
sus acciones son semejantes a las de los
opioides; pero con dosis mayores aumentan
el tiempo de tránsito a través del tracto intestinal y producen menos elevación de la presión del tracto biliar que dosis equianalgésicas de morfina.
—Sistema cardiovascular: las dosis altas
causan aumento de la tensión arterial y de la
frecuencia cardiaca. Produce un aumento de
la concentración plasmática de catecolaminas, lo que puede explicar sus efectos sobre
la tensión arterial. En pacientes con insuficiencia coronaria, la pentazocina intravenosa eleva la presión aórtica media, la presión
arterial pulmonar media, la presión final de
diástole ventricular izquierda y causa aumento del trabajo cardiaco.
La pentazocina también tiene débil actividad antagonista opioide, aproximadamente
50 veces menos potente que la nalorfina.
No antagoniza la depresión respiratoria
producida por la morfina; pero cuando se
administra a los pacientes que han estado
recibiendo opioides en forma regular, puede precipitar síntomas de retiro de los
opioides.
La pentazocina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, también se puede administrar por vía subcutánea, intramuscular o
intravenosa. La vida media plasmática es de
2-3 horas. Parte de la droga se excreta por la
orina, el resto es metabolizado en hígado y
sus metabolitos se excretan por riñón.
95
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
Usos terapéuticos
BUPRENOFINA
Se usa principalmente como analgésico.
Como las formas de abuso parecen menores con la administración por vía oral, esta
vía debe usarse siempre que sea posible;
pero siempre debemos tener en cuenta que
si utilizamos las dosis bajas no se consigue
las vías del dolor, y si se usa a dosis altas va
a actuar como antagonista. Además, si administramos este fármaco a sujetos que han
estado tomando, o estén tomando opioides, se puede producir un síndrome de abstinencia.
Así vemos como las alternativas son poco
agradables: alivio insuficiente del dolor, riesgo de dependencia de la pentazocina, riesgo
de dependencia de un opioide de mayor potencial de abuso, o provocar fácilmente, al
usar dosis altas, síndromes de abstinencia.
Opioide sintético muy lipofílico derivado
de la tebaína, de 25-50 veces más potente
que la morfina.
Produce analgesia y otros efectos sobre el
sistema nervioso central semejantes a los de
la morfina; 0,4 mg de buprenorfina por vía
intramuscular son equianalgésicas a 10 mg
de morfina.
Aunque la duración de la analgesia puede
ser algo mayor que con la morfina, los efectos depresores subjetivos y respiratorios son
de iniciación más lenta y de duración mayor
que los de la morfina. Aunque la depresión
respiratoria no ha sido un problema demasiado importante. Las acciones depresoras
respiratorias de la buprenorfina no se revierten fácilmente, ni siquiera con dosis altas de
naloxona. Según dosis, la buprenorfina puede causar síntomas de abstinencia en los pacientes que han recibido drogas del tipo de la
morfina durante varias semanas, no hay que
olvidar que es un opioide con acción agonista-antagonista.
Los efectos cardiovasculares son semejantes a los producidos por la morfina.
Los efectos secundarios son semejantes a
los de otros opioides: sedación, náusea, vómitos, mareos, sudoración, cefalea, etc.
La buprenorfina se absorbe bien por todas
las vías, incluso la sublingual. Hay autores
que utilizan mucho la buprenorfina en perfusión. Pero produce en muchos casos vómitos
copiosos. Aunque se detectan metabolitos de
la droga en la orina, casi toda la droga se excreta sin cambios en las heces. Se usa como
analgésico, en dolor de origen neoplásico y
en dolor postoperatorio sobre todo.
Su próxima aparición para uso transdérmico (Tabla 10) puede representar una novedad
DOSIFICACIÓN PARCHE DE BUPRENORFINA
Contenido
Tasa de liberación
Dosis diaria
20 mg
35 µg/h
0,8 mg
30 mg
52,5 µg/h
1,2 mg
40 mg
70 µg/h
1,6 mg
Liberación continua durante 72 h
Tabla 10 .
96
Unidad Didáctica 2. Capítulo 2. Selección y Empleo de los Analgésicos Opioides
importante. Entre los analgésicos opioides, la
buprenorfina cumple los requisitos necesarios para su formulación en parche gracias a
su perfil farmacológico. Su alta lipofilia que le
permite atravesar la barrera cutánea, un peso
molecular que no excede de 1.000 y su elevada potencia analgésica que permite la administración de no más de 2 mg diarios, convierten a la buprenorfina en un candidato
ideal para este tipo de formulaciones.
Durante un periodo de 72 horas los diferentes tamaños de parche van a permitir una liberación continua de 35, 52,5 y 70 ng de buprenorfina a la hora, lo que equivale a unas
dosis diarias de 0,8 , 1,2 y 1,6 mg, respectivamente.
transitoriamente mayor que la anterior al periodo de depresión. Un miligramo de naloxona por vía intravenosa bloquea por completo
los efectos de 25 mg de heroína.
Los efectos de la naloxona se ven casi inmediatamente después de su administración
por vía intravenosa. El fármaco se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Su acción
dura de 1-4 horas, siendo su vida plasmática aproximadamente de 1 hora. El fármaco
se absorbe también por vía oral; pero se
metaboliza tan rápidamente en su primer
paso por el hígado, que por vía oral la potencia es 50 veces menor que administrada
por vía parenteral.
Los antagonistas opioides se utilizan:
NALOXONA
Antagonista de los opioides. Pequeñas dosis (0,4-0,8 mg) de naloxona por vía intramuscular o intravenosa revierten rápidamente en el hombre los efectos de los agonistas
opioides del tipo de la morfina. En los pacientes con depresión respiratoria hay un aumento de la frecuencia respiratoria 1 o 2 minutos después de la administración. Los
efectos sedantes se revierten y la presión arterial, si estaba deprimida, vuelve a la normalidad. También puede revertir los efectos
psicoticomiméticos y disfóricos de agonistasantagonistas como la pentazocina, pero se
requieren dosis mayores. El antagonismo de
los efectos opioides por la naloxona se
acompaña a menudo de fenómenos de rebote excesivo; por ejemplo, la frecuencia respiratoria deprimida por los opioides se hace
1. En el tratamiento de la depresión respiratoria inducida por los opioides.
2. En el diagnóstico de la dependencia física de los opioides.
3. Como agentes terapéuticos en el tratamiento de consumidores compulsivos
de opioides.
DESARROLLO DE NUEVOS
FÁRMACOS OPIOIDES
Los recientes avances en la teoría de los
receptores y el descubrimiento de opioides
endógenos, han llevado a intensos esfuerzos de investigación hacia una nueva ge-
97
Plan Nacional para la Enseñanza y Formación en Técnicas y Tratamiento del Dolor
neración de analgésicos. La sustancia
U-50488H, es un fármaco experimental que
actúa principalmente a través de los receptores kappa. Es un analgésico activo que
muestra escasa tolerancia cruzada con la
morfina. Este fármaco tiene efectos sistémicos interesantes; por ejemplo, induce diuresis por un mecanismo directo o sobre los
riñones. La metacefamida es una encefalina
análoga que es protegida de la degrada-
98
ción, y es más potente que la morfina después de administración parenteral. Estudios
clínicos limitados han demostrado que es
un fármaco eficaz. La administración epidural durante el parto proporciona un buen
alivio del dolor, y la sustancia no atraviesa
la barrera placentaria de forma apreciable.
La metacefamida actúa sobre receptores
delta y mu y presenta una moderada tolerancia cruzada con la morfina.