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Los antiinflamatorios
como psicofármacos
y los antidepresivos
como antiinflamatorios
■ Hay quienes consideran que es posible que algunos me-
dicamentos prescritos contra la inflamación pudieran servir
como medicación adicional para los tratamientos utilizados
en algunos padecimientos psiquiátricos. Por medio de una
revisión bibliográfica actualizada, los autores de un interesante trabajo se dieron a la tarea de identificar qué tanta
evidencia existe sobre la eficacia de los antiinflamatorios
en tres condiciones de enfermedad mental: el trastorno depresivo mayor, la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Exploraron para ello varias bases de datos conteniendo tanto
ensayos clínicos abiertos como controlados. Su búsqueda
dio por resultado la identificación de cuatro tipos de antiinflamatorios utilizados en estos padecimientos: los ácidos
grasos poliinsaturados (AGPI), los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), los medicamentos contra el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el antibiótico minociclina.
Se analizó con detalle la efectividad y el riesgo/beneficio de
cada uno de ellos para las tres enfermedades mencionadas.
Varios estudios de meta-análisis mostraron que los AGPI
tienen efectividad para la depresión con un buen perfil de
tolerancia; un trabajo en particular encontró que específicamente los inhibidores de la COX-2 mostraron eficacia
en la esquizofrenia y otro estudio de este tipo encontró que
los fármacos anti TNF-α son útiles en la condición de depresión resistente con anormalidades sanguíneas de tipo
inflamatorio. Finalmente, hubo cierta evidencia de que la
minociclina es de utilidad en la esquizofrenia. Los autores
llegan a la conclusión de que si bien los AGPI son los que
muestran el mejor balance riesgo/beneficio, su efectividad
sólo se limita a la depresión. Los otros, si se usan con cautela, podrían ser una alternativa razonable para el resto de
las enfermedades cuando exista resistencia a responder a
los tratamientos convencionales.
Si bien este tipo de medicamentos puede ser de beneficio
como tratamiento adicional, se puede considerar que aún
no hay suficiente evidencia sustentada para implementarlos
en todos los casos en condiciones de resistencia. Un aspecto a resaltar al respecto, es que el que funcionen en algunos
pacientes pone en evidencia que en la fisiopatología de estas enfermedades existe la participación de otros elementos neurobiológicos que tienen relación con los fenómenos
inflamatorios. Esta es una interesante vía de análisis para
Vol. 25, Número 5, Mayo 2014
incrementar el conocimiento de las bases neurobiológicas
de estos padecimientos.
Otro aspecto relacionado con este tema es el que surgió
hacer algunos años y que postula que los antidepresivos,
particularmente (pero no exclusivamente) los inhibidores
selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS), pueden
tener efectos de tipo antiinflamatorio y que es factible que
esos efectos participen en el mecanismo antidepresivo global. La primera evidencia de que tienen efectos contra la
inflamación surgió con la publicación de un trabajo en 1993
en el que se describió que algunos de ellos mostraban habilidad para inhibir la proliferación linfocítica estimulada
por mitógenos. Posteriormente se detectó que en los monocitos también inhiben la liberación del TNF-α y de la
interleucina 1β. Otros trabajos han encontrado que ejercen
un efecto antiinflamatorio sobre los linfocitos T, las células dendríticas y los neutrófilos. Además de estos efectos
sobre las células del sistema inmune periférico, hay evidencia de que también pueden reducir los procesos inflamatorios de la microglía y de los astrocitos. Aunque estos
resultados muestran que de manera definitiva los antidepresivos modulan los procesos inflamatorios en el cerebro,
aún se desconocen cuáles mecanismos moleculares están
involucrados en ello. Hay varias teorías al respecto; una
de ellas propone que estos fármacos pueden ser capaces de
desactivar las vías intracelulares de señalización inmuno/
inflamatoria, específicamente reduciendo la actividad de
una de estas vías: la del factor nuclear kappa beta (NF-κB)
o factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa
de las células B activadas, el cual es un factor de transcripción que funciona como componente final de diversas
vías intracelulares de señalización. El NF-κB tiene en la
célula múltiples ubicaciones y es responsable de mediar
la transcripción del ADN. La vía se puede activar por una
gran variedad de estímulos incluyendo el estrés celular, las
citocinas, los radicales libres, la radiación ultravioleta y
las infecciones bacterianas o virales. Una vez activado, el
NF-κB pasa al núcleo en donde se une a secuencias específicas del ADN denominadas elementos de respuesta. El
complejo ADN-NF-κB usa entonces polimerasas de ARN
y otros co-activadores que promueven la transcripción del
ADN a ARNm para llevar a cabo la síntesis proteica. La
regulación defectuosa del NF-κB está relacionada con el
cáncer, las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, así
como con el shock séptico y las infecciones. En la figura 1
se puede observar el mecanismo de acción del factor.
En su estado inactivo el NF-κB se encuentra en el citoplasma formando un complejo con la proteína inhibitoria
IκBα. Una gran variedad de enzimas extracelulares activan la enzima IKK que fosforila a la proteína IκBα, con lo
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Señales
Receptor
Membrana celular
Receptor
Degradación
del proteosoma
IkBa
IkBa
RelA p50
IkBa
IKK
RelA p50
RelA p50
Función
modificada
PORO nuclear
Citoplasma
Proteína
Coactivador
Polimerasa del ARN
Ribosoma
ARNm
ARNm
ADN nuclear
ER
Gen blanco
Membrana
nuclear
Figura 1
cual se disocia el complejo IκBα/NF-κB. Posteriormente
el NF-κB activado penetra al interior del núcleo y se une
a los elementos de respuesta (ER) con lo cual se transcribe
el ARNm.
Hay experimentos in vitro que demuestran que los antidepresivos tricíclicos y los ISRS, en condiciones de inflamación celular, reducen la translocación nuclear de este
factor en los astrocitos y en la microglía. Esto implica entonces que cuando las vías mediadoras de la inflamación
están ya activadas (como por ejemplo en los estados depresivos), los antidepresivos podrían operar reduciendo la
actividad de las moléculas de transducción de señales y de
esa manera aminorarían el estado inflamatorio. Adicionalmente, otros trabajos de investigación han demostrado que
los antidepresivos son capaces de incrementar los niveles
de la interleucina IL-10 la cual es una de las principales
citocinas antiinflamatorias. Finalmente, se postula que es-
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tas acciones antiinflamatorias participan en los ya identificados efectos proneurogénicos y neurotróficos que tienen
estos medicamentos.
La hipótesis de que los procesos inflamatorios son factores que contribuyen a la etiología de la depresión ha sido
postulada desde hace varios años. El identificar entonces
que los antidepresivos son una especie de fármacos antiinflamatorios sostiene esta hipótesis y la hace más creíble.
Bibliografía
FOND G, HAMDANI N, KAPCZINSKI F y cols.: Effectiveness and tolerance of anti-inflammatory drugs’ add-on therapy in major mental disorders: a systematic qualitative review. Act Psychiatr Scand, 129:163-179,
2014.
ROHAN WALKER F: A critical review of the mechanism of action for the
selective serotonin reuptake inhibitors: do these drugs possess antiinflammatory properties and how relevant is this in the treatment of depression?
Neuropharmacol, 67:304-317, 2013.
Vol. 25, Número 5, Mayo 2014