Download Hormonoterapia en cáncer de próstata-Dra. C. Martin de

HORMONOTERAPIA EN
EL CÁNCER DE
PRÓSTATA
Simposio GICOR, Madrid 13-14 de
noviembre 2008
Introducción
Tipos de tratamientos hormonales
Efectos secundarios
Controversias
Bloqueo androgénico máximo “vs” monoterapia:
BAM “vs” LHRHa
Bloqueo intermitente
Bloqueo inmediato “vs” diferido
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata es una enfermedad
hormono-dependiente: la testosterona es
esencial para el crecimiento y perpetuación
de las células tumorales.
Las estrategias terapéuticas se dirigen a
disminuir o eliminar la producción y/o
acción de la testosterona sobre las células
tumorales.
El 95% de los andrógenos son producidos
por los testículos y el 5% en las
suprarrenales y son regulados por el eje
hipotálamo-hipofisario.
Sabemos que a pesar de que la mayoría de los pacientes responden al
tratamiento hormonal, progresan posteriormente a pesar de la
supresión androgénica: status hormono-independiente.
Se han propuesto diversos mecanismos:
Sobreexpresión o hipersensibilidad del receptor de andrógenos:
el receptor puede ser estimulado por bajas dosis de andrógenos
Mutaciones del receptor que resultan en pérdida de especificidad
(receptor promiscuo) que es activado por una gran cantidad de
ligandos entre los que se incluyen citoquinas, factores de
crecimiento y factores de transducción de señales como proteinKinasas.
Activación de vías alternativas que regulan proliferación y
apoptosis, como bcl2, que pueden promover la progresión tumoral
mediante mecanismos no mediados por el receptor de andrógenos.
Para que la enfermedad se considere hormonorefractaria:
Progresión con la DA manteniendo los niveles de
testosterona en niveles de castración.
Duración media de la respuesta a una primera linea
hormonal en cáncer metastásico: 18-24 meses aunque
no es extraño respuestas prolongadas durante 8-10
años.
El porcentaje de respuestas a segundas líneas oscila
entre el 20-60%; con una duración entre 4 y 6 meses.
No está demostrada la superioridad de alguno de los
fármacos utilizados en segundas líneas.
TIPOS DE TRATAMIENTO HORMONAL:
Castración:
Orquiectomía bilateral
Análogos de la LHRH
Antagonistas de receptores GnRH
Estrógenos
Antiandrógenos: Esteroideos/ no esteroideos
Progestágenos
Inhibidores de la producción de andrógenos
suprarrenales
Otros: Mifepristone, calcitriol, liarozole
Orquiectomía bilateral
Procedimiento sencillo que suele realizarse con
anestesia local.
Consigue niveles de castración en suero a las 24
horas.
Indicada en pacientes que no van a cumplir de forma
adecuada el tratamiento farmacológico.
Asociado a problemas psicológicos.
Posible utilizar prótesis de suero salino.
Análogos de LHRH
Actúan a nivel hipofisario: Inicialmente producen un  de LH
al estimular la hipófisis, que estimulan al testículo para
producir más testosterona pero tras 2-3 semanas los
niveles caen a niveles de castración </=0,5ng/ml
Efecto directo antiproliferativo sobre las células tumorales
las células cancerosas expresan un número elevado de
receptores de gonadotropinas, de forma similar a los
expresados en la hipófisis, induciendo apoptosis.
Eficacia y efectos adversos similares a la castración
quirúrgica, con resultados comparables en supervivencia y
tiempo a la progresión.
Su efecto es reversible aunque los niveles de testosterona
puede que no vuelvan a valores normales tras su uso
prolongado.
Tipos de análogos
Procrin
Eligard
Zoladex
Decapeptyl
Suprefact
Compuesto
leuprorelina
leuprorelina
goserelina
triptorelina
buserelina
Vía adm.
IM
SC
SC
IM
SC
Antagonistas de los receptores GnRH:
Abarelix
Inhibe los receptores de GnRH, disminuyendo
rapidamente los niveles de LH produciéndose niveles de
castración en pocos días
evita el efecto “flare”
Indicado en pacientes con tumores metastásicos muy
sintomáticos.
Inconveniente: 3,3% de anafilaxia.
Retirado del mercado por ventas escasas y reacciones
locales mayores de las esperadas.
Antagonistas de los receptores GnRH:
Degarelix
Resultados de ensayo aleatorizado fase III de 12 meses
de duración: pacientes con recaidas tras prostatectomía
o radioterapia (PSA>/=2ng/ml)
Leuprorelina 7,5mg mensuales “vs” degarelix: 240mg
iniciales y despues 80 o 160mg mensuales
Los niveles de testosterona caen rápidamente con el degarelix: el
96,1% a los 3 días y el 100% a los 14 días (comparado al 18% con
el leuprolide)
Los niveles se mantienen durante los 12 meses del estudio
Efectos secundarios parecidos. No reacciones alérgicas
sistémicas con el degarelix
ESMO 2008
Estrógenos
Actúan por diversos mecanismos:
Inhiben el eje hipotálamo-hipofisario
Citotoxicidad directa sobre células sensibles o no a andrógenos
A altas dosis compiten con los andrógenos por los receptores
androgénicos.
Utilizados en segundas-terceras líneas
Los más utilizados:
DES 3mgr./día. *Riesgo de tromboembolismo 5-18%
Estradiol transdérmico: modesta eficacia pero bien tolerado.
Estrógenos conjugados a altas dosis: 1.25mg. /8 horas
administrados de forma conjunta con warfarina: 1mgr./día
Estramustina: mostaza conjugada con un estrógeno: utilizada
generalmente en tumores hormonoresistentes unida a otros
agentes: taxanos, alcaloides de la vinca, etopósido.
Antiestrógenos
Se ha publicado la existencia de RE en las células de cáncer de
próstata y en el estroma de tejidos privados de andrógenos.
Es posible una modesta respuesta a tamoxifeno en tumores
andrógeno-independientes o refractarios: Existen varios ensayos
fase II con respuestas de 0-24% de los pacientes.
Inhibidores de aromatasa 1ª generación: aminoglutetimida
reportaban respuestas del 13% por lo que se han realizado estudios
con inhibidores de 3ª generación: letrozol y anastrozol con pobres
resultados: ↓ niveles de PSA en < 10% de los pacientes.
Antiandrógenos
Flutamida: 250mg/8horas (vida media: 5 horas)
Utilizado tradicionalmente en el tratamiento combinado inicial.
Eficaz en segunda línea, incluso en pacientes que hayan utilizado
bicalutamida como tratamiento inicial.
Mediana de tiempo a la progresión en segunda línea de 6 meses
Bicalutamida: (vida media: 7 días)
Combinada con LHRHa para prevenir el efecto “flare” inicial
(50mgr./día) o en monoterapia 150 mgr./día
Tumores localmente avanzados no metastásicos + radioterapia ↑
SLE “vs” rdt exclusiva.
Tumores metastásicos peores resultados que la castración
Nilutamida: 200-300 mg/día (vida media: 2 días horas)
Eficaz en segunda línea
Mediana de tiempo a la progresión 4,4 meses
> efectos adversos: neumonitis intersticial, alteraciones de la visión
nocturna e intolerancia al alcohol.
Antiandrógenos
Es posible que existan respuestas a bicalutamida en pacientes que
progresan con flutamida:
la bicalutamida tiene mayor afinidad por los receptores
ándrogénicos
la bicalutamida mantiene su efecto antagonista incluso con los
receptores mutados
El efecto de retirada de la flutamida en pacientes que progresan tras
un bloqueo completo también se ha observado en el resto de los AA
y otros fármacos que actúan sobre los receptores de andrógenos:
estrógenos, progestágenos y glucocorticoides.
El mecanismo por el que existen respuestas tras la retirada de los
antiandrógenos es desconocido. Existen distintas hipótesis:
Mutaciones en el receptor androgénico que provoca un efecto
paradójico de estimulación de las células prostáticas.
Progestágenos
Actúan por diversos mecanismos:
Inhiben el eje hipotálamo-hipofisario
Citotoxicidad directa
Inhiben la 5-alpha reductasa, inhibiendo el paso de testosterona
a DHT
Bloqueo de la unión de la DHT en el receptor
Inhiben la producción de hormonas suprarrenales.
Acetato de megestrol (160-320mg/día) y acetato de
medroxiprogesterona
Utilidad:
Enfermedad metastásica en terceras líneas
Caquexia tumoral.
Sofocos (74% “vs” 20% grupo del placebo)
Inhibidores de la producción de andrógenos
suprarrenales (inhiben el citocromo p450)
Ketoconazol: 200-400mgr/día
Aminoglutetimida: 250mgr/8 horas
Producen niveles de castración en 24 horas
Suelen administrarse de forma conjunta con
hidroaltesona 30-40mgr/día para evitar el fracaso
suprarrenal agudo.
En algunos estudios se asocian a la retirada de
antiandrógenos:
* Aunque en los tumores que progresan por receptores androgénicos
mutados existe la respuesta paradójica de los antiandrógenos (efecto
agonista) con crecimiento tumoral y por ello mejoran con la retirada de
antiandrógenos, esos receptores mutados pueden conservar cierta
sensibilidad a andrógenos o coexistir con una subpoblación de
receptores sensibles a la estimulación androgénica.
Ketoconazol
Su uso es poco frecuente debido a sus efectos
secundarios: nauseas, vómitos en más del 50% de los
pacientes, rash cutáneo (10%), astenia, alteraciones
cutáneas y ginecomastia.
Mejor con el estómago vacío
Su absorción se interfiere por antiácidos y H2
antagonistas
Respuestas descritas del 62% con duraciones medias de
3.5 meses.
Dosis de 200mg/día producen beneficios similares a
400mg con menores efectos secundarios y en algunos
casos respuestas adicionales con la escalada de dosis.
Aminoglutetimida
Efectos secundarios: nauseas, somnolencia, rash
cutáneo, ataxia, hipotiroidismo, alteración de las
enzimas hepáticas y edemas.
Respuestas del 65% con una duración media de 344
días.
Otros fármacos:
Corticoides a dosis bajas: Mejorías cortas (4 meses)
prednisona (10-20 mg/día)
Hidrocortisona (30-40mg/día)
Dexametasona a dosis bajas (0,75-2mg/2-3 veces al día)
Mifepristone:
Antagonista del receptor de andrógenos
Ensayo fase III
Calcitriol
Metabolito de la vit. D
↑ actividad antitumoral en modelos preclínicos (inhibe la
proliferación, induce apoptosis, ↑ diferenciación
celular,↓capacidad invasiva y la angiogénesis.
Liarozole: 300mgr/12 horas
Análogo del Ketoconazol
Pacientes metastásicos tras fracaso a primera línea, 20% de
respuestas
Tratamiento hormonal:
Secuencia de tratamientos más utilizados
Tratamiento inicial
• aLHRH +/- antiandrógenos 2-4 semanas
• BAM: aLHRH + antiandrógeno
• Orquiectomía
• Antiandrógenos a dosis altas (no en metastásicos)
Tratamiento tras la recaída
Retirada del antiandrógeno si BAM
Añadir un antiandrógeno si solo estaba con análogos
Cambiar de antiandrógeno
aLHRH u orquiectomía si el primer tratamiento fue un AA
Corticoides
Ketoconazol+/- glucocorticoides
Estrógenos
EFECTOS SECUNDARIOS:
Osteoporosis-riesgo de fracturas
Síndrome metabólico
Anemia
Sofocos
Ginecomastia-mastodinia
Disfunción sexual
Trastornos cognitivos-depresión
Otros: Alteraciones hepáticas, gastrointestinales,
respiratorias
EFECTOS SECUNDARIOS:
OSTEOPOROSIS: RIESGO DE FRACTURAS
Durante el tratamiento con DA se produce una ↓ en la densidad mineral de la
cadera y cuerpos vertebrales 2-3% /año x ↑ de la activación de osteoclastos
a pesar de los suplementos de calcio y vit. D
aLHRH, orquiectomía bilateral (No los AA)
Otros factores: debilidad, ↓ de la masa muscular
RECOMENDACIONES:
Asesorar a los pacientes sobre su estilo de vida:
ejercicio
eliminar tabaco y alcohol
ingesta adecuada de calcio (1200-1500mg/día) y vit. D (200-600mg/día)
Densitometrias al inicio y cada 1-2 años
Bifosfonatos si T score </= -2,5
Ensayo
pamidronato: 60mg iv cada 12 semanas
DART/GICOR:
acido zoledrónico: 4mg iv cada 3 meses
densitometrias
alendronato oral semanal (fosamax).
* En ensayo:
•
Denosumab: anticuerpo monoclonal subcutáneo cada 6 meses.
•
Toremifeno: 60mg/día
EFECTOS SECUNDARIOS: SÍNDROME METABÓLICO
Prevalecia 55%
Al menos 3 de estos criterios
Alteraciones precoces,
deben detectarse tras
los 2 primeros meses
de tratamiento
Hiperglucemia>110mg/dl
Hipertriglicerinemia>150mg/dl
Colesterol HDL<40mg/dl
Perímetro cintura > 102cm
Hipertensión arterial
ESTUDIO ANAMET
1.- Plan nutricional: Predominio
carbohidratos y proteínas, baja en
grasa.
2.- Actividad física regular.
3.-Tratamiento farmacológico :
Antihipertensivos
Hipolipemiantes
Antiagregantes plaquetarios
EFECTOS SECUNDARIOS:
Anemia
Implicados: AA, aLHRH
Falta de estimulación de los precursores eritroides por la
testosterona y la DHT.
↓ 10% de los niveles de Hb
Nadir: A los 16 meses de tratamiento
10% de anemias sintomáticas (normocítica-normocrómica)
Reversible
Valorar eritropoyetina
EFECTOS SECUNDARIOS:
Sofocos
Incidencia: 55-80%
Estimulación inadecuada de los centros termorreguladores
del hipotálamo: vasodilatación periférica, rubor y
sudoración
Suelen aparecer a los 3 meses
Diversos tratamientos:
Antidepresivos: sertralina (25-100mg/día), venlafaxina
(12,5-75mg/12horas)
clonidina ?
acetato de megestrol: 20-40mg/día
Otros: acupuntura, fitoestrógenos de soja, vit E ???
EFECTOS SECUNDARIOS
Ginecomastia-mastodinia
Estró
Estrógenos,
AA
4040-70%
BAM
50%
aLHRH
1313-25%
orquiectomí
orquiectomía
10%
Diagnóstico: clínico y radiológico.
Se resuelve espontáneamente si se suspende la
DA durante el primer año, pero suele ser
permanente con duraciones más prolongadas
por fibrosis e hialinización del tejido mamario
Tratamiento:
Radioterapia externa
•Profilaxis: 2 sesiones de 6 Gy, sesión única
de 12 Gy
•Tratamiento: sesión única de 10-12 Gy
Disbalance estrógeno-andrógeno
Cirugía: mastectomía subcutánea, liposucción
Tamoxifeno (10-30mg/día durante 1-3 meses),
Proliferación glandular, hiperplasia inhibidores de aromatasa (Anastrozol 1mg/día
endotelial,  estroma y
durante 48 semanas) Mejores resultados con
vascularización y edema periductal TAM (no dar inhibidores)
EFECTOS SECUNDARIOS
Disfunción eréctil y ↓ de la líbido:
Disfunción sexual
•RT+DA corta: 88% de los pacientes
recuperaron los niveles de testosterona a los 612 meses
•Deprivación prolongada? recuperaron solo en
un 10%
El mantener erecciones durante la DA mediante fármacos
beneficia a la larga la función eréctil al ↑ la oxigenación y
prevenir la fibrosis peneana
Inhibidores selectivos de la 5-fosfodiesterasa (PD5): sildenafilo (50-100mg,
en ancianos 25mg), tadalafilo (10-20mg), vardenafilo (10-20mg)
Inyecciones intracavernosas o intrauretrales: alprostadilo (2,5-20µg) +/fentolamina (0,5mg) y papaverina (15mg).
Dispositivos de vacío o prótesis peneanas (cilindros semirígidos maleables y
dispositivos inflables)
EFECTOS SECUNDARIOS
Trastornos cognitivos-depresión
Se desarrollan precozmente: 3 meses de DA
↓ atención, memoria, capacidad espacial, lenguaje.
Difíciles de valorar ya que existen generalmente otros factores
asociados a un > riesgo de trastornos cognitivos:
•Edad avanzada
•Enfermedad vascular
Depresión: valorar tratamiento antidepresivo: sertralina o fluoxetina
Reversibles tras finalizar el tratamiento
CONTROVERSIAS
Bloqueo androgénico máximo “vs” monoterapia:
BAM “vs” LHRHa
Bloqueo intermitente
Bloqueo inmediato “vs” diferido
Bloqueo androgénico máximo “vs” monoterapia:
BAM “vs” LHRHa
Controvertido
Ventajas:
Beneficio modesto en
supervivencia 2.9% a
partir de los 5 años de
seguimiento si se
utilizan AA no
esteroideos
Inconvenientes:
> efectos adversos
impacto en la calidad
de vida.
> coste
Meta-análisis del Prostate Cancer Trialists´ Collaborative Group (27 estudios
randomizados, 8.275 ptes) , Samson, Seindfield y Schmitt (21 estudios
randomizados, 6871 ptes), Caubert y Tosteson (9 ensayos)
Bloqueo intermitente
Hipótesis:
Bloqueo intermitente:
↑ periodo de sensibilidad al tratamiento
↑ la supervivencia
Ventajas:
Controla
el PSA de forma similar al bloqueo mantenido
Menores efectos secundarios
Menor coste
Bloqueo intermitente
Actualmente 4 ensayos fase III
Recaída de PSA tras prostatectomía radical (EC507):
iguales resultados en control de la enfermedad, clara
ventaja en calidad de vida.
Recaída de PSA tras tratamiento radioterápico
• Ensayo JPR7 del National Cancer Institute of Canada
(NCIC)
• GICOR: Dr Casas-Ferrer
Cáncer de próstata metastásico: SWOOG S9346,
INT-0162, NCIC PR8. Objetivos primarios:
supervivencia y efectos adversos.
Bloqueo intermitente: Recomendaciones
Pacientes seleccionados:
Fracaso bioquímico tras radioterapia o prostatectomía radical
Expectativa de supervivencia larga
Baja carga tumoral
TDPSA > 10-12 meses
Buena respuesta de PSA
Deseo de preservación de la función sexual
Riesgo de fractura- osteoporosis
Procedimiento:
“Fase on”: mínimo 6-9 meses
Reintroducción de la hormonoterapia en el punto de corte de
PSA el de inicio de rescate.
“Fase off “: controles cada 3-6 meses con PSA-testosterona
Bloqueo inmediato “vs” diferido
Existen al menos 4 ensayos en diferentes situaciones clínicas:
MRC (Medical Research Council trial): 938 pacientes con tumores
localmente avanzados o metastásicos asintomáticos. En el grupo de
bloqueo precoz < progresión local, fracturas patológicas, obstrucciones
uretrales, compresiones medulares. Impacto en supervivencia menos claro.
ECOG trial: 98 pacientes N+ tras prostatectomía radical. Mayor
supervivencia en el grupo de DA precoz.
EORTC 30846: 302 pacientes N+ sin prostatectomía: Tendencia a peor
supervivencia en al DA tardía.
EORTC 30891: Prospectivo, 985 ptes con tumores localizados no
susceptibles de tratamiento local: Beneficio modesto pero estadísticamente
significativa en SG para el bloqueo precoz.
Metaanálisis: Bloqueo precoz: >SLE, pequeña pero
significativa mejoria en SG
Puede ser razonable por estas razones realizar un tratamiento precoz