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BENZODIACEPINAS E HIPNÓTICOS
Dr González
Originalmente se utilizaban como ansiolíticos de primeria línea. Ahora se prefieren para esto ansiolíticos que ya estudiamos: ADT, ISR o ISRNS; pero
todavía las benzodiacepinas (BZD) se utilizan como ansiolíticos pero “ya pasando de moda”. Actualmente, las BZD se utilizan como ansiolíticos e
hipnóticos. Actualmente tambien se utliza los anti H1 como ansiolíticos también. El consumo de las BZD se ha venido disminuyendo, en los años
70s,80s y 90s, eran muy altas. la caida de su consumo puede deberse a los nuevos hipnoticos Z.
Mecanismo de Acción
Las BZD poseen diferentes acciones clínicas: ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, relajantes musculares,
antiepilépticas (para esto sí se usa) y amnésicas anterogradas. En el trastorno de ansiedad, los BZD
se relaciona con la niveles de GABA.
Signos de trastorno de ansiedad: son síquicos, signos musculares, hiperactividad autonómica… las
personas puede quejarse de problemas musculares, están cansados, irritados, no pueden dormir…
Entonces los BZD actuan a nivel de los receptores GABA-A. Los BZD fueron descubiertos por el Leo
Sternbach. Los receptores de GABA-A es un canal de cloruro, que posee diferentes subunidades: ,
β y γ. Las BZD actúan sobre los receptores GABA-A que tengan subunidades  1, 2, 3 y 5 (no su unen
ni a la 4,( ellos se relacionan mas a la unión con neuroesteroides) ni la 6(poseen acciones contrarios
a los BZD)), además de los sitios , tambien se unen a los sitios γ. Ellos no son agonistas, sino que
modulares alostericos. Entonces tienen un sitio de unión diferente al de los agonistas, de manera
que facilitando así la unión al receptor de los agonistas son modulares alostericos positivos.
Entonces los sitios de unión de los BZD son 1 y γ2. Entonces al unir a los receptores de GABA-A,
estos aumenta la frecuencia de apertura del canal y cada apertura es de una misma duración. No
mejora ningún otro parámetro, sólo la frecuencia, lo cual permite el influjo de más Cl-. Finalmente
esto se manifiesta como hiperpolarización y disminución de la frecuencia de disparo de las
neuronas y por lo tanto se clasifican como fármacos depresores. Porque calman y relajan. Entonces
resumiendo, las BZD no son agonistas gabaérgicos sino un modulador alostérico, por lo tanto, con
este cambio que las BZD logran, se potencia el efecto del GABA endógeno, con menores
concentraciones se logra un mayor efecto. Sensibiliza es receptor. Obviamente, se necesita en nt
endógeno.
Este punto también permite distinguir otros conceptos. Un antagonista gabaérgico es diferente a un
antagonista benzodiacepínico porque actúan en sus sitios específicos.
Lo interesante del receptor GABA-A es que posee múltiples sitios alostéricos que unen alcohol,
anestésicos, barbitúricos y neuroesteroides (pregnanolona). Propofol (anestésico) y BZD se unen al
mismo receptor en diferentes sitios alostéricos. Además posee sitios de unión para agonistas y
antagonistas.
Distribución de los receptores GABA
Muesta en un estudio de los pacientes con trastorno de ansiedad, donde en las neuroimagenes, se
de esas personas se observa con menor antividad de las zonas gabanergicas comparada con una
persona control. Estos son farmacos selectivos:
Ansiolítico: 2 y 3
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Miorrelajante: todos los 
Sedante-Hipnótico y Antiepiléptico: 1
Amnesia: 1 y 5
Basados en los efectos de 1 , se ha sacado los hipnóticos Z (hipnóticos selectivos), estos
supuestamente posee una mayor selectividad a los 1 y por lo tanto menor efectos adversos.
Cuando salieron al mercado era de libre venta, hasta que surgieron los efectos adversos y
actualmente son de usos restringidos.
Indicaciones de las BZD
Actualmente se utilizan como hipnóticos y sedantes, “para calmar a la gente”. Para estados de
ansiedad se usan por cortos períodos mientras el antidepresivo hace efecto. Para estados de
epiléptico son de elección. Para estado agitados (Sd. Supresión alcohol, delirium tremens, episodios
maníacos) también.
Cinética de las BZD
Metabolismo
Es el concepto más relevante, mejor estudiado y que hay que saber. Se clasifican según su vida
media en (en cursiva las que hizo énfasis; La CCSS tiene uno de cada uno):
1. BZD de vida media corta (en promedio 3 horas.)

Midazolam, Triazolam, fluracepam, clorazepato
2. BZD de vida media intermedia (12-24 hrs)

Clonazepam, bromacepam, oxacepam, nitrazepam, lorazepam y alprazolam, Clordiazepóxido:
fue el primer compuesto relacionado. Actualmente no se comercializa como tal sino combinado
con un relajante intestinal, para tratar intestino irritable.
3. BZD de vida media larga (>24 hrs)

Diazepam y demetildiazepam (metabolito activo del diazepam). El diazepam puede tener T½ de
40-50 hrs en general pero su metabolito activo puede tener T½ de 60 hasta 200 hrs en adultos
mayores, Clobazam, medacepam, pinacepam, clotiacepam, pracepam
Según su estructura química también hay diferencias pero esta clasificación ni es
práctica.
Cetonas
Imidazol
Triazolo
bensodiacepinas
Los 7 nitros
3 Hidroxilos
Diazepam
Alprazolam
Clonazepam
Lorazepam
clobazam
Triazolam
Midazolam
Oxacepam
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Para poder recetar a las personas BZD como hipnóticos, es necesario conocer el tiempo de
acciones de ellos, por ejemplo si usted receta algo que tarde mucho en hacer efecto y la persona
se lo tomo antes de acostarse y lleva 1 horas "dando vueltas en la cama" y no ha surgido el efecto,
los pacientes van a pensar que el medicamento no funciona y lo deja de tomar. Por eso es
importante conocer su tiempo del efecto.
Acción rapida: Midazolam y Diacepam (accion antes de media hora)
Acción intermedia: acción en 30, 45 o en una hora: ( no dijo cuáles medicamentos son, lo señalo
en la ppt)
Acción larga: hasta una hora para hacer efecto.
El metabolismo es necesario saberlo por las interacciones, cambio de cinética por edad y
paciente, cómo se aplica por patología, cuál se escoge, cuál tiene metabolitos. Entonces vamos
a estudiar 3 ejs de cinética de BZD:
Diazepam
El diazepam pasa a nordiazepam (también llamado desmetildiazepam) por el 2C19 y un poco por
el 3A4. El nordiazepam puede tener una T½ de hasta 4 ó 5 días (100 horas aprox), de nuevo por el
2C19 el nordiazepam se metaboliza a Oxacepam, que tiene actividad propia. El diazepam por el
3A4 en menor escala pasa a temazepam (BZD activa) que por el 2C19 pasa también a
Oxacepam. Éstos luego son conjugados con glucurónidos y después son excretados en orina.
Es decir, el diazepam tiene un metabolismo completo de Fase I y II. Además tiende más
fácilmente a acumularse sobre todo en adultos mayores, en los pacientes que tiene algun daño
hepatico o renal y pacientes alcohólicos; prolongando así los efectos del diazepam. Por eso en los
adultos mayores su dosis es la mitad de las personas jovenes, o en la menor dosis posible que le
hace efecto.
Lorazepam
Por su parte el Lorazepam sólo es conjugado con ácido glucurónico y es eliminado; es decir, sólo
tiene metabolismo de Fase II. Este al no tener metabolismos por citocromos, no posee tantas
interacciones, ni tampoco se acumula.
Midazolam
Aunque tiene metabolitos activos, tiene una vida media corta. El 60% pasa a 1OH-Midazolam, la
diferencia es que se elimina rapidísimo por lo que no contribuye al efecto del midazolam.
Imaginen una curva dosis-tiempo. Conforme disminuye el diazepam por su metabolismo, aumenta
concomitantemente el nordiazepam por 2C19 de tal modo que cuando ya no queda diazepam,
todavía el nordiazepam está en sangre. Además el oxacepam prolonga aún más el efecto.
Todas estas BZD muestran variación por edad muy claramente. En un estudio con un sujeto de 24
años vs adulto mayor de 69 con diazepam, se observó que tardó 6 días en eliminarlo. Pero en el
adulto mayor duró 12 días y el desmetildiazepam se produjo más lentamente lo que prolonga más
su efecto. Si tiene algún tipo de IR se prolongaría aún más.
Otro estudio con alprazolam demostró que entre un sujeto de 37 años y otro de 68, la T½ fue de 5,5
hrs y 20,6 hrs, respectivamente. Por esto, el alprazolam se recomienda hasta 3 veces al día. Pero
para el adulto mayor una dosis diaria cubre las necesidades.
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Midazolam tiene el aclaramiento más rápido. Esto explica en parte su T½ corta. Todos (lorazepam,
diazepam y midazolam) son muy lipofílicos y tienen Vd muy altos pero el que más es Midazolam
porque es el más lipofílico. ¿Qué le pasa a los obesos? Prolonga las T½ porque se acumula y se
libera poco a poco.
¿Por qué Midazolam tiene un aclaramiento tan alto si tiene altos Vd? Por su estructura. El imidazol
lo hace muy ávido por los citocromos que rápidamente lo están eliminando. Por esto, a pesar de
tener el Vd más grande y unirse altamente a proteínas, tiene una T½ de 2-2,5 hrs. Por sus efectos
cortos debe darse en infusión y no en bolo y por su T½ corta no tendrá mayor problema de
metabolismo. Será el de menor tendencia a acumularse y el efecto se acaba una vez que se
suspenda la infusión. Por esto, midazolam es la BZD de elección en infusión.
Otra característica del Midazolam es que es la única inyectable que se da en solución acuosa. Al
comportarse como una base débil se le agrega en el laboratorio un ácido y se protona. Y a un
pH=3 en la ampolla está en equilibrio la forma protonada con la no protonada. Cuando está a un
pH=7,4 en el humano, tiende a adoptar la forma lipofílica (básica) que permite una muy buena
absorción muscular. Por lo tanto, el midazolam es de elección si se tiene que aplicar de forma IM.
ABSORCIÓN
La absorción varía dependiendo de cada BZD. Por ejemplo el diazepam no funciona tan bien IM
pues tiene una absorción mucho más errática y por ende poco predecible y el efecto terapéutico
será poco predecible. EL lorazepam posee un efecto más predecible. El midazolam es muy
predecible, por sus características químicas.
POTENCIA DE LAS BENZODIACEPINAS
Se pueden hacer cambios entre ellas, pero hay que saber la potencia para poder hacerlo
y ajustar la dosis para el mismo efecto. Triazolam y Alprazolam son las más potentes. En potencia
intermedia está el Lorazepam y Clonazepam, que tienen potencia de 1 (1 mg equivale a 0,5 de
Triazolam). Diazepm y Clobazam son las menos potentes.
BDZ
o Triazolam
o Alprazolam
o Loprazolam
o Lorazepam
o Clonazepam
o Diazepam
o Clobazam
o Clordiazepóxido
Equivalencia
0,5
0,5-1
1
1
1
10
20
25-30
Ejemplo:
- Paciente que está siendo tratado con 20 mg de Diazepam y lo quiero pasar a Lorazepam
oral, se necesitaría 2 mg de Lorazepam.
EFECTOS CARDIOVASCULARES.
PVN (del hipotálamo)
Neuronas Gabaérgicas
inhiben
SNA/Simpático
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Las benzodiacepinas como pueden penetrar a SNC, actúan en el núcleo paraventricular
aumentando la actividad gabaérgica de las neuronas de este sitio, y esto tiene efectos inhibitorios
sobre el simpático, disminuyendo la PA (sobre todo en personas que tengas cifras elevadas de PA)
y controlando la agitación (lo habíamos visto en la parte de las crisis por cocaína, donde se usan
BDZ para manejar la cifras de PA).
También:
- Reducen la resistencia vascular periférica (más que todo el Midazolam)
- Pueden inducir taquicardia
- Disminuyen el gasto cardiaco y el trabajo del ventrículo izquierdo (más que todo el
Diazepam)
EFECTOS RESPIRATORIOS.
Por lo general y en dosis orales no tienen mayor efectos en gente sin trastornos respiratorio. Es
cuando se usan IV y en altas dosis, cuando se ha reportado casos de paro respiratorio y muerte,
casi siempre en manejos de epilepsia, pacientes intubados o que tengan enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (son más sensibles).
-
Las BDZ reducen la respuesta fisiológica al CO2, importante sobre todo e asmáticos o con
EPOC.
Reducen el volumen tidal.
Combinadas con opioides, aumenta el riesgo de depresión respiratoria
Reducen la respuesta a la hipoxia en condiciones de hipercapnia
EFECTOS ANTIEMÉTICOS.
No es de sus principales funciones pero las BDZ tienen efectos antieméticos. Son como
complemento en quimioterapia. Se ha usado el Lorazepam, Alprazolam y Midazolam.
ADICCIÓN Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA.
Son adictivos, dependencia tanto física como psicológica. TODOS SALEN CON RECETA VERDE por
ser psicotrópicos (a diferencia de antidepresivos y antipsicóticos). Además producen tolerancia.
Ese es el problema de estos fármacos, si no sería un chirotazo1 :3 La dependencia física puede
aparecer muy rápido si estamos usando dosis muy altas. Se han reportado incluso en 3 semanas
de uso (a dosis altas)
Tolerabilidad: no por sólo tener tolerancia hay adicción. En un estudio se iniciaron BDZ en adultos
mayores (10 mg) y en adultos jóvenes (20 mg) y se vio que ambos grupos duplicaban la dosis
después de un par de años. (2% de adultos mayores consumían hasta 20 mg/día y 2% de jóvenes
aumentaron la dosis hasta 40 mg/día) Es relativamente poca, la escalada de la dosis SÍ se da pero
es poca y en pocas personas. Quienes tienen más riesgo de hacer tolerancia son los alcohólicos y
drogadictos; mientras que los pacientes con patología son los que menos riesgo tienen de hacer
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tolerancia. Los drogadictos incluso utilizan las BDZ para prolongar el efecto de otras drogas como
la metadona, quienes llegan incluso a consumir 1 gramo de diazepam.
-
Efectos sedantes: hay tolerancia
Efecto psicomotor/alteración psicomotora: hay tolerancia
Amnesia: NO HAY tolerancia
Ansiolítico (controversia si hay o no tolerancia en este aspecto)
* Entonces hay que tener cuidado porque algunos pacientes ya no están recibiendo el beneficio
terapéutico de la BDZ pero no lo dicen para que les sigan prescribiendo el Fx, esto porque ya se han hecho
adictos y porque les brinde un efecto terapéutico. Recordemos que andar buscando y necesitando de la
droga, es uno de los criterios de adicción.
Síndrome de abstinencia: recordemos que la BDZ calma, relajan; entonces en este síndrome más
bien no pueden dormir, están agitados, ansiosos, con sudoración, irritables, con diarrea, náuseas y
vómitos, parestesias, tremor, y en casos extremos convulsionan (y estos medicamentos son
anticonvulsivos).
Si estamos dando BDZ para trastornos de ansiedad, y le quitamos el fármaco y ya estaba adicto,
se va a elevar la ansiedad por la dependencia del Fx; entonces hay que saber distinguir cuando
es ansiedad por supresión o por patología:
-
Si en el episodio de ansiedad aparecen dos o más síntomas nuevos, que antes de iniciar el
Fx no tenía.
Si los síntomas cuando se quita el Fx se aumentan en un 50%, con respecto al cuadro inicial
O combinación de los puntos anteriores
Algo que ayuda a diferenciar es que en el Sd de Abstinencia el px cursa con fonofobia y fotofobia,
lo cual no es común en los trastornos de ansiedad, tampoco que cursen con mioclonías, mareos,
calambres musculares y parestesias, síntomas que son más orientadoras a un Sd de Abstinencia.
El Sd de abstinencia es lo contrario a la tolerancia, se ve relativamente frecuente, depende de la
dosis que se esté dando y del tiempo que dure el tratamiento. También depende de la vida media
de la BDZ que estamos usando, de modo que las que tienen vidas medias cortas dan un Sd de
abstinencia rápido y muy intenso (por ejemplo el Triazolam que tiene propiedades sedantes,
puede dar insomnio de rebote un día después de que lo suspenden). Los que tienen vidas medias
largas, el síndrome aparece a los días y es menos intenso (como el diazepam que el Sd aparece a
los 5-8 días, el px aparece irritable, inquieto y le cuesta dormir). Se ha reportado en:
El 5% de los px que toman BDZ entre 15-40 mg por menos de 8 meses hace adicción.
El 43% de los px que toman BDZ por más de 8 meses hace adicción. A un año por lo menos la
mitad son adictos.
Si doy dosis altas como 10 mg Alprazolam (este Fx se empezaba con dosis de o,25-0,5 mg) en 8
semanas, el 35% tienen sd de abstinencia. ¿Qué es seguro entonces para el Tx con Alprazolam? R/
Dosis moderadas por 2-4 semanas.
Se supone que el Sd de Abstinencia dura 2 semanas. Pero a las 2 semanas los pacientes han
mostrado tener un montón de síntomas, aunque ya en esta etapa van decayendo, incluso al mes
tienen síntomas notorios, y después del mes pueden presentar algunos sx de abstinencia.
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Las BDZ nunca se suspenden abruptamente, sino que se van bajando las dosis durante varios
meses para evitar el Sd de Abstinencia.
En el Sd Abst. ayudan la Carbamazepina y el Propranolol. Si es demasidado severo habrá que
darle de nuevo las BDZ.
INTERACCIONES
Alprazolam, Midazolam y Triazolam presentan interacciones con antifúngicos com Itraconazol y
Ketoconazol, macrólidos como Eritromicina y Claritromicina (inhiben el CYP3A4 y por tanto el
metabolismo de estas BDZ) por lo que aumenta el efecto relajante muscular, aumenta la
sedación, la confusión (en adultos mayores aumenta el riesgo de caídas y fracturas de cadera y
por lo tanto de una manera indirecta aumenta el riesgo de muerte en este grupo de pacientes).
También administrar con cuidado si se da concomitante Verapamilo y Diltiazem.
REACCIONES PARADÓJICAS.
No son tan frecuentes pero existen. Son:



Sueños
Aumento de la ansiedad
Hiperactividad



Desinhibición sexual
Hostilidad
Irritabilidad
Si damos el medicamento y vemos que no causa el efecto terapéutico deseado, entonces
pensar en que podría ser un efecto paradójico, y no precisamente en aumentar la dosis. Se
ve en niños que se ponen más agitados y adultos mayores que empiezan con alucinaciones
y comportamiento desinhibido sexual.
Un 1% de los px en tx con BDZ presentan efectos paradójicos.
Son más susceptibles:
- Menores de 18 años
- Mayores de 65 años.
- Px con trastornos de personalidad limítrofe.
- Px con ataques de pánico.
- Px con Alzheimer
- Px con Sd de Down
BDZ EN TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS.
En trastornos de Ansiedad: Tienen un inicio de acción más rápido que los AD, pero solo se
usan por 2-4 semanas como coadyuvantes. Los de elección en Trast de ansiedad son los
Inhibidores selectivos derecaptura de serotonina (ISRS) o los Inhibidores de recaptura de 5-HT
y NA. Recordemos que los AD hacen efecto en 3-4 semanas, entonces la BDZ nos ayudan
en el manejo agudo.
En ataques de pánico es donde hay mayor uso de BDZ, al inicio del Tx mientras actúan los
AD pero también se han usado a largo plazo. Los que más se han usado son Alprazolam,
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Clonazepam y Lorazepam, incluso después de años los pacientes refieren que siguen
teniendo el efecto terapéutico.
Según la transcri del año pasado:
En ansiedad generalizada, de todas las BDZ, la aprobada es el alprazolam.
En ataques de pánico, los aprobados son el alprazolam y el clonazepam
Han sido aprobadas para el manejo de la ansiedad generalizada, pero crónicamente van
a inducir adicción, es por ello que en Desorden de Estrés post-traumático NO están
recomendadas, los efectos más bien pueden ser perjudiciales. Pueden mejorar el insomnio y
la ansiedad propios de este trastorno pero no los demás síntomas. Se observó en animales
que intervienen la respuesta al estrés, alterando el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y que
eso aumentaba la vulnerabilidad para episodios traumáticos sucesivos.
Interfieren con la extinción del miedo, y eso hace que potencia las acciones
traumáticas. Algo de esto se ha observado en humanos, pues cuando se le dan BDZ a un px
con un trauma agudo, es más probable que después sufra un Desorden de estrés posttraumático (DEPT), de manera que las BDZ agudamente en el DEPT más bien agravan y
complican el cuadro, al bloquear la respuesta efectora al miedo.
En el Trastorno Obsesivo Compulsivo son poco eficaces y no están muy
recomendadas.
BDZ EN EMBARAZO Y LACTANCIA ♥
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-
Son de categoría D.
-
Sobre todo el Alprazolam es teratogénico.
En III Trimestre producen síndrome del niño flácido: se ve comúnmente en
prematuros, son niños que no tienen respuesta motora al nacer, no tienen fuerzas
para lactar; todo porque las BDZ en el bebé tardan más en metabolizarse y por lo
tanto el efecto es mayor y más prolongado.
Flumazenil.
El flumazenilo es un antagonista de BDZ. Revierte el efecto de la BDZ (como la naloxona
para lo opioides), indicado en caso de intoxicaciones. Es un antagonista específico de BDZ,
NO DE GABAA. Vida media de 1 hora. Efecto en < 4 h; dosis 0,3-2 mg IV.
(Goodman menciona “el fármaco se liga muy ávidamente a sitios específicos del receptor GABAA en los cuales muestra un
antagonismo competitivo con la unión y los efectos alostéricos de las BDZ y otros ligandos” es decir si se une al GABAA pero el
efecto es meramente antagonizar a la BDZ, supongo que si no hay BDZ, no hay efecto antagonista como tal sobre GABAA).
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