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Héctor Verea Hernando (coord.)
Con el reconocimiento científico de:
ISBN 978-84-8408-759-5
INVESTIGACIÓN APLICADA EN MEDICINA RESPIRATORIA
El objetivo de la presente monografía es facilitar los
elementos conceptuales para entender las referencias
que, día tras día, llegan a los despachos y servicios
asistenciales, y acercar al clínico a un terreno que en
absoluto debe considerarse lejano, sino que cada vez
más está presente en nuestras publicaciones y decisiones asistenciales. Es decir, no estar al margen de la
innovación. Esa ha sido la fiel tarea de los autores, un
grupo de prestigiosos investigadores, expertos en
cada uno de los temas que desarrollan y cuyo trabajo
dedicado se centra en la interrelación de las bases del
conocimiento biomédico y la clínica.
www.andavira.com
Héctor Verea Hernando (coordinador)
Investigación aplicada en
Medicina Respiratoria
UN ABC PARA ENTENDER
LAS INNOVACIONES
BIOMÉDICAS
Investigación aplicada en
Medicina Respiratoria
Un ABC para entender las innovaciones biomÉdicas
Santiago de Compostela, 2013
© Los autores
© Andavira Editora, S. L.
Diseño de cubierta y editorial: Dixital 21
Depósito legal: C 1338-2013
ISBN: 978-84-8408-724-3
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Investigación aplicada en
Medicina Respiratoria
Un ABC pARA entendeR
lAs InnovACIones BIoMÉdICAs
Héctor Verea Hernando
(coordinador)
In eremo.
Autores
Vanessa Aguiar Pulido
Departamento de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones, Facultad de Informática
Universidade de A Coruña
Francisco Blanco García
Director del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Servicio de Reumatología, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Germán Bou Arévalo
Servicio de Microbiología, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Angélica Figueroa Conde-Valvís
Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña
(INIBIC)
Blanca Laffon Lage
Unidad de Toxicología, Facultad de Ciencias, Universidade de A Coruña
Luis Mariñas Pardo
Unidad de Investigación Respiratoria, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Centauri Biotech, Arteixo, A Coruña
Jesús Mateos Martín
Unidad de Proteómica, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Alejandro Mosquera Rey
Servicio de Genética, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Laura Núñez Naveira
Unidad de Investigación Respiratoria, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Facultad de Ciencias de la Salud, Campus de Oza, Universidade de A Coruña
Alejandro Pazos Sierra
Departamento de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones, Facultad de Informática,
Universidade de A Coruña
David Ramos Barbón
Servicio de Neumologia, Coordinación de Investigación Biomedica, Hosp. Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona. Department of Medicine, McGill University, Montreal
Ignacio Rego-Pérez
Area de Genómica, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
Montserrat Rodríguez Pedreira
Servicio de Bioquímica Clínica, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña.
Bruce dos Santos Marcano
Servicio de Bioquímica Clínica, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Ángel Soto-Hermida
Área de Genómica, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
María Tomás Carmona
Servicio de Microbiología, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Vanessa Valdiglesias García
Unidad de Toxicología, Facultad de Ciencias, Universidade de A Coruña
Carmen Vidal Pan
Servicio de Alergia, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela
Departamento de Medicina, Universidade de Santiago de Compostela
Héctor Verea Hernando
Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña
Unidad de Investigación Respiratoria. Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC)
Índice
Prólogo
13
Introducción
15
Glosario
17
1 Experimentación animal: dilemas y aplicación clínica
Laura Núñez Naveira
23
2 GWAS o estudios pangenómicos
35
Alejandro Mosquera Rey y Montserrat Rodriguez Pedreira
3 Pequeños manipuladores: microRNAs (miRNA)
Bruce dos Santos Marcano y Montserrat Rodríguez Pedreira
49
4 Proteómica aplicada al estudio de las enfermedades respiratoria
63
Jesús Mateos Martín y Francisco Blanco García
5 Epigenética: la interrelación genoma-ambiente
Ignacio Rego-Pérez y Angel Soto-Hermida
77
6 Estrés oxidativo y envejecimiento
91
Laura Núñez Naveira
7 Terapias celulares avanzadas en medicina regenerativa
103
Luis Mariñas Pardo
8 Secuenciación y técnicas moleculares en infecciones respiratorias
117
María Tomás Carmona y Germán Bou Arévalo
9 Toxicología genética: fundamentos y metodologías
129
Blanca Laffon Lage y Vanessa Valdiglesias García
10
Tóxicos y atopia: efecto inmunomodulador del
alcohol en la immunoglubulina E (IgE)
Carmen Vidal Pan
147
11 Cáncer de pulmón: mecanismos moleculares y dianas terapéuticas
Angélica Figueroa Conde-Valvís
163
12 El asma desde la perspectiva de investigación biomédica
David Ramos Barbón
177
13
195
Informática biomédica: conceptos y aplicaciones
Vanessa Aguiar Pulido y Alejandro Pazos Sierra
Prólogo
Angel Carracedo
Universidad de Santiago de Compostela
Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS
Hay cambios tecnológicos que suponen una mejora sobre técnicas existentes, pero otros que son disruptivos y que suponen un cambio de paradigma.
La introducción de las tecnologías “ómicas” y el conocimiento que
gracias a ellas se está obteniendo de la etiopatogenia de las enfermedades
es uno de estos cambios disruptivos.
Normalmente clasificamos las enfermedades por un conjunto de síntomas y signos, lo que hace que bajo una misma denominación coexistan
diversos mecanismos etiopatogénicos que poco a poco se van elucidando
y que permitirán en el futuro una clasificación molecular de las enfermedades y una medicina mucho más personalizada.
Las enfermedades respiratorias no son ajenas a esta revolución y en
este libro podemos ver los importantes avances que estás nuevas aproximaciones metodológicas están produciendo. Así se describen en él los
avances en genómica, incluyendo los estudios de asociación con marcadores de todo el genoma, las nuevas tecnologías de secuenciación, la importancia de los microRNA , la toxicogenética (en sí misma y en su relación
con la atopia) y la epigenética junto con la proteómica, los avances en experimentación animal, las terapias celulares y la importancia de la bioinformática en todos y cada uno de estos avances y en su integración. Como
ejemplos prácticos de enfermedades se contemplan dos de las principales
enfermedades respiratorias: el cáncer de pulmón y el asma.
Todos estos temas son tratados por investigadores del máximo prestigio y hacen de esta obra un trabajo indispensable para todos los que
quieran conocer los últimos avances en investigación aplicada a la Medicina Respiratoria.
Introducción
Héctor Verea Hernando
La importancia y prevalencia carga de las enfermedades respiratorias
se ha puesto de relieve en un reciente informe del Forum of International Respiratory Societies (FIRST), un consorcio de sociedades científicas
internacionales. Una inmensa carga para los recursos del planeta, que da
lugar a 4 millones de muertes prematuras cada año y que frena el desarrollo de todos los países. En un mundo global, en el que a pesar de las diferencias hay tantas similitudes, el abordaje de este problema debe movilizar
a muchas instituciones. Muchas de estas enfermedades están relacionadas
con malos hábitos, con el consumo de tabaco y la exposición a otros tóxicos, como la polución ambiental. Se requieren políticas de salud pública
e involucrar a gobiernos, pero liderados por el mundo del conocimiento
científico. Y para conocer el origen y comprender los mecanismos íntimos
de la enfermedad es necesario descender a nivel molecular, una vía para
buscar nuevos medios diagnósticos, terapéuticas innovadoras y acciones
preventivas.
El pulmón es el órgano interno más grande del cuerpo humano, expuesto constantemente a un ambiente que contiene organismos y agentes
tóxicos, y para su buen funcionamiento requiere de mecanismos especializados en su protección. Un sistema cuyo funcionamiento y eventuales alteraciones sigue las órdenes del código genético, una partitura individual
que está modulada por el ambiente, por infecciones, por la alimentación,
y por determinadas exposiciones.
Los recursos de las ciencias biológicas, que combinan los elementos teóricos y tecnológicos de biología molecular y las disciplinas relacionadas, lo que conocemos como biomedicina, permiten incorporar estos
conocimientos en la categoría clínica. En esta nueva visión tiene mucho
que ver el desarrollo del Proyecto Genoma Humano, gracias a lo que se
han identificado genes codificantes de proteínas, sus funciones y su asociación con patrones de enfermedad. Una revolución en el conocimiento
que junto al acceso a bajo costo en la tecnología de los microchips, se está
trasladando a las tareas cotidianas de los laboratorios clínicos y a la medicina asistencial y cuya incorporación al idioma está generando nuevos
vocablos, con sufijos “ome” y “omica”, para referirse a los dominios para
el estudio del conjunto de los genes (genómica), proteínas (proteómica),
lípidos (lipidómica) etc.
La densidad de conocimientos es alta y entender los mecanismos patogénicos es una tarea compleja, interdisciplinar, que requiere la ayuda de
modelos computacionales para explicar las redes e interrelaciones biológicas de las enfermedades. Una línea del conocimiento que ya se ha incorporado en el lenguaje científico como “Biología de sistemas”. Y muy relacionado con estos conceptos, recientemente se está extendiendo el termino “Medicina personalizada”, un neologismo cuyo significado no es el de
su interpretación literal, sino que se refiere a las variaciones moleculares
(genómicas, de proteómica, etc) para identificar polimorfismos y cambios
genéticos con interés diagnóstico y terapéutico. Algo que proporcionará
elementos predictivos, para el diagnóstico precoz y sobre los que la tecnología farmacéutica busca terapias selectivas para enfermedades concretas.
Estos conocimientos y conceptos, presentes de manera cuasi masiva
en la literatura científica, no son muy familiares a los clínicos que trabajan
en un entorno alejado de los centros de investigación. El objetivo de la
presente monografía es precisamente ese, facilitar los elementos conceptuales para entender las referencias que, día tras día, llegan a los despachos
y servicios asistenciales, y acercar al clínico a un terreno que en absoluto
debe considerarse lejano, sino que cada vez más está presente en nuestras
publicaciones y decisiones asistenciales. Es decir, no estar al margen de la
innovación. Esa ha sido la fiel tarea de los autores, un grupo de prestigiosos investigadores, expertos en cada uno de los temas que desarrollan y
cuyo trabajo dedicado se centra en la interrelación de las bases del conocimiento biomédico y la clínica.
Glosario
Héctor Verea Hernando
Aductos
Producto formado por la unión directa de dos moléculas sin
que se produzcan cambios estructurales. Los aductos de DNA
son formas que resultan de una exposición a tóxicos carcinogénicos
Alelo
Es cada una de las versiones de un gen en una región específica
de un cromosoma. Diferentes alelos tienen diferentes secuencias de bases de DNA. Se heredan dos por cada gen, uno de
cada progenitor, pudiendo ser homocigoto (iguales) o heterocigoto (diferentes).
Alotipo
Propiedad de las proteínas (habitualmente inmunoglobulinas)
para presentarse en varias formas alélicas
Anticodón
Secuencia de tres nucleótidos de tRNA correspondientes a un
codón
Anticuerpo
Proteína producida por los linfocitos B que reconoce a un antígeno. Pueden circular libres, en sangre, o unidos a leucocitos.
Anticuerpo
heterófilo
Anticuerpo con diferente afinidad al antígeno que originó su
producción
Anticuerpo
monoclonal
Inmunoglobulina generado por un hibridoma (clon de células
B producido por fusión de un linfocito B y una célula de mieloma) con especificidad contra un epitopo concreto,
Asociación
Es la relación no debida al azar entre un alelo y un fenotipo .
Bioinformática
Información computacional para el estudio de la estructura y
relaciones funcionales de las secuencias de DNA y proteínas.
Células madre
(Stem cell)
Células con potencial de dividirse y transformarse en diferentes tipos de células especializadas.
18
Investigación aplicada en Medicina Respiratoria:
Un ABC para entender las innovaciones en biomedicina
Chip de ácidos
nucleicos
(Microarrays)
Son pequeñas superficies solidas (portaobjetos) que contiene numerosas secuencias génicas sobre los que se coloca una
muestra para analizar su DNA o RNA que permite estudiar
muchos genes a la vez. La unión a las bases complementarias
en la muestra se mide por la emisión de un marcador.
Citometria de
flujo
Método de estudio de células o fracciones subcelulares. El material biológico gotea por un paso filiforme en el que incide
un laser para analizar su fluorescencia, absorbancia y granularidad. Permite identificar y separar diferentes células dependiendo de su fluorescencia y granularidad del citoplasma.
Codominancia
Relación entre dos versiones o alelos de un gen cuando ninguno de los genes heredados de cada progenitor es no recesivo
Codón
Secuencia de tres nucleótidos de DNA o RNA que codifican
un aminoácido
Clonación
Elaboración asexuada de copias de un organismo o célula genéticamente idénticas. La tecnología recombinante usa la clonación de DNA para producción de múltiples copias de un gen
o segmento de DNA.
Epigenética
Campo que estudia la activación o desactivación de los genes
heredados, por cambios en la metilación del DNA, no en su
secuencia.
Epítopo
Determinante antigénico reconocido por el sistema inmunitario.
Espectrómetro
de masas
Aparato para identificar la composición de moléculas y átomos con gran precisión en función de su relación carga-masa.
Es una técnica fundamental para el estudio de las proteínas
(proteomica).
Exón
Parte de la secuencia del DNA del gen que contiene la información para codificar aminoácidos.
FISH
De “Fluorescence In Situ Hybridization”, hibridación fluorescente “in situ”, es una técnica para detectar y localizar una secuencia específica de DNA en un cromosoma mediante una
sonda fluorescente que señala la secuencia en el cromosoma.
Deriva genética Fluctuaciones al azar en la frecuencia de alelos de generación
en generación que originan rasgos dominantes o que pueden
desaparecer.
Glosario
19
DNA
recombinante,
técnicas de
Tecnología para cortar y unir secuencias de DNA que, mediante vectores, se pueden introducir en una célula huésped
para ser copiado y expresado
Dominancia
Relación entre dos versiones o alelos de un gen cuando se expresa uno de ellos, quedando el otro (recesivo) enmascarado.
Gen
Secuencia ordenada de nucleótidos en el DNA situadas en un
locus determinado de un cromosoma que codifica una proteína específica.
Gen candidato
Un gen asociado a una enfermedad o fenotipo concreto.
Genotipo
Información genética codificada de un organismo para elaborar proteínas y RNA y cuya expresión determina la parte heredada de los rasgos observables, o fenotipo.
Gen
modificante
Un gen que altera la expresión de otros genes
Gen regulador
Un gen que inicia o bloquea la función de otros genes
Genotipo
Conjunto de genes de un individuo o alelos heredados de un
gen particular
GWAS
(Genome-wide
association
study)
(Pronunciado “yi-wass”). Estudio con chips de DNA (microarrays) que se realiza en una población numerosa, con metodología de casos y controles, identificando miles de SNPs de todo
el genoma para determinar los alelos de riesgo asociados con
determinadas enfermedades.
Fenotipo
Rasgos físicos observables de un individuo como resultado de
sus condicionantes genéticos (genotipo) y factores ambientales.
Haplotipo
Combinación de alelos (con sus variaciones de DNA) en un
agrupamiento genético, que tienden a ser heredados conjuntamente.
Heterocigoto
Individuo cuyo genotipo contiene dos diferentes alelos de un
gen para un rasgo específico.
Hibridación
Es el procedimiento básico para las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa y Southern blot. Es la combinación de
dos cadenas simples de ácidos nucleicos (DNA o RNA) antiparalelas, con secuencias de bases complementarias, en una
única molécula que toma la estructura de doble hélice. Calentando la muestra se produce el proceso inverso, rompiéndose
el apareamiento de las bases y separándose las hebras.
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Investigación aplicada en Medicina Respiratoria:
Un ABC para entender las innovaciones en biomedicina
Hibridación
“in situ” Técnica de laboratorio con sondas de DNA ó RNA marcadas
con un trazador (químico o radioactivo) para identificar las
secuencias complementarias de RNA ó DNA en células eucariotas o en bacterias.
Homocigoto
Individuo con un genotipo con los dos alelos idénticos de un
gen para un rasgo específico (mismo alelo en el mismo locus
de un par de cromosomas). Un homocigoto puede ser dominante (AA) o recesivo (aa).
Intrón
Parte de la secuencia del DNA que no se expresa en proteínas.
Se sitúa entre los exones.
Knockout
Método por el que se modifican genes de los animales de laboratorio, habitualmente ratones, para desactivar específicamente genes cuya función se desea estudiar.
Ligamiento
Asociación física entre dos loci de genes contiguos en el mismo cromosoma, o la tendencia a heredarse conjuntamente dos
alelos de un loci cercanos entre si.
Locus (en
plural, loci)
Lugar de un gen o un segmento de DNA no codificante en el
cromosoma y mapa genético.
LOD
De “Logarithm of the odds score”, puntuación que mide la
probabilidad de ligamiento entre dos genes. En humanos si es
mayor de 3 se considera positiva.
Manhattan plot Diagrama de dispersión que describe los resultados de un
GWAS y cuya apariencia es la línea del horizonte de Manhattan. En el eje X muestra las variables genómicas y el Y el
logaritmo negativo del valor p, por lo que los perfiles más altos
son de los SNPs de mayor asociación.
Medicina
personalizada
Una reinterpretación de la práctica médica, basada en los datos
del “Proyecto Genoma Humano”, que busca realizar el diagnóstico y adecuar el tratamiento en función del perfil de genética molecular del individuo.
Mutación
Alteración del material genético (en una secuencia de DNA)
con producción de una nueva variante. Pueden aparecer por
fallos en la división celular, por exposición a radiaciones ionizantes, a químicos o virus.
Microbioma
Hábitat de los microorganismos (comensales, simbióticos y
patógenos), sus genomas y condiciones ambientales.
Glosario
21
Microbiota
Colección de microorganismos presentes en un entorno. Su
identificación se basa en la secuenciación del gen que codifica
el 16s rARN. Aunque microbiota se aplica específicamente al
conjunto de gérmenes, en la práctica microbioma y microbiota se emplean como términos sinónimos.
Micro RNA
(miR)
RNA pequeño y no codificante que regula la estabilidad o traslación de un grupo de RNA mensajero (mRNA)
Northern blot
Técnica de laboratorio para detectar secuencias de RNA específica. El RNA se separa por tamaño mediante electroforesis
en gel y se expone a una sonda de DNA marcada (radiactiva
o química).
Oncogén
Gen mutado que controla el crecimiento celular y contribuye
al desarrollo de cáncer. Antes de la mutación se denominan
proto-oncogenes.
Penetrancia
incompleta
Situación por la que un alelo no se expresa hasta que no se
exponga a determinadas condiciones del ambiente.
Plásmido
Molécula DNA extracromosómico circular presente en bacterias, que se replica autonomamente y que puede contener
genes de resistencia frente a algunos antibióticos.
Poligénicas,
enfermedades
Enfermedades resultantes de la acción combinada de alelos de
varios genes con patrones de herencia muy complejas. Es lo
habitual en la mayoría de enfermedades crónicas prevalentes.
Polimorfismo
Diferentes formas de un mismo gen (alelos), es decir variantes
de una posición de la secuencia del DNA, que aparecen en una
población al menos con una frecuencia de 1% (ver SNPs).
Promotor
Secuencia de DNA necesaria para convertir un gen en activado
o desactivado. El proceso de transcripción se inicia en el promotor. Generalmente se encuentran cerca del comienzo de un
gen, el promotor tiene un sitio de unión para la enzima que
se utiliza para hacer una molécula RNA mensajero (ARNm).
Proteoma
Conjunto de proteínas producidas por un individuo o especie.
Proyecto
Genoma
Humano
Iniciativa multinacional iniciado en 1990 para identificar y
cartografiar el mapa de los 20.500 genes humanos. Se concluyó
formalmente en 2003, pero la iniciativa continua con el proyecto proteoma humano, cuyo objetivo es conocer las proteínas codificadas por los genes.
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Investigación aplicada en Medicina Respiratoria:
Un ABC para entender las innovaciones en biomedicina
Rasgo
poligénico
Rasgo determinado por varios genes y que no siguen las leyes
de dominancia mendelianas. El resultado fenotipico es de una
combinación o con expresiones intermedias.
Reacción en
cadena de la
polimerasa
(PCR) De “Polymerase chain reaction”, técnica de laboratorio para
amplificar secuencias de DNA empleando la enzima polimerasa y secuencias cortas de DNA (cebadores) para seleccionar
la parte del genoma a amplificar. Se utiliza para identificar la
existencia de un DNA en una muestra o para producir millones de copias de la secuencia en poco tiempo.
Respuesta
inmune
adaptativa
Es la ejercida por los anticuerpos frente a patógenos específicos, requiere el reconocimiento del antígeno como “no propio”
y la participación de células B (respuesta humoral) y células T
(inmunidad mediada por células).
Respuesta
Defensas inmunitarias no específicas frente a microorganisimmune innata mos o toxinas. Incluye barreras humorales y el reclutamiento
de diversos tipos de leucocitos.
Restricción,
enzima de
Enzima que corta la molécula de DNA en secuencias específicas para uso en técnicas de DNA recombinante.
Secuenciación
Técnica de laboratorio para determinar la secuencia exacta de
los nucleótidos (secuencia de bases) de un gen o una serie de
genes o el orden de aminoácidos en una proteina.
SNPs
De “Single Nucleotide Polymorphism” (pronunciado “esnips”),
son polimorfismos de un solo nucleótido o variaciones de un
solo par de bases en la secuencia del genoma. La mayoría no
tienen efecto clínico, pero si determinan cambios en la respuesta a un fármaco o susceptibilidad para padecer una determinada enfermedad.
Southern blot
Técnica para detectar una secuencia específica de DNA en
una muestra. Emplea una enzima de restricción para cortar
una muestra de DNA en fragmentos que se separan mediante
electroforesis en gel. Los fragmentos de se transfieren a una
membrana que se pone en contacto con una sonda de DNA
marcado.
Western blot
Técnica para detectar una proteína específica en una muestra mediante electroforesis en gel. Las proteínas separadas se
transfieren una membrana que se pone en contacto con la proteína en estudio. Un marcador químico o radiactivo detecta la
unión del anticuerpo.
Héctor Verea Hernando (coord.)
Con el reconocimiento científico de:
ISBN 978-84-8408-759-5
INVESTIGACIÓN APLICADA EN MEDICINA RESPIRATORIA
El objetivo de la presente monografía es facilitar los
elementos conceptuales para entender las referencias
que, día tras día, llegan a los despachos y servicios
asistenciales, y acercar al clínico a un terreno que en
absoluto debe considerarse lejano, sino que cada vez
más está presente en nuestras publicaciones y decisiones asistenciales. Es decir, no estar al margen de la
innovación. Esa ha sido la fiel tarea de los autores, un
grupo de prestigiosos investigadores, expertos en
cada uno de los temas que desarrollan y cuyo trabajo
dedicado se centra en la interrelación de las bases del
conocimiento biomédico y la clínica.
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Héctor Verea Hernando (coordinador)
Investigación aplicada en
Medicina Respiratoria
UN ABC PARA ENTENDER
LAS INNOVACIONES
BIOMÉDICAS