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RESÚMENES DE TRABAJOS
HETER O C IG OS IS PA R A M U TA C IONES EN EL G EN IG FA LS EN N IÑ OS CON TA LLA BA J A
ID IOP Á T IC A (T B I): IMPA CTO SOBRE LA TA LLA Y EL SISTEM A D E LOS IG FS.
Domené HM1, Scaglia PA1, Martínez AS1, Keselman AC1, Pipman VR2, Bengolea SV3, Karabatas LM1, Guida C1, Ropelato MG1, Ballerini MG1, Lescano EM4 , Blanco MA5, Heinrich JJ1,
Rey RA1, Jasper HG1,
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Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE-CONICET), Hospital de Niños R. Gutiérrez, Buenos
Aires, 1425, 2Pediatría, Hospital Tornú, Buenos Aires, 1427, 3Pediatría, Hospital JA Fernández, Buenos
Aires, 1425, 4Pediatría, Hospital de Niños Eva Perón, Santiago del Estero, 4200, 5Endocrinología, Hospital Universitario Austral, Pilar, Pcia. de Buenos Aires, 1629.
Introducción y Objetivos: La deficiencia de la subunidad ácido-lábil (ALS), causada por mutaciones inactivantes del
gen IGFALS, se caracteriza por moderado retardo de crecimiento asociado con marcada reducción de los niveles de
IGF-I e IGFBP-3. Familiares de estos pacientes, portadores de mutaciones en heterocigosis, presentan frecuentemente estatura más baja que los familiares sin mutaciones. Considerando que un porcentaje de niños con TBI presentan
niveles bajos de IGF-I, es probable que un subgrupo de ellos puedan presentar mutaciones en el gen IGFALS. El objetivo de este estudio fue caracterizar mutaciones en el gen IGFALS en un grupo de pacientes con TBI y determinar
el impacto de estas mutaciones sobre la talla y los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS.
Sujetos y Métodos: Se seleccionaron 50 niños normales con ALS <0.5 SDS de un total de 200 niños normales (edades
5.0-16.3 años) y 89 niños con TBI (1.8-16.9 años, talla -1.92 a -4.79 SDS, GH máxima a estímulo con arginina-clonidina
>6.0 ng/ml). Se determinaron los niveles de IGF-I (RIA), IGFBP-3 (IRMA) y ALS (RIA). Los niveles se expresaron en SDS
de acuerdo a edad y estadio puberal. Se determinó la secuencia del gen IGFALS en muestras de ADN genómico por
amplificación por PCR seguida de secuenciación por electroforesis capilar. El efecto de las mutaciones con cambio
de sentido se evaluó in sílico (PolyPhen, EMBL- Harvard University) clAsíficándose las mutaciones como severas y no
severas.
Resultados: Algunos niños con TBI presentaron niveles bajos (<-2.0 SDS) de IGF-I (31%), IGFBP-3 (16%) y ALS (27%).
Se encontraron variantes genéticas del gen IGFALS en heterocigosis (HT) en 11/89 niños TBI (12.3%); 9 no sinónimos
en 8 pacientes (E35GfsX17, G83S, L97F, R277H, P287L, A330D, R493H, A546V y R548W) y 4 sinónimos en 3 pacientes
(P73P, L271L, L316L y T522T), como así también en 5/50 niños normales (V239M, N276S, R277H y L487L). Se extendió
el estudio a padres y hermanos de los pacientes con mutaciones: 15 padres (7 HT) y 14 hermanos (2 HT).
Talla y niveles de IGFs en pacientes TBI y familiares con y sin mutaciones en el gen IGFALS:
Mutados
No mutados
Test t
-2.16±1.06 (20)
-0.30±0.92 (20)
P<0.0001
IGF-I (SDS)
-1.58±1.53 (19)
-0.39±1.06 (20)
P=0.0074
IGFBP-3 (SDS)
-1.45±1.28 (20)
0.05±1.30 (20)
P=0.0008
-0.66±1.04 (19)
P=0.0084
Talla (SDS)
ALS (SDS)
-1.91±1.62 (18)
Diferencias según la severidad de la mutación:
Mutaciones severas
Mutaciones no severas
No mutados
ANOVA de una vía +
Tukey
Talla (SDS)
-2.09±1.40 (8)a
-2.21±0.82 (12)a
-0.30±0.92 (20)
P<0.0001
IGF-I (SDS)
-2.38±1.63 (8)b
-0.99±1.21 (11)
-0.39±1.06 (20)
p=0.0019
IGFBP-3 (SDS)
-1.90±1.28 (8)b
-1.14±1.24 (11)c
0.05±1.30 (20)
p=0.0016
ALS (SDS)
-3.22±1.34 (7)a,d
-1.07±1.91 (11)
-0.66±1.04 (20)
p<0.0001
ap<0.001 vs no mutados; bp<0.01 vs no mutados; cp<0.05 vs no mutados; dp<0.01 vs no severas
La talla y los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS fueron significativamente más bajos en los pacientes con mutaciones
comparados con sus familiares no mutados. Los portadores TBI con mutaciones severas presentaron niveles de ALS
significativamente más bajos que aquellos con mutaciones no severas.
Conclusiones: En familias con TBI, el hallazgo de niveles de IGF-I, IGFBP-3, ALS y talla más bajos en portadores heterocigotos de mutaciones en el gen IGFALS que en familiares no portadores, sugiere un efecto de dosis génica e
indicaría que ambos alelos del gen son requeridos para expresar niveles máximos de ALS, que estabilicen los niveles
circulantes de IGF-I e IGFBP-3, y alcanzar el máximo potencial del crecimiento. Mutaciones en heterocigosis en el gen
IGFALS podrían explicar la etiología de un subgrupo de niños con TBI, especialmente en aquellos con bajos niveles de
IGFs. El hallazgo de mutaciones en heterocigocis en niños normales explicaría la aparición de pacientes deficientes
de ALS en familias no consanguíneas.