Download Diapositiva 1 - ESPM - Escuela de Salud Pública de México

“EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LA
DIABETES EN MÉXICO”
DRA. ANA ISABEL BURGUETE GARCÍA
Unidad de Epidemiología Genética
INTRODUCIÓN
Determinantes de Salud
Conjunto homogéneo de variables que tienen el potencial
para generar protección o daño, es decir, son condiciones que
determinan la salud
Son un conjunto de factores complejos que al actuar de
manera combinada determinan los niveles de salud de los
individuos y comunidades.
(Health Canadá 2000)
¿Qué es la Epidemiología?
“El estudio de la distribución y de los determinantes de los
estados o acontecimientos relacionados con la salud en
poblaciones específicas y la aplicación de este estudio al
control de los problemas sanitarios (Last, 1988)”
Con el fin de prevenir una enfermedad, los profesionales de la
salud deben poder identificar a las personas que están en
Mayor Riesgo de enfermarse como resultado de sus
características personales o de su entorno, además de tener la
capacidad de intervenir para disminuir ese Riesgo.
Concepto de Riesgo
“Es la probabilidad de que un hecho, en general
adverso, se produzca”
“La probabilidad de que una persona libre de una
enfermedad concreta desarrolle la enfermedad
durante un período determinado”
(Kleinbaum 1982, Morgenstern 1980).
“No todas las personas
tienen iguales
probabilidades de sufrir
una enfermedad, la
MAGNITUD DEL RIESGO
para cualquier individuo
depende de sus
características
personales y su medio”.
Predisposición : Susceptibilidad
La susceptibilidad genética describe mejor el componente genético complejo
que sumado e integrado a la exposición a ambientes (celulares, tisulares o
externos, agudos o crónicos), puede desencadenar, agravar o aliviar la
enfermedad.
El componente genético está constituido por el efecto integrado de
mutaciones relativamente comunes (polimorfismos) de varios genes.
Estos genes pueden imprimir desde efectos mayores a efectos casi
imperceptibles para el fenotipo que estamos considerando.
La comprensión de la susceptibilidad genética nos provee de mejores
instrumentos para comprender el papel crucial de determinantes ambientales
de los estados de salud-enfermedad.
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA NO
ES IGUAL A “EL DESTINO DE LA
SALUD”
GENETICA ES
SOLO UNA PIEZA
DEL
ROMPECABEZAS
POR QUÉ EXISTEN POLIMORFISMOS DE
SUSCEPTIBILIDAD?
La sociedad humana mantiene genomas no adaptados a nuevas
condiciones ambientales, migración, cambios en estilos de vida,
comportamientos, alimentación etc..
Nuestros ambientes cambian mas rápido que nuestros
genomas .
Esto contribuye a la emergencia , propagación y mantenimiento de
la enfermedad en individuos, familias y poblaciones. Patologías
como diabetes, dislipemias, hipertensión, osteoporosis etc..,
incrementan su prevalencia.
Modelo de enfermedad compleja
Gen1
Gen2
Modo de herencia
Gen3
Fenotipo
Ambiente
individual
Ambiente
común
Base poligénica
Condiciones Multifactoriales
• Multifactorial: la causa es parcialmente medioambiental y parcialmente debida a los efectos de
muchos genes, cada uno de efecto igual o desigual. La
mayoría de las enfermedades son multifactoriales.
• Umbral: un atributo (de predisposición genética y
medio-ambiental) que hace a un individuo más
susceptible o menos susceptible a padecer la
enfermedad
Estudios genéticos en México
para la búsqueda de marcadores
para DT2
Dra. Ana Isabel Burguete García
Unidad de Epidemiología Genética
Instituto Nacional de Salud Pública
BÚSQUEDA DE GENES CANDIDATOS
•La Diabetes es una enfermedad
multifactorial y poligénica de
alta prevalencia 9.2%.
•Se estima que para el
2025 existirán 11.7
millones de Mexicanos
con DT2.
11 millones de DT2 2010
15 millones de DT2 2015
20 millones de DT2
6 millones desconocen que
padecen la enfermedad
Primera causa de
muerte
•Gasto catastrófico
DRA. ANA I. BURGUETE GARCÍA
Secretaria de Salud 2006; ENSANUT 2012, INEGI 2007; IMSS 2008
11 MILLONES DE MEXICANOS PADECEN DT2
FACTORES INVOLUCRADOS EN DIABETES TIPO 2
Factores de Iniciación
Factores de Progresión
“Predisposición”
“Ambientales”
Genes
Genes
Genes
Genes
de
de
de
de
resistencia a la insulina
secreción de insulina
metabolismo de la glucosa
metabolismo de lípidos
Normal
Actividad Física/sedentarismo
Antecedente heredo familiar
Hábitos dietéticos
Contaminantes ambientales : Arsénico
Edad
Diabetes Tipo 2
Secreción insuficiente de insulina
Desensibilización de las células β a la glucosa
Incrementa la secreción de la insulina
Disminuye la sensibilidad a la insulina
FISIOPATOLOGÍA DE LA DT2
Tejidos periféricos
(Músculo)
1.- Resistencia a
la insulina
Glucosa
Acción
disminuida d e
la insulina
Hígado
Incremento
en la
producción
de
glucosa
2.- Defecto en la función de las
células β: Disminución de la
secreción de insulina
Resistencia a la insulina
Glucosa
Cascada Metabólicas de
señalización
Insulina
IR
Defecto Post-receptor
IRS
Ca++
K+
Metabolismo
Energético
Núcleo
La resistencia a la insulina se define como una disminución en la respuesta
biológica a la insulina endógena y exógena, lo que condiciona a cambios en
los procesos metabólicos de carbohidratos, lípidos y proteínas.
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LA INSULINA
Disminución en la
entrada de Glucosa
Insulina
Cascadas de fosforilación
a
S S
SS
GLUT 4
Activación del receptor
tirosin-cinasa de la
insulina
a
SS
pY
pY
b
pY
b
pY
extracelular
intracelular
pY
pY
Disminución de la
fosforilación de pY
pY
**Proteína Inicial
Hiperfosforilación
de pSer/pThr
**
IRS-1, -2, -3, -4
pSer pThr
pSer
PKC
Disminución en
la
translocación
de los GLUTs
PI 3-K
Akt
Disminución de
la activación
Degradación
de las
proteínas
Entender la contribución genética es una tarea compleja ya que los numerosos
genes implicados interaccionan entre si y, a la vez, con numerosos factores
ambientales:
Es importante dirigir nuestras estrategias de estudio a genes involucrados en la
patogénesis de alteraciones metabólicas:
Metabolismo de la glucosa
Secreción y acción de la insulina
Metabolismo de lípídos
Genes
1. ~50% de susceptibilidad a
DT2 está asociado a factores
genéticos.
Resistencia
Insulina
2. Los factores Genéticos están
presentes y la aparición de la
Diabetes
enfermedad se presenta a lo
largo de la vida asociados
con los factores ambientales.
mRNA
Proteínas
Medio
Ambiente
Secreción
Insulina
Metabolismo
Obesidad
3. Estudios de Gen candidato y
GWAS
POBLACIÓN BLANCO: ENSA 2000
El diseño muestral de la ENSA 2000 fue probabilístico, polietápico,
estratificado y de conglomerados. El tamaño de la muestra fue de 1 470
viviendas por estado, para un total de 47 040 viviendas a nivel nacional
Esquema de selección
14 municipios por
estado(Probabilidad
proporcional al
número de viviendas)
5 AGEB’S
(igual probabilidad al
tamaño)
3 Manzanas,
7 Viviendas
por manzana
(Igual probabilidad)
Un individuo
> a 20 años.
(muestreo aleatorio
simple)
ESTUDIO DE ASOCIACIÓN GENÉTICA
POBLACIÓN BLANCO: 38,296 sujetos (20 años o mayores)
35,232 respuesta de 92%
≥ 35 años
IMC < 25*
CONTROLES ELEGIBLES
1,127
Glicemia casual < 120 mg/dL
No auto reporte de Dx. Médico
CASOS: 444
Criterios de la ADA 2007
Glucosa casual ≥ 200 mg/dL
Autoreporte de Dx. Médico
Pareamiento por edad
Selección por números aleatorios de
acuerdo a la fracción de muestreo de
los casos
Población de estudio
N= 888
444 controles
1:1
GEN IRS1
 Gly972Arg
 Val 585 Iso
 Asn 1137 Asp
 Pro162Ser
P<0.0001
2% DE LA POBLACIÓN
ALELO A DEL IRS1
Ajustado por ancestralidad, AHF, edad, género e IMC
(rs1801278)
cromosoma 2q36-37
a RI
b RI
N
PI 3 K
a RI
PI 3 K
b RI
PH
PTB
C
~21 pY, 7 YXXM
Gly972Arg
OR:2.9*
Modificado de Aileen J. McGettrick, 2005
Gly: No polar
Insulina
Glucosa
Receptor de la insulina
PIP3
GLUT4
PIP2
P
P
P
PI3K
Translocación
GLUT4
PIP2
GLUT4 PIP3
P
P
P
P
P
P
P
IRS1
Arg: Polar+
Hiperfosforilación
Serina
PKC
La fosforilación de serina en posición 972 de IRS-1 altera la interacción de los
dominios de unión, cambia su localización en la célula y reduce su afinidad
por el RI y/o con la PI3K.
Leif Groop 2000; White et al. 2002, *Burguete-García AI, 2010
POBLACIÓN BLANCO: Residentes de la ciudad México 35 a 65 años, IMSS
AUSENCIA HEREDO FAMILIAR
DE DT2
CONTROLES 500
CASOS: SM 500, DT2 500
Consentimiento informado
El perfil bioquímico: glucosa (mg/dL, mmol/L), insulina (pmol/L), IR (HOMA-IR, mmol
x pmol), colesterol total (Ctotal, mg/dL), c-LDL (C-LDL, mg/dL), c-HDL (C-HDL, mg/dL)
y triglicéridos (mg/dL). (Fotometría)
peso (Kg), la talla (cm), índice cintura/cadera (ICC); BMI (Kg/m2) (Body Composition
Analyser BC-418, TANITA Corporation, Illinois), PAS y PAD con un esfingomanómetro
de columna de mercurio.
Extracción del ADN
6100 Nucleic Acid PrepStation™
(Apllied Biosystems).
GENOTIPIFICACIÓN: PCR sondas TaqMan
Sequencing Detection System (SD1.1.1, Applied
Biosystems).
Para el diagnóstico del SM (≥ 3 criterios) y DT2 criterios de la ADA
Candidate gene association study conditioning on individual ancestry in patients with type 2
diabetes and metabolic syndrome from Mexico City.
Cruz M, Valladares-Salgado A, Garcia-Mena J, Burguete-Garcia AI, Parra EJ, Kumate J.
Diabetes Metab Res Rev. 2010 May;26(4):261-70.
Codifica
sitio unión
β-catenina
Cromosoma 10q25.
La proteína TCF7L2 se une a la
región promotora del gen que GLP-1,
que promueve el incremento en la
secreción de insulina tras la
ingestión de alimentos, defectos en
esta unión provoca el descenso en la
secreción de insulina.
Splicing
rs7903146
rs12255372
Disminuye secreción de insulina e
incrementa la producción de glucosa
hepática.
Además, debido a que TCF7L2 regula la
adipogénesis, alteraciones en este gen puede
alterar los niveles de triglicéridos y afectar a la
sensibilidad de la insulina sobre los tejidos
(Egan et al., 2002).
Prestwich y
Macdougald, 2007).
METODOLOGÍA
casos y controles
hospitalarios
35 a 65 años
Hospital General de Sub zona
(HGSZ) No.3 del IMSS, Guerrero
CASOS
CONTROLES
200
200
Controles: Glucosa
<100mg/dL
Centro Medico Nacional Siglo XXI
del IMSS en la ciudad de México
CASOS
CONTROLES
519
547
QC: 0.99
Determinación del porcentaje de ancestralidad se utilizaron 25 AIMs
del panel utilizado de Martínez en el 2007(23), sobre las
contribuciones africana, amerindia y europea.
El porcentaje de ancestralidad se determinó mediante el software
ADMIXMAP v3.2 para Windows. El análisis estadístico se realizó con
el paquete estadístico STATA versión 10 software (Incorporación,
Chicago).
Exclusión: Síndrome metabólico
y/o prediabetes
El estudio fue aprobado por la Comisión Nacional de Investigación
Científica del Instituto Mexicano del Seguro Social y la comisión de
ética e Investigación del el Instituto Nacional de Salud Pública.
3
2.5
RESISTENCIA A LA INSULINA
ENSANUT
2.8
2
2.5
2.15
1.5
DF
Guerrero
Sanos
1
0.5
0
DEFECTO EN CÉLULA BETA
3.5
4.40
3
2.5
2.73
2.22
2
ENSANUT
DF
Guerrero
Sanos
1.5
1
0.5
0
RM: TCF7L2(rs12255372)
C/G
2
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
RM: IRS1(Gly972Arg)
ENSANUT
1.83
1.87 1.93
DF
Guerrero
Sanos
RM: TCF7L2(rs7903146)
C/T
AJUSTADO POR IMC, EDAD, ANTECEDENTE HEREDO FAMILIAR DT2, GÉNERO Y PORCENTAJE DE
ANCESTRALIDAD (EUROPEO, AMERINDIO Y AFRICANO) Valor de P de 0.001 a 0.0001
Tabla 2.- Asociación entre la carga alélica y el riesgo de DT2
Numero de Alelos Población de Guerrero Población de México
0
1
2
3
P de tendencia
OR*
1
1.32
1.28
3.63
IC 95%
0.92-1.98
0.79-2.09
1.52-8.63
0.005
OR*
1
1.24
1.82
2.26
IC 95%
0.91-1.68
1.25-2.65
0.91-5.59
0.0001
Este análisis sugiere que cada SNP tiene
independiente, por lo que el efecto es aditivo.
Ambas
OR*
1
1.16
1.95
2.05
una
IC 95%
1.07-1.71
1.51-2.53
1.47-2.86
0.0001
contribución
Discusión y conclusiones
Con base a los resultados previamente reportados y nuestros
hallazgos, podemos sugerir que el gen IRS-1 y TCF7L2 pueden ser
marcadores genéticos en la población mexicana, para la identificación
de poblaciones en riesgo a desarrollar DT2.
Interactúan entre sí teniendo fenómenos aditivos en el riesgo de
sufrir diabetes.
PERSPECTIVAS
La
prevención y control de la diabetes representa un reto para la salud
pública del país, ya que es el resultado de la interacción de estilos de
vida no saludables y la carga genética, constituyendo los principales
determinantes que inciden en el desarrollo de la enfermedad.
Es
importante dirigir nuestras estrategias de estudio a genes
involucrados en la patogénesis de alteraciones metabólicas relacionadas
con el metabolismo de la glucosa, de la secreción y acción de la insulina,
del metabolismo lipídico.
GENES: Se analizaron 14 SNPs en 10 genes candidato (TCF7L2, ENPP1, ADRB3,
KCNJ11, LEPR, PPARgama, FTO, CDKAL1, SIRT1 y HHEX) y marcadores de
ancestría.
RESULTADOS
SNP
Asociación
México
TCF7L2
(rs7903146)
Diabetes
OR 1.76
p=0.001
TCF7L2
(rs12255372)
Diabetes
OR 1.78
p=0.002
ADRB3
(Arg64)
Diabetes y
Síndrome Metabólico
1.61 y 1.35 p=0.001 y
p=0.018
Diabetes Metab Res Rev. 2010 26:261-70
Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico City
Esteban J. Parra1, Kendra Ross1, Jodi Lynn Barta1, Adan Valladares2, Niels Wacher3, Jaime
Garcia-Mena4, Pingzhao Hu5, Mark D. Shriver6, Jesus Kumate7, Paul M McKeigue8, Jorge
Escobedo9, Miguel Cruz2.
Research Design and Methods. We analyzed 967 cases (664 females and 303 males) and 343
controls (169 females and 174 males) from Mexico City. The samples were genotyped with
the Affymetrix 5.0 microarray. 315,658 marcadores
Type 2 Diabetes
Confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A,
KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).
Identificación de señales en regiones que no se habían identificado en
estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2 en Mexicanos:
Una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen
WFS1, el cual es muy relevante para DT2.
Identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca
del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11., regiones en cromosomas 3, 9
asociadas a nivels de HDL y LDL
HDL-Cholesterol
LDL-Cholesterol
Triglycerides
MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS
FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACIÓN
IMPORTANCIA EN SALUD PÚBLICA
IMPACTO EN SALUD PÚBLICA
IRS1
120 Millones
MEXICANOS
3% Alelo de riesgo en
población sana
Población Vulnerable:
3.6 Millones
de Mexcicanos
Programas
de
Prevención
IMPACTO EN SALUD PÚBLICA
TCF7L2 rs7903146 y rs12255372
120 Millones
MEXICANOS
12 y 16% Alelo de
riesgo en población
sana
Población Vulnerable:
16.8 Millones
de Mexcicanos
Programas
de
Prevención
APLICACIÓN DE LA INFORMACIÓN
GENÓMICA
•
Personalizar
la
enfermedad
descripción del fenotipo: NO
ENFERMEDADES SON IGUALES
con
mejor
TODAS LAS
•
Definir mejor los ambientes para complementar
la información del riesgo y construir PÉRFILES
GENÓMICOS DE RIESGO
•
Identificar población en riesgo
•
Estratificar a la población por factores de riesgo
•
Implicaciones costo-beneficio
EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA EN EL INSP
Desarrollo de una plataforma
investigación científica/clínica.
tecnológicas
de
apoyo
a
la
OBJETIVO
Promover y desarrollar investigación sobre la diversidad
genética/genómica en relación con la SALUD, la génesis de la
enfermedad y su tratamiento.
• Identificación de genes en enfermedades complejas.
• Disecar el papel de factores ambientales, sociales, dietéticos y de
estilo de vida en enfermedades complejas.
UIMB, CMN SXXI
Dr. Adán Valladares
M en C. Martha Sánchez
Quim. Araceli Méndez
Dra. Aurora Mejía
Dra. Gabriela Guzmán
Dra. Emilia Franco
Armando, Fredy, Alex, Soraida, Tania
M. En C. Jorge Gutiérrez Cuevas
Dr. Iván Ascencio Montiel
Dr. Jesús Peralta Romero
Nut. Olga Linden Pérez Gavilán
Dr. Jaime Gómez Zamudio
Dr. Fernando Suárez
Dr. Miguel Cruz López
UIM Epidemiología. CMN SXXI
Dr. Niels Wacher Rodarte
Dra. Rita Gómez
UIM Epidemiología. HGR1, IMSS
Dr. Jorge Escobedo de la Peña
Dra. Ruty Castañeda
FUNDACIÓN IMSS, A. C.
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
Presidente Ejecutivo
Dr. Alejandro Reyes
UNIVERSIDAD DE TORONTO, Canadá
Dr. Shriver MD
Dr. Esteban Parra
Dra. Dalila Pinto
INSTITUTO PASTER. Francia
Dr. Philippe Froguel
Amelie Bonafont
INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA
Dra. Ana Isabel Burguete García
MC. Bárbara Ixchel Estrada Velasco
MC. Gabriela Angélica Martínez Nava
MC. Laura Edith Martínez Gómez
NPSS. Claudia Etziria López Islas
Dr. Vicente Madrid Marina
Dr. Mauricio Hernández Ávila
CINVESTAV
Dr. Jaime García Mena
Para la elaboración de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:
Profra. Berta Luz Téllez
btellez@insp.mx