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HIPERTENSION ENDOCRINA
Dr. Carlos E. Fardella
Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina.
Pontificia Universidad Católica de Chile.
SINDROME DE CONN
•
•
•
•
Adenoma productor de Aldosterona
Hipertension arterial
Hipokalemia
Alcalosis Metabolica
JW Conn
Primary aldosteronism,
a new clinical syndrome.
J Lab Clin Med 1955
1
POR QUÉ ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR
UN HAP ?
El hiperaldosteronismo primario se ha constituido en
una de las causas mas prevalentes de hipertensión
arterial secundaria.
La aldosterona puede causar daño vascular y cardiaco
independiente del efecto del cuadro hipertensivo.
La aldosterona puede causar alteraciones del perfil
glicémico y de la inmunidad tisular
CAMBIOS EN EL ENFOQUE DIAGNOSTICO DEL
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
2
DETERMINACION DE LA RELACION
ALDOSTERONA/RENINA EN NORMOTENSOS
Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al Rev. Med. Chile 2000
305 HIPERTENSOS
Relación AP/ARP
44 AP/ARP ≥ 25
13 HAP clásico
AP > 16ng/dl
ARP < 0,5 ng/ml/h
AP/ARP > 50
261 AP/ARP < 25
31 HAP probables
Test
Fludrocortisona
13 (+)
29 HAP (9,5%)
16 (+)
HTA esencial
Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al J Clin Endocrinol Metab. 2000
3
William F YOUNG Jr
Mayo, Rochester MN
Paolo MULATERO
Franco VEGLIO
Torino, Italy
Keh-Chuan LOH
Singapore
Celso GOMEZ-SANCHEZ
Jackson, MS
Carlos FARDELLA
Cristian CARVAJAL
Lorena MOSSO
Santiago, Chile
Michael STOWASSER
Richard D GORDON
Brisbane, Australia
Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.
CASOS DE HAP DIAGNOSTICADOS ANTES Y
DESPUES DE LA INCORPORACIÓN DE LA
RELACIÓN AP/ARP
Aumento de 15 veces
Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.
4
FRECUENCIA DE HIPOKALEMIA EN
PACIENTES CON HAP
Hipokalemia solo 25%
Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.
FRECUENCIA DE ADENOMA PRODUCTOR DE
ALDOSTERONA
APA solo en un 30% de los HAP
Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004.
5
PREVALENCIA DE HAP SEGÚN EL GRADO DE
SEVERIDAD DE LA HTA (clasificación JNC VI)
25
20
20
15
13,2
10
8,02
5
1,99
0
STG 1
STG2
STG3
Resistant
Mosso L, Fardella C . Hypertension 2003
Calhoun D, Hypertension 2002
EFECTO DE LA TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA
EN LA RELACION ALDOSTERONA/RENINA
∆ %ARR
200
100
*
0
*
*
*
†
-100
Fosinopril
Doxazosin
Irbesartan
Amlodipine
Atenolol
* p<0.05 vs atenolol
† p<0.05 vs doxazosin
Mulatero P, Hypertension 2002
6
SUBTIPOS DE HIPERALDOSTERONISMO
Hiperplasia Adrenal Bilateral (BAH)
65%
Adenoma Productor de Aldosterona (APA)
35%
Hiperplasia Adrenal Unilateral (PAH)
< 1%
Carcinoma Productor de Aldosterona (APC)
< 1%
FORMAS FAMILIARES
HA Remediable por Glucocorticoides (GRA)
< 2%
HA Familiar Tipo II (FH-II)
< 2%
TAC SUPRARRENAL EN EL HIPERALDOSTERONISMO
ADENOMA CORTICO SUPRARRENAL
Efectiva en el
cuando es > 5 mm.
dg.
de
APA
Útil en el dg. BAH cuando existe un
área es > 10 mm.
Sospechosa de Cáncer Suprarrenal
cuando es > 6 cms.
Hiperplasias micro-macronodulares
pueden llevar a falso diagnostico de
APA
Principal desventaja la presencia de
incidentalomas
7
MUESTREO DE VENAS SUPRARRENALES
Right Adrenal Vein
Left Adrenal Vein
Método mas confiable
probar lateralización
para
Cateterización exitosa si el
cortisol es
>2 entre vena
adrenal/cava
Existe lateralización cuando el
gradiente Aldo/F es > 4 veces
que la vena contralateral
El rol es evitar adrenalectomías
innecesarias
e
identificar
microadenomas no detectados
por la TAC
Inferior Vena Cava
TEST DE SUPRESION CON DEXAMETASONA
EN PACIENTES CON HAP
Paciente
AP basal
ng/dl
AP post Dx
ng/dl
PA basal
PA post Dx
1
41.0
3.2
170 / 120
145 /92
2
18.0
2.2
165 / 110
143 / 85
3
16.1
3.5
155 / 105
140 /83
4
26.7
9.7
145 / 100
140 / 95
5
20.8
7.2
150 / 90
150 / 100
6
18.0
4.7
180 / 115
155 / 92
7
16.8
8.0
165 / 100
150 / 95
8
12.2
4.8
160 / 98
150 / 100
9
12.0
7.6
160 / 100
155 / 100
10
10.1
4.6
170 / 100
160 / 100
Fardella C, J Clin Endocrinol Metab, 2001
8
MECANISMO DE GENERACION DEL GEN
QUIMERICO CYP11B1/CYP11B2
ARBOL GENEALOGICO DE FAMILIA CON
HIPERALDOSTERONISMO FAMILIAR TIPO 1
Genetic test (+).
Genetic test (-).
Not tested.
9
DETECCION DEL GEN QUIMÉRICO
CYP11B1/CYP11B2
HIPERTENSION ARTERIAL
Relación AP/ARP >25
Test de Fludrocortisona
HIPERALDOSTERONISMO 1º
(TAC, AVS, Test Dinámicos)
Adenoma
Hiperplasia
Espironolactona
Test de Dexametasona
10 Supresible
Cirugía
18 No Supresible
Estudio Genético
10
POR QUÉ ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR
UN HAP ?
El hiperaldosteronismo primario se ha constituido en
una de las causas mas prevalentes de hipertensión
arterial secundaria.
La aldosterona puede causar daño vascular y
cardiaco independiente del efecto del cuadro
hipertensivo.
La aldosterona puede causar alteraciones del perfil
glicémico y de la inmunidad tisular
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES EN
PACIENTES CON HAP vs. HE
%
p=0.001
14
p=0.005
p=0.0001
12
10
8
6
4
2
0
HAP
HE
Acc. Vascular
3 years follow-up
HAP
HE
HAP
Infarto al Miocardio
HE
F. Auricular
Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005
11
PREVALENCIA DE HIPERTROFIA VENTRICULAR
IZQUIERDA EN PACIENTES HAP vs HE
40
p=0.01
p=0.001
35
30
25
20
15
10
5
0
HAP
HE
HAP
HE
HVI-ECG
HVI-Eco
Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005
DISFUNCION DIASTOLICA EN PACIENTES
HAP vs HE
ACLVF
60
50
40
30
20
10
0
HAP
HE
Rossi GP Hypertension 2002
12
PREVALENCIA DE MICROALBUMINURIA EN
PACIENTES CON HAP
80
70
60
50
40
30
20
10
0
HAP
LR-EH
NR-EH
Halimi JM, J Hypertens 1995
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
EN PACIENTES CON GRA
SAE 15%
Ischaemic Stroke 21%
Sudden Death 6%
Cerebral Hemorrhage 24%
Vascular Dissection 3%
Rupture of Aneurisms 31%
Litchfield WR Hypertension 1998
13
POR QUÉ ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR
UN HAP ?
El hiperaldosteronismo primario se ha constituido en
una de las causas mas prevalentes de hipertensión
arterial secundaria.
La aldosterona puede causar daño vascular y
cardiaco independiente del efecto del cuadro
hipertensivo.
La aldosterona puede causar alteraciones del perfil
glicémico y de la inmunidad tisular
HAP Y DISFUNCION EN LA SECRECION DE
PEPTIDO-C?
HOMA-Bf= 20x [fasting insulin (uU/ml)/fasting glucose (mmol/l)] – 3.5
Mosso L, Carvajal C, Fardella CE. Journal of Hypertension 2007, 25:2125–2130
14
HAP Y DISFUNCION EN LA SECRECION DE
PEPTIDO-C
Mosso L, Carvajal C, Fardella CE. Journal of Hypertension 2007, 25:2125–2130
Mosso L, Carvajal C, Fardella CE. Journal of Hypertension 2007, 25:2125–2130
15
EH vs. PA
PA-pre spiro vs. PA-post espiro
Carvajal CA, Fardella CE et al , ENDO-2008.
OTRAS CAUSAS DE HIPERTENSION
MINERALOCORTICOIDEA
Hiperaldosteronismo primario.
Síndrome de exceso
mineralocorticoides.
Síndrome de Liddle ( canal de sodio).
Déficit de 11 β ó 17 α hidroxilasa.
Síndrome de resistencia a glucocorticoides.
aparente
de
16
SINDROME DE EXCESO APARENTE DE
MINERALOCORTICOIDES
11bHSD2
Mineralocorticoid
receptor
CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES
AFECTADOS POR UN SEAM
Sujetos
P.A.
mmHg
ARP
ng/dl
TH Aldo
Ug/24h
F/E
III-1
130 / 85
7.70
7.20
0.71
III-2
100 / 80
1.20
9.40
0.63
IV-1
220 / 160
0.90
0.65
2.90
IV-2
170 / 110
0.07
0.58
2.10
IV-3
95 / 50
1.30
11.80
0.36
IV-4
90 / 55
2.80
10.30
0.32
IV-5
160 / 100
0.11
0.26
2.10
IV-6
85 / 50
0.66
10.20
0.60
V.N.
<140 / 90
0.3 – 3.2
7 - 60
0.22 – 0.51
F/E = Cortisol/Cortisona, THAldo= Tetrahidroaldosterona
17
MUTACION EN EL GEN 11β
β-HSD2
Carvajal C, Fardella C et al. J Clin Endocrinol Metab 88(6):2501-7, 2003.
ANALISIS DE ACTIVIDAD DE LA ENZIMA
NORMAL (WILD TYPE) Y MUTANTE
flujo
Análisis por cromatografía en capa fina, de conversión de cortisol a cortisona, en
cultivos celulares incubados por 24 h con cortisol-H3.
Carvajal
C, Fardella
C et
Endocrinol
Carvajal
C, Fardella
C al.
et J
al.Clin
J Clin
EndocrinolMetab
Metab88(6):2501-7,
88(6):2501-7, 2003.
18
IMAGEN TRIDIMENSIONAL DE LA ENZIMA
NATIVA 11β
β-HSD2
Carvajal
C, Fardella
C et
Endocrinol
Carvajal
C, Fardella
C al.
et J
al.Clin
J Clin
EndocrinolMetab
Metab88(6):2501-7,
88(6):2501-7, 2003.
CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA 3D INDUCIDOS
POR LA MUTACION Asp223Asn
Carvajal C, Fardella C et al. J Clin Endocrinol Metab 88(6):2501-7, 2003.
19
CONSECUENCIAS DE LA MUTACION
INTRONICA C→
→T
Mune T, et al. Nat Gen 10; 394-399, 1995
.
MUTACIONES DESCRITAS EN EL GEN 11βHSD2
P227L
Intron 3 T→
→G
R337H,∆
∆Y338
R208C
R337C
D244N (het)
~3kb
I
II
III
IV
R186C
V
N286 – 1 frameshift
L250P, L251S
D223N
L250R (het)
E356-1 frameshift
20
ESTUDIO DEL POLIMORFISMO CA-REPEAT
EN EL GEN 11 βHSD2
I
II
III
IV
V
Región CA-repeat
POLIMORFISMOS STR EN GEN sub-β
β ENaC
ATG
5’ UTR
Intron 8
3’UTR
16p12
Exon
Intron (no codificante)
14 GT
(GT)13
13 GT
11 GT
21
HIPERTENSION ARTERIAL MINERALOCORTICOIDEA
Enfermedad
Sitio
Genes mutados
Hiperaldosteronismo 1º
Suprarrenales
CYP11B1, CYP11B2
Sd. de exceso aparente
de Mineralocorticoides
Receptor renal de
Mineralocorticoides
Síndrome de Liddle
Canal epitelial de
sodio
Subunidad α ó β del
canal de sodio
Déficit de 11 β ó 17 α
hidroxilasa
Suprarrenales
CYP11B1, CYP17B2
Síndrome de Resistencia
a glucocorticoides
Receptor de
Glucocorticoides
Receptor de
Glucocorticoides
11BHSD2
CONCLUSIONES
La HTA hiporreninémica se detecta hasta en el 20 % de
la población hipertensa.
El HAP da cuenta de aproximadamente un tercio de los
casos y puede sospecharse por una relación AP/ARP
elevada.
En los casos restantes podrían existir defectos a nivel de
la 11βHSD2, del canal renal de sodio o de enzimas
suprarrenales entre otros.
La demostración de una causa etiológica posibilita un
tratamiento especifico y eventualmente el consejo
genético.
22
EQUIPO DE TRABAJO
Estudios Clínicos
Dr. Carlos Fardella
Dra. Lorena Mosso
Estudios Bioquímicos
MSBQ. Cristian Carvajal
BQ. Carmen Campino
EU Ana Maria Afani
Análisis Genético
MSBQ. Cristian Carvajal
Análisis Estadísticos
Dr. Gonzalo Valdivia
Co-investigadores extranjeros
Dr. Celso Gómez-Sánchez (USA)
Dr. Damian Romero (USA)
Dr. Paolo Mulatero (Italia)
Struthers AD Cardiovascular Res 2004
23
DETERMINACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR EN
RELACION A ALDOSTERONA Y ENDOTELINAS
Análisis video-densitométrico de imágenes ecocardiograficas
Kozakova M Hypertension 2003
ALDOSTERONISM AND IMMNUNE SYSTEM
Primary aldosteronism (PA) has recently been implicated in
alterations of the immune system and progression of
cardiovascular disease.
These alterations seem to be associated with an induction of
oxy/nitrosative stress, immune cell activation and a proinflammatory/fibrogenic vascular phenotype that generates an
adverse structural remodeling of the vasculature.
We studied the cytokines TGF-β1, TNF-α and IL-10 in PA and
EH patients and correlate these measurements with reninangiotensin-aldosterone system (RAAS) parameters
Carvajal CA, Fardella CE et al , ENDO-2008.
24
ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF TGF-β1
AND TNF-α
TGF-β1 effects can be through the modulation of T-cell
differentiation, avoiding the Th-17 differentiation in humans,
which decrease the inflammation and cardiovascular damage.
At low concentrations, TGF- synergizes with interleukin
(IL)-6 and IL-21 to promote IL-23 receptor (Il23r) expression,
favouring TH17 cell differentiation.
The beneficial TNF-α capacity could be mediated by a increased
expression of manganese-superoxide dismutase and heatshock protein 72, which protect heart damage from oxidative
injures, and prevent cell death initiated by apoptotic stresses.
Carvajal CA, Fardella CE et al , ENDO-2008.
EFFECTS OF TGF-β1 AND TNF-α
Carvajal CA, Fardella CE et al , ENDO-2008.
25
OTRAS CAUSAS DE HIPERTENSION
MINERALOCORTICOIDEA
Hiperaldosteronismo primario.
Síndrome de exceso
mineralocorticoides.
Síndrome de Liddle ( canal de sodio).
Déficit de 11 β ó 17 α hidroxilasa.
Síndrome de resistencia a glucocorticoides.
aparente
de
ESTRUCTURA MOLECULAR DEL CANAL
RENAL DE SODIO
26
MECANISMO DE ACTIVACION DEL CANAL
EPITELIAL DE SODIO
SINDROME DE LIDDLE
Ru Su Y. and Menon A.. Drug Metab Disp 29:553-556, 2001.
27
EXPRESION DE STR EN GEN sub-β
β ENaC.
EVALUACIÓN IN VIVO E IN VITRO
IN VIVO
IN VITRO
28