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NEOERIBULIN (SOLTI-1007): Estudio farmacogenómico exploratorio, abierto, de fase II y con un solo grupo de mesilato de eribulina en monoterapia como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de mama HER2-negativo en estadio I-II operable Prat Aparicio A.1, Llombart A.3, Oliveira M.3, Di Cosimo S.4, Ortega V.3, Rubio I.T.3, Harbeck N.5, De 6 7 3 la Peña L. , Baselga J. , Cortés J. 1. Translational Genomics Group, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona; 2. H. Arnau de Vilanova, Valencia; 3. H. Vall d´Hebron, Barcelona; 4. Istituto Nazionale dei Tumori, Milán, Italia; 5. Brustzentrum am Klinikum der Universität München, Múnich, Alemania; 6. SOLTI Breast Cancer Research Group, Barcelona; 7. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, Estados Unidos. INTRODUCCIÓN OBJETIVOS Y VARIABLES Los agentes quimioterapéuticos, particularmente los inhibidores de la dinámica de microtúbulos, son el tratamiento base de la mayoría de regímenes para el cáncer de mama. Sin embargo, se precisa más investigación en nuevos agentes que puedan considerarse una opción que maximice el beneficio, minimice las toxicidades y sea un paso adelante en la medicina personalizada. El objetivo principal es evaluar la correlación entre el perfil de expresión de RNAm previo al tratamiento y el beneficio clínico de eribulina neoadyuvante evaluado por la tasa de respuesta completa anatomopatológica en la mama (RCapM). Los objetivos secundarios son: Evaluar el beneficio clínico también por RCap en mama y axila. La eribulina, un nuevo fármaco contra los microtúbulos, ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico y está siendo investigado en estadios primarios de esta enfermedad. El tratamiento neoadyuvante ofrece una oportunidad única para identificar biomarcadores predictivos para nuevos agentes terapéuticos. Los análisis de expresión génica son cada vez más frecuentes en la práctica clínica y se espera que lleguen a suplementar e incluso reemplazar a algunos de los análisis de biomarcadores únicos que se utilizan actualmente. CRITERIOS DE SELECCIÓN Correlacionar las RCapM con los subtipos intrínsecos del cáncer de mama determinados por la plataforma PAM50 y IHQ. Determinar la actividad biológica de eribulina comparando el perfil de expresión génica en distintos puntos del estudio y correlacionarlo con la tasa de RCapM. Evaluar la tasa de cirugía conservadora de la mama. Estimar la sensibilidad y la especificidad del análisis de expresión génica para predecir la respuesta clínica. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del régimen en estudio. Estudio farmacogenómico de fase II exploratorio, multicéntrico, prospectivo, abierto, de un solo brazo de eribulina en monoterapia como tratamiento neoadyuvante. Se inluirán 200 pacientes con cáncer de mama sin sobreexpresión de HER2 en estadio I-II operable. Tras la inclusión, se administrará eribulina en forma de solución lista para usar con una concentración de 1,23 mg/m2 por vía IV en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, durante un máximo de 4 ciclos hasta la cirugía. Como el objetivo de este estudio es la caracterización molecular del tumor e identificación de mutaciones predictivas de la respuesta a eribulina, se obtendrán tres biopsias tumorales de cada paciente a lo largo del estudio: una en el momento basal, otra en el día 1 del ciclo 2, y la última en la cirugía. Se analizará la expresión de 542 genes involucrados en cáncer de mama mediante la tecnología de NanoString a partir de las muestras FFPE del tumor. La expresión de genes concretos antes del tratamiento y tras el primer ciclo de tratamiento se correlacionará con las tasas de respuesta clínica. Es preciso incluir a 200 pacientes para tener un 90% de probabilidad de detectar una firma de expresión génica que pueda asociarse a un incremento del doble de posibilidades a alcanzar RCapM, asumiendo una tasa del 15% de RCapM, un 5% de pérdidas de seguimiento y que un 5% de los pacientes tendrán muestras insuficientes o de calidad deficiente para el análisis de RNAm. • La tasa de RCapM se ha calculado asumiendo las siguientes frecuencias: 0-2% en luminal A, 6-10% en luminal B y 23-30% en triple negativo. • Tumor primario ≥2 cm en su diámetro mayor (cT13) • Posibilidad de evaluación clínica de la afectación de ganglios linfáticos (cN0-1) • Sin evidencia de metástasis a distancia (M0) • Elegible para cirugía primaria curativa • HER2 negativo • ECOG de 0-1 Tumores multifocales sólo si: Evaluar el papel del estado mutacional y la expresión del isotipo de la tubulina en la respuesta al tratamiento. Identificar otros posibles biomarcadores de respuesta y/o seguridad. • La lesión mayor o diana ≥2 cm • Confirmación de estatus HER2 negativo en todas las lesions • Se usará el estatus de RE/RPg por IHQ de la lesión diana Eribulina 1.23 mg/m2 D1, D8 Q21días 4 Ciclos La hipótesis del estudio es que el análisis de la expresión del ARNm antes del tratamiento y su correlación con la repuesta al tratamiento con eribulina, puede identificar biomarcadores de eficacia de este tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo. DISEÑO DEL ESTUDIO Cáncer de mama invasivo histológicamente confirmado que cumpla con las siguientes características: ESTATUS C I R U G Í A Estadio I/II CM HER2-negativo N =200 Los pacientes se reclutarán en 29 centros de España, Alemania, Portugal y Francia. La mitad de pacientes incluidas deberán ser triple negativas. El reclutamiento se inició en agosto de 2012 con 15 centros participantes en España. A 14 de octubre, se han reclutado 162 pacientes: 101 hormonopositivas y 61 triple negativas. La caracterización de las pacientes con receptores hormonales positivos está siendo analizada. El final del reclutamiento y los resultados de los análisis de las pacientes luminales se esperan para Diciembre 2014. Más información en ClinicalTrials.gov (NCT01669252). Basal Biopsia Imagen Día 21 Biopsia Imagen BCR ORR BORR RCapM RCapMA REFERENCIAS 1. Jordan MA et al. The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth. Mol Cancer Ther 2005;4(7):1086-1095. Día 21 Cirugía 2. Cortes J et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377(9769):914-923. Biopsia Muestra de cirugía (Si aplica) 3. Mauri D. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97(3):188-194. ARN 4. Sorlie T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(19):10869-10874. NanoString 5. Parker JS et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol 2009;27(8):1160-1167. Tabla 1 – Investigación traslacional Basal Tipo de muestra Material a extraer Análisis Biopsia ARN ADN Sangre ADN Sequenci Sequenci NanoString ng ng Perfil de expresión de ARNm Informaci tumoral ón a Estatus mutacional del tumor registrar Análisis ADN germinal (“normal”) ARN NanoString Variaciones en el Variaciones en el perfil de expresión perfil de expresión de ARNm debidas de ARNm debidas al tratamiento al tratamiento AGRADECIMIENTOS Este estudio está financiado por una beca de Eisai. PD-87 3r SIMPOSIO SEOM, 22, 23 y 24 de octubre de 2014, Madrid
