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J Natl Cancer Inst. 2014 Feb; 106 (2): djt430.
Publicado en Internet el 23 de enero 2014 doi: 10.1093 / JNCI / djt430
PMCID: PMC3952200
El licopeno en la dieta, la angiogénesis y el cáncer de próstata:
un estudio prospectivo en el antígeno prostático específico Era
Ke Zu , Lorelei Mucci , Bernard A. Rosner , Steven K. Clinton , Massimo Loda , Meir J.
Stampfer , y Edward Giovannucci
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Abstract
A pesar de la controversia reciente sobre el cribado del cáncer de próstata, el sobre
diagnóstico y el tratamiento excesivo, el cáncer de próstata sigue siendo la segunda
causa de mortalidad por cáncer en los hombres estadounidenses, lo que representa
más de 30.000 muertes ( 1 ).
Lesiones de cáncer prostático humano pueden surgir en la mediana edad y, a
menudo permanecer latentes años antes del desarrollo de cualquier síntoma
( 2 ). Antes de que el uso generalizado de la prueba de antígeno prostático específico
(PSA) para el cribado, la mayoría de los cánceres diagnosticados eran síntomas
palpables o causados y por lo general se detectaron en las etapas más avanzadas. Sin
embargo, la mayoría de los cánceres diagnosticados en la era del PSA se encuentran
en estadios localizados, son asintomáticos y biológicamente indolentes, y habría
permanecido sin diagnosticar en la era pre-PSA. Dado que los factores de riesgo
para el cáncer de próstata pueden variar según el subtipo de cáncer y pueden actuar
en diferentes etapas de la enfermedad ( 3 ), los estudios epidemiológicos de cáncer
de próstata realizados en diferentes configuraciones pueden producir resultados
diferentes.
El licopeno, un carotenoide con múltiples actividades biológicas, se encuentra en
abundancia en el tomate, los productos a base de tomate, pomelo rosado y sandía
( 4 ). Un número de estudios han investigado el licopeno, o alimento rico en
licopeno como productos de tomate y a base de tomate, en relación con el riesgo de
cáncer de próstata ( 5-25 ). En un meta análisis de estudios publicados hasta el año
2003 ( 26 ), el consumo elevado de productos de tomate o tomate basados estaba
asociado con una reducción del 10% al 20% en el riesgo de cáncer de próstata, y de
alta suero o las concentraciones plasmáticas de licopeno se asociaron con un 25% de
reducción del riesgo. Entre los estudios recientes de licopeno y el cáncer de próstata,
algunos apoyan una asociación inversa ( 18 , 19 , 27 , 28 ), mientras que otros
presentan resultados nulos ( 8 , 9 , 17 , 20 , 22 , 29 ). La heterogeneidad de los
cánceres de próstata diagnosticados en la era de PSA puede contribuir a esta
incoherencia.
Anteriormente, nos informó que la ingesta de licopeno se asoció con un incidente de
riesgo 20% menor de cáncer de próstata en un estudio prospectivo de profesionales
de la salud ( 5 ). Esta asociación inversa persistía en un análisis actualizado de 2002
( 10 ). En la misma población, alto nivel de licopeno en el plasma se asoció con una
reducción estadísticamente no significativa del 34% en el riesgo de cáncer de
próstata en general ( 27 ).
En este estudio, encaminado a evaluar la asociación entre el cáncer de próstata y la
ingesta de licopeno en base a datos de la dieta 1986-2006 y el seguimiento hasta el
2010 dentro de este mismo grupo de edad, se centra en cuatro objetivos
específicos. En primer lugar, además de la incidencia total de cáncer, se determinó la
ingesta de licopeno en relación con el riesgo de cáncer de próstata letal. En segundo
lugar, hemos identificado una población restringida de los participantes que habían
sido seleccionados inicialmente negativo por la prueba de PSA al inicio del estudio
para evaluar mejor la asociación de licopeno con cáncer de próstata incidente en
contraste con los cánceres de próstata prevalentes indolentes descubiertos durante la
primera parte de la era del PSA con el cribado inicial pruebas. En tercer lugar,
debido a múltiples evaluaciones dietéticas de ingesta de licopeno estaban
disponibles, se examinó si la dieta en diferentes períodos de tiempo influyó en los
resultados. Por último, para identificar el potencial mecanismo anticáncer de
licopeno, se evaluaron los biomarcadores de tejido tumoral de la angiogénesis,
apoptosis, y la proliferación celular y la diferenciación en relación a la ingesta de
licopeno.
Métodos
Población de estudio
El Health Professionals Follow-up Study (HPFS) es un estudio de cohorte
prospectivo en curso que consta de 51.529 US Male profesionales sanitarios
(dentistas, optometristas, osteópatas, podólogos, farmacéuticos, veterinarios) de
edades comprendidas entre 40 y 75 años al inicio del estudio en 1986. Los hombres
fueron seguidos a través de cuestionarios cada 2 años para obtener información
sobre los factores de estilo de vida y los resultados de salud. Un cuestionario de
frecuencia de alimentos (FFQ) fue enviada a evaluar la dieta habitual cada 4
años. Los participantes que fueron diagnosticados con cáncer antes de 1986, los que
no tienen un FFQ completado al inicio del estudio, los que informaron
inverosímilmente altas (> 4.200 calorías) o baja (<800 calorías) la ingesta de
energía, o los que habían dejado más de 70 artículos en blanco en la FFQ fueron
excluidos de la cohorte de referencia. El HPFS es aprobado por el Comité de Sujetos
Humanos en la Escuela de Salud Pública de Harvard, y consentimientos informados
escritos fueron proporcionados por todos los participantes.
Evaluación de la ingesta dietética
La ingesta dietética se evaluó mediante auto administrado semi cuantitativa CFA en
1986, 1990, 1994, 1998, 2002, y 2006. La FFQ contiene una lista de 131 alimentos y
bebidas para los que se especifican las unidades de uso común o tamaño de las
porciones. Se pidió a los participantes a informar con qué frecuencia, en promedio,
en el año anterior, que consumían cada alimento. Ingesta de nutrientes fueron
calculados multiplicando la frecuencia de consumo de un determinado alimento o
elemento de bebidas por el contenido de nutrientes de esa porción y luego sumando
las contribuciones de todos los alimentos y bebidas que utilizan valores de
composición de Departamento de Agricultura (USDA) fuentes complementados con
otros datos .Valores de carotenoides en nuestra base de datos de nutrientes se
actualizaron utilizando la base de datos del USDA-National Cancer Institute
( 30 , 31 ). El contenido de carotenoides de los productos a base de tomate se seguirá
actualizando con los valores de la USDA, que se determina a través de
cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa ( 32 ). En el 1986 FFQ,
fuentes de alimento para el licopeno incluyen tomate, salsa de tomate, jugo de
tomate, pizza, sandía y pomelo rosa. Los FFQs posteriores también han incluido la
salsa, picante o salsa para tacos, y la salsa de tomate o salsa de chile rojo. Entre los
hombres para quienes la medición de la muestra de sangre de licopeno estaba
disponible (n = 1200), los niveles de licopeno en plasma medios fueron 681.7,
761.6, 820.0, 884.8, y 934.5mol / L para el más bajo hasta el quintil más alto de
consumo de licopeno en la dieta, respectivamente.
Comprobación y clasificación de cáncer de próstata
Diagnósticos de cáncer de próstata se identificaron inicialmente a través del autoinforme de los participantes o de sus familiares en el cuestionario bienal, luego
confirmados por revisión de historias clínicas y los informes de patología. La
información clínica, como la etapa del tumor y PSA en el diagnóstico y la
puntuación de Gleason, fue adquirida a través de una revisión estandarizada de los
registros médicos. Las muertes fueron determinadas mediante correos repetidos,
llamadas de teléfono a los que no respondieron, y las búsquedas del Índice Nacional
de Defunciones. Todas las causas de la muerte fueron confirmadas por una extensa
revisión de los certificados de defunción y los registros médicos. Las tasas de
seguimiento para el cáncer y la mortalidad fueron mayores que el 96% y casi el
100%, respectivamente. Los participantes que tenían cáncer de próstata fueron
seguidos por separado a través de un cuestionario anual específica por cáncer de
próstata. Información detallada sobre el tratamiento y el desarrollo de metástasis se
obtuvo mediante cuestionarios y recogida de las historias clínicas.
En este estudio, hemos considerado total del cáncer de próstata ya que todos los
casos incidentes durante el seguimiento excluyendo cánceres T1a etapa, que se
descubren incidentalmente durante el tratamiento de la hipertrofia prostática
benigna. Cánceres de próstata letales se definieron como los cánceres que causaron
la muerte o metástasis distantes antes del final del seguimiento. Los tumores de
próstata órgano-confinados son los que estaban encerrados dentro de la glándula
prostática o habían limitado extensión extraprostática (estadio T1b, T1c, T2, T3a y
N0 o Nx M0 y el momento del diagnóstico) ( 33 ). A través de 2010, había 5.728
cánceres de próstata totales incidente y 658 cánceres de próstata letal.
Fijado en formol Archivo, muestras tumorales incluidas en parafina se han
recuperado para un subconjunto de los hombres con cáncer de próstata clínicamente
localizado diagnosticados hasta 2002 (n = 1.180) que fueron sometidos a
prostatectomía (95%) y la resección transuretral de la próstata (5%), como descrito
previamente ( 34 , 35 ).
La inmunohistoquímica
La angiogénesis.
Evaluación de biomarcadores angiogénicos se ha descrito en detalle previamente
( 34 ). En pocas palabras, la expresión de proteínas de CD34 endotelial marcador de
células se determinó en secciones de 5 micras. El tamaño y la arquitectura de
microvasos se cuantificaron por análisis de imagen semi-automatizado usando
Image ProPlus 4.5 software (Media Cybernetics, Rockville, MD). Tamaño de los
buques se determinó como el área de medio comprendido por un buque (m 2 ). La
irregularidad de la luz del vaso se calculó el perímetro 2 × área / 4 × Π, con un valor
de 1,0 indica un círculo perfecto y los valores superiores a 1,0 indica el aumento de
la irregularidad.
Microarrays de tejidos.
La construcción y la tinción inmunohistoquímica de microarrays de tejidos se han
descrito previamente ( 36 , 37 ). En pocas palabras, de alta densidad microarrays de
tejidos tumorales se construyeron mediante el muestreo de 0,6 mm núcleos de tejido
tumoral incluidos en parafina (por lo menos tres núcleos por tema) de los hombres
con cáncer de próstata localizado. Nuestros patólogos (M. Loda, M. Fiorentino, S.
Finn, R. Flavin) revisaron hematoxilina y eosina diapositivas para confirmar el
cáncer de próstata y para proporcionar uniformes de clasificación de Gleason.
La apoptosis.
El ensayo TUNEL se realizó en secciones de 5 micras de los microarrays de tejido
tumoral para identificar el porcentaje de células tumorales que experimentan
apoptosis. El procedimiento se llevó a cabo utilizando el kit Apoptag peroxidasa en
situ (Chemicon International, Temecula, CA) según las instrucciones del
fabricante. Se evaluó el área entera de cada núcleo tumor. La apoptosis se cuantifica
como el porcentaje de área manchada positivamente sobre toda el área del tumor.
Proliferación.
La expresión de Ki-67, un marcador de proliferación celular, se evaluó en secciones
de 5 micras de los microarrays de tejido tumoral usando un antiboday policlonal de
conejo (Vector Labs, Burlingame, CA; diluido 1: 1500). Después de la tinción
inmunohistoquímica, se seleccionaron las áreas tumorales de cada núcleo para el
análisis cuantitativo de imágenes utilizando el instrumento Ariol SL-50 (Applied
Imaging, San Jose, CA). La proliferación celular se cuantifica como el porcentaje de
núcleos Ki-67-positivas sobre todos los núcleos tumorales.
El análisis estadístico
Para los análisis de cáncer prostático total incidente, se calculó persona-tiempo de
cada individuo de la fecha de devolución del cuestionario de referencia a la fecha de
diagnóstico de cáncer de próstata, la fecha de muerte por cualquier causa, o al final
del seguimiento (31 de enero, 2010), lo que ocurriera primero. Para los análisis de
cáncer de próstata letal, calculamos persona-tiempo de cada individuo de la fecha de
devolución del cuestionario de referencia a la fecha de la metástasis o la fecha de la
muerte o el final del seguimiento. Se excluyeron los participantes con antecedentes
de cáncer o con datos sobre la ingesta dietética de licopeno al inicio del estudio en
1986. faltante Para los hombres que fueron diagnosticados con cáncer de próstata,
que sólo considera su dieta antes del diagnóstico de cáncer. Debido a que
aproximadamente el 90% de los participantes HPFS son blancos, no se realizaron
análisis estratificados por grupo étnico.
Todas las variables de la ingesta alimentaria se ajustaron energía utilizando el
método residual ( 38 ). Para reducir la variación intra-individual y representan la
ingesta a largo plazo, se calculó acumulativa media actualizada de la ingesta de
licopeno como la principal medida de la exposición. Por ejemplo, se utilizó la
ingesta de licopeno reportado por los participantes en 1986 para calcular la
exposición en el 1986-1990 período de seguimiento, se utilizó el promedio de
ingesta de licopeno reportado en 1986 y 1990 para calcular la exposición en el 199094 de seguimiento período, y así sucesivamente. También usamos la ingesta de
licopeno línea de base (1986) y la ingesta de licopeno simplemente actualizado
(ingesta más reciente) como medidas alternativas de la exposición. Las variables de
la ingesta de licopeno se clasificaron en los quintiles con base en la población total
del estudio.
Utilizamos modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar los
cocientes de riesgos (CR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) para el cáncer de
próstata total y el letal. Los modelos fueron estratificados por año del regreso
cuestionario y la edad al inicio del estudio (en meses) y se ajustaron los factores de
confusión potenciales que han sido previamente identificados como factores de
riesgo de cáncer de próstata en esta cohorte. Los términos de interacción para la
ingesta de licopeno y la edad y años de rendimiento cuestionario se añadieron en los
modelos para la prueba de la asunción de riesgos proporcionales. Covariables
incluyeron el índice de masa corporal (IMC), la altura, la historia familiar de cáncer
de próstata, la raza / etnia, el tabaquismo, la actividad física vigorosa, la energía
total, ácido alfa-linolénico, calcio, y el café. IMC, tabaquismo y actividad física
vigorosa se actualizaron en cada círculo cuestionario, mientras que media acumulada
actualizada de la ingesta se utilizaron para la energía total, ácido alfa-linolénico,
calcio, y el café. Para la prueba de una tendencia lineal a través de categorías de
ingesta, modelamos la ingesta de licopeno como una variable continua utilizando la
ingesta media para cada categoría.
Para investigar si la prueba de PSA influyó en la asociación entre la ingesta de
licopeno y la incidencia de cáncer de próstata, se realizó la supervivencia
estratificada análisis por períodos de tiempo antes y después de la introducción
clínica de la prueba de PSA en 1994.
Para reducir la influencia de la prueba de PSA como un potencial de confusión de la
relación entre el licopeno y la tasa global de cáncer de próstata y letal, que limita en
el análisis secundario de la población de estudio a los participantes que reportaron al
menos una prueba de PSA negativo para el año 2008. El seguimiento de estos
participantes comenzaron en 1994, cuando por primera vez preguntamos acerca de
la prueba de PSA en los cuestionarios, o en el año cuando su prueba de PSA fue
reportado por primera vez. A continuación, repetimos el análisis de supervivencia
para evaluar las asociaciones entre acumulativa media actualizada de la ingesta de
licopeno y subgrupos de cáncer de próstata. Para investigar si el momento de la dieta
tuvo un efecto sobre la asociación, se repitió el análisis utilizando la línea de base o
la ingesta de licopeno simplemente actualizado. También pusimos dos medidas (por
ejemplo, la línea de base y simplemente actualizamos ingesta) de forma simultánea
en los modelos de regresión de Cox para explorar las potencialmente diferentes
asociaciones de acuerdo al tiempo de la ingesta de licopeno.
Para obtener información sobre los mecanismos potenciales en cuanto a cómo el
licopeno puede afectar a la progresión del cáncer de próstata, se evaluaron los
niveles de biomarcadores de tejidos en la muestra de tumor en todo el quintil de la
ingesta de licopeno. Estos marcadores incluyen características de la angiogénesis
tales como el tamaño de los microvasos y la irregularidad, la apoptosis y la
proliferación celular y la diferenciación. Además de los marcadores angiogénicos
individuales, también generó una puntuación angiogénico basado en la densidad
microvascular, diámetro, área, y la irregularidad mediante análisis factorial. Esta
calificación tiene una media de cero y menor puntuación refleja un mayor potencial
angiogénico. Se calculó un P valor del análisis de la varianza para estos marcadores
entre quintiles de ingesta de licopeno. Para reducir al mínimo la influencia de la
etapa del tumor, se repitió la evaluación de marcadores angiogénicos en los tumores
que se limitaron órgano o con extensión extra limitado a prostatectomía (pT1-pT3a,
N0, M0). Anteriormente puso de manifiesto que entre los marcadores de la
angiogénesis, la irregularidad recipiente fue la característica angiogénico más
fuertemente la predicción de cáncer de próstata letal ( 34 ), y por lo tanto la
asociación con este marcador fue nuestra hipótesis primaria.
Todos los análisis estadísticos fueron de dos caras y un P valor inferior a 0,05 fue
considerado estadísticamente significativo. Hemos realizado todos los análisis
utilizando el software SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Altura de línea de base, el IMC, antecedentes familiares de cáncer de próstata, el
tabaquismo, la ingesta diaria de energía total, hidratos de carbono, proteínas, ácido
alfa-linolénico, y calcio, y el porcentaje de detección del PSA para el año 2008, no
varió notablemente entre los quintiles de la línea de base la ingesta de licopeno
( Tabla 1 ). Los participantes en los quintiles superiores de ingesta de licopeno
fueron ligeramente más jóvenes y más propensos a participar en actividades físicas
vigorosas. Los hombres que consumen más licopeno en su dieta también consumen
menos alcohol, el café y los tres tipos de grasas y ligeramente más frutas, verduras y
fibra dietética. La ingesta dietética de licopeno se correlacionó positivamente con el
consumo de tomates y productos de tomate, como el jugo de tomate, salsa de tomate
y pizza.
Tabla 1.
Características de estilo de vida (al inicio del estudio a menos que se indique lo
contrario) de acuerdo a los quintiles (Q) de la ingesta de licopeno en la dieta en la
cohorte de Profesionales de la Salud de seguimiento de estudios *
Se encontraron asociaciones inversa estadísticamente significativas entre los
quintiles de la ingesta de licopeno y la incidencia de cáncer de próstata total
( P tendencia = 0,009), así como el cáncer de próstata letal ( P tendencia = 0,04) ( Tabla
2 ). En comparación con el quintil más bajo, el quintil superior de la ingesta de
licopeno se asoció con un riesgo relativo de 0,91 (IC del 95% = 0,84 a 1,00) para el
cáncer prostático total y un riesgo relativo de 0,72 (IC del 95% = 0,56 a 0,94) para
letal cáncer prostático. En el período de tiempo antes de que el uso generalizado de
la prueba de PSA (antes de 1994), hubo una asociación significativa marginal
inversa entre la ingesta de licopeno y el cáncer prostático total (quintil superior vs
quintil inferior: HR = 0,85; IC del 95% = 0,72 a 1,00; P tendencia = 0,07). Sin embargo,
durante ese período, los hombres en el quintil más alto tenían un riesgo 27,7%
menor de cáncer de próstata letal (HR = 0,72; IC del 95% = 0,51 a 1,00; P tendencia =
0,07) en comparación con los del quintil inferior de licopeno de admisión. En la era
del PSA, la comparación de los participantes en el quintil superior con los del quintil
más bajo de la ingesta de licopeno, hubo una ligera reducción en la incidencia de
cáncer prostático total, pero esto fue menor que en la era pre-PSA. Sólo el menor
riesgo de cáncer de próstata letal se mantuvo sin cambios (quintil superior vs quintil
inferior: HR = 0,72; IC del 95% = 0,49 a 1,10; P tendencia = 0,10).
Tabla 2.
Cocientes de riesgo (CR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) del total de cáncer
de próstata letal y en relación con la ingesta de licopeno en el Health Professionals
Follow-up Study (1986-enero de 2010) cohorte
Para reducir aún más la influencia de la prueba de PSA en la asociación observada,
en un subanálisis que limita la población de estudio a hombres que tenían al menos
una prueba de PSA negativo. Además de media acumulada actualizada de la ingesta
de licopeno, también se evaluó la línea de base y simplemente actualizamos ingesta
de licopeno como medidas alternativas de la exposición. Debido a que los resultados
de los análisis ajustados por edad fueron similares a los de los modelos
multivariables completos, sólo presentamos las razones de riesgo multivariable
( tabla 3 ). Los resultados de los modelos multivariables ajustar varios factores
dietéticos fueron comparables con los de los modelos sin ajustar por ellos. Se
observaron las asociaciones más fuertes para el cáncer de próstata letal con la línea
de base o acumulativa media actualizada de la ingesta de licopeno (quintil superior
vs quintil inferior: HR = 0,48; IC del 95% = 0,30 hasta 0,78, P tendencia = 0,009 para la
ingesta de licopeno línea de base; HR = 0,47 ; IC del 95% = 0,29 a 0,75, P tendencia =
0,009 para la ingesta de licopeno acumulada actualizada). Los hombres con el
consumo más alto tenían la mitad de probabilidades de desarrollar cáncer de próstata
letal en comparación con aquellos con el consumo más bajo. La asociación fue
mucho más débil para la dieta simplemente actualizado, que refleja más la ingesta
reciente, lo que sugiere que el licopeno puede estar actuando temprano en el proceso
de la enfermedad.
Tabla 3.
Los cocientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) del total de
cáncer de próstata letal y en relación con las diferentes mediciones de la ingesta de
licopeno en la dieta en el Health Professionals Follow-up Studyy (1994-enero de
2010), entre los hombres que tenían al . ..
Para evaluar cuál es la medida de la exposición capta mejor la asociación protectora
con licopeno, ponemos dos medidas simultáneamente en los modelos de regresión
de Cox ( tabla 4 ). Los modelos multivariables con o sin la ingesta diaria de calcio,
ácido alfa-linolénico, y café arrojado resultados similares. Las asociaciones
persistieron durante la ingesta basal y promedio acumulado de la ingesta y no
persisten por ingesta simplemente actualizado. Estos resultados apoyan que las
medidas de largo plazo o principios de la ingesta de licopeno en la dieta son más
relevantes para la prevención contra el cáncer de próstata, cáncer especialmente
agresivos.
Tabla 4.
Cocientes de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) de cáncer de
próstata en relación con diferentes mediciones de la ingesta de licopeno en la dieta
en el Health Professionals Follow-up Study (1994-enero de 2010) entre los hombres
que tenían al menos una negativa .. .
Tabla 5 presenta la asociación entre quintiles de la ingesta de licopeno y los niveles
de marcadores tumorales para la angiogénesis, apoptosis, y la proliferación celular y
la diferenciación. No hubo asociación entre la ingesta y el alcance de la apoptosis
tumoral y la proliferación o diferenciación celular. Sin embargo, tres de los
marcadores de la angiogénesis tumoral, el diámetro de los microvasos y el área y la
irregularidad del lumen del vaso, así como la puntuación angiogénico resumen,
fueron fuertemente asociada con la ingesta de licopeno de tal manera que los
hombres con mayor ingesta de licopeno tenían tumores que muestran menos
angiogénico potencial. Debido a que la ingesta de licopeno y la angiogénesis se
asocian con el estadio tumoral, evaluamos la relación entre las medidas
angiogénicos y la ingesta de licopeno en los tumores confinados dentro de la
próstata o con extensión extra limitado (T1-T3a, N0, M0) para minimizar el efecto
de la etapa del tumor. Estadísticamente tendencias significativas persistieron durante
los tres marcadores angiogénicos y la puntuación.
Tabla 5.
Los marcadores tumorales (angiogénesis, apoptosis, proliferación y diferenciación)
por quintiles de ingesta de licopeno en la dieta en el Health Professionals Follow-up
Study cohorte
Discusión
En este estudio, la ingesta de licopeno se asoció inversamente con la incidencia de
cáncer de próstata total y el cáncer de próstata letal. Además, se evaluó
biomarcadores tumorales para diversos eventos celulares y moleculares en relación
con la ingesta de licopeno y encontramos que una mayor ingesta de licopeno se
asoció con menor potencial angiogénico en el tumor basándose en el tamaño del
vaso y la forma. En base a estos resultados, la hipótesis de que el consumo de una
dieta rica en alimentos que contienen licopeno reduce el potencial agresivo de
cáncer de próstata mediante la inhibición de la neoangiogénesis que se produce en el
desarrollo de tumores.
Hay varios factores que pueden haber contribuido al hecho de que se observó la
asociación más fuerte para la ingesta de licopeno en el análisis restringido a aquellos
con una prueba de PSA negativo al inicio del estudio. En este diseño analítico,
posterior diagnóstico de cáncer de próstata, típicamente como resultado de un
aumento en el PSA, puede representar un verdadero cambio en la actividad del
cáncer. En los estudios en los que hay muchos casos prevalentes, como en el uso
inicial de la prueba de PSA, el cáncer puede haber sido frecuente durante muchos
años y no se espera que la exposición durante el período de estudio de influir en el
cáncer. Además, el potencial de sesgo de detección se reduce en este análisis.
Debido a la evidencia mixta en la literatura, el papel de los productos de tomate y
licopeno en la etiología del cáncer de próstata y la prevención sigue siendo
controvertido. En 2007, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos
publicó una revisión basada en la evidencia de tomate, el licopeno y el cáncer, y
concluyó que hay "pruebas muy limitadas para apoyar una asociación entre el
consumo de tomate y un menor riesgo de cáncer de próstata" ( 39 ). Por el contrario,
varios meses después, el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer sugiere
que su revisión sistemática de la literatura apoya una relación probable ( 40). Los
resultados de nuestro estudio y otros apoyan una asociación inversa entre los
alimentos ricos en licopeno y el cáncer de próstata, sobre todo para la enfermedad
letal. Varios factores pueden contribuir a esta inconsistencia.
En primer lugar, la medición para el licopeno biodisponible puede ser imprecisas en
muchos estudios ( 41 ).La biodisponibilidad del licopeno varía mucho en las fuentes
de alimentos. Cuando el tomate y ciertas frutas se consumen crudos, la absorción de
licopeno puede ser inferior. Procesamiento de alimentos y cocinar mejora
enormemente la biodisponibilidad del licopeno mediante la interrupción de su unión
a matrices y haciendo que el licopeno altamente lipofílico fácilmente disponible para
la absorción intestinal ( 42 , 43 ).Nuestras evaluaciones dietéticas de ingesta de
licopeno, la captura de un aumento de cuatro veces en los valores medios entre
quintiles, correspondían a una diferencia sustancial (37%) en las concentraciones de
licopeno en plasma.
En segundo lugar, la ingesta dietética de licopeno se midió repetidamente en nuestra
cohorte, en comparación con una única evaluación en la mayoría de los otros
estudios. Con el uso del promedio acumulado de la ingesta de licopeno, hemos sido
capaces de captar los cambios en la dieta con el tiempo y para reducir la variación
dentro de la persona. También se compararon diferentes medidas de la ingesta de
licopeno en la dieta, incluyendo la línea de base y la ingesta de licopeno
simplemente actualizado, además de la media acumulativa. La ingesta de licopeno al
inicio del estudio arrojó una asociación inversa con el cáncer de próstata similar a la
media acumulada, lo que sugiere que a largo plazo o la ingesta de licopeno a
distancia era más etiológicamente relevante que la ingesta reciente.
En tercer lugar, la distribución de la ingesta de licopeno varía mucho entre las
distintas poblaciones. En nuestro estudio, los valores medios de la ingesta de
licopeno energía ajustados en función de los quintiles fueron 3160, 5101, 6744,
8923 y 13391 mg / día, con una diferencia de cuatro veces en los valores de la
mediana entre los más altos y los quintiles más bajos. En un estudio de casos y
controles de base hospitalaria en Uruguay ( 14 ), los investigadores evaluaron
diversos alimentos y nutrientes en relación con el riesgo de cáncer de próstata y no
observaron ninguna asociación con licopeno. Sin embargo, los rangos de cuartiles de
admisión de licopeno fueron 1,300 o menos, 1301-2501, 2.502 a 3.300, y más de
3.301 mg / día. La ingesta dietética de licopeno en esta población puede haber sido
demasiado baja para ser informativos.
En cuarto lugar, la asociación entre la ingesta de licopeno y el riesgo de cáncer de
próstata era débil para los puntos finales enriquecidos con cánceres indolentes (por
ejemplo, el cáncer prostático total en la era PSA), más fuertes para el cáncer de
próstata letal que para el cáncer prostático total, y particularmente fuertes cuando se
está restringido a los hombres que han tenido por lo menos una prueba de PSA
negativo al inicio del estudio. Este patrón general sugiere que el licopeno puede
estar influyendo principalmente progresión de los cánceres de próstata. Similar a
nuestros resultados, los estudios realizados en los Estados Unidos antes de que el
uso generalizado de la prueba de PSA ( 4 ) o en otras áreas en las que la prueba de
PSA no es prevalente ( 18 , 24 ) generalmente apoyan el papel positivo de licopeno
en la prevención del cáncer de próstata. En los lugares donde los casos incidentes
fueron diagnosticados principalmente a través de la prueba de PSA, los estudios
generalmente arrojaron resultados nulos ( 7 , 12 ). Además, en el componente de
estudio de observación de la Prostate Cancer Prevention Trial ( 8 , 19 ), un nuevo
análisis no mostró asociación entre el nivel de licopeno y el cáncer que habían
mostrado ninguna evidencia de progresión, pero fueron detectados por una biopsia
de fin de estudio, pero el licopeno estaba asociado con cánceres que mostraron
signos de progresión en el estudio a través de los síntomas, el crecimiento o aumento
de PSA ( 44).
Curiosamente, correspondiente a la sugerencia de que las influencias de licopeno
principalmente la progresión del cáncer de próstata, se encontró que la ingesta de
licopeno en la dieta se correlacionó con menos potencial angiogénico en el
tumor. Anteriormente en el HPFS, informamos que microvasos morfológica
marcadores, como el diámetro de los microvasos y la zona, y la irregularidad de la
luz del vaso, predicen fuertemente el cáncer de próstata letal ( 34 ). Es de destacar
que los factores angiogénicos correlacionaron con el estadio y la letalidad en gran
medida independiente de la calificación, lo que sugiere que los factores que influyen
en la progresión a través de la angiogénesis lo harían en gran medida independiente
del grado tumoral.
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio epidemiológico reportar el potencial
efecto antiangiogénico de alimentos ricos en licopeno. El licopeno puede inhibir la
angiogénesis de las células de cáncer de próstata mediante la regulación de factor de
crecimiento endotelial vascular ( 45 ). Elgass et al., Utilizando células endoteliales
de la vena umbilical humana, informó que el licopeno inhibe en la angiogénesis in
vitro a concentraciones fisiológicamente relevantes ( 46 ). Huang et al. Informaron
que los efectos antiangiogénicos de licopeno fueron mediados a través de la
inmunomodulación de la secreción de citoquinas proangiogénico en las células
mononucleares de sangre periférica humana ( 47 ). Chen et al. mostró la actividad
antiangiogénica de licopeno tanto in vitro como in vivo y propuso que el mecanismo
puede implicar PI3K-Akt y vías de señalización / p38 ERK ( 48 ).
Como en todos los estudios observacionales, la principal limitación es el potencial
de confusión no controlados por factores desconocidos. Aunque esta posibilidad no
se puede descartar por completo, la probabilidad de que los factores de confusión no
controlados en su totalidad representaron nuestros resultados en licopeno y el cáncer
de próstata es baja. Los seres humanos consumen licopeno través de las fuentes de
alimentos específicos, como el tomate y los productos a base de tomate, que es sólo
un pequeño componente de la dieta entera. Estos alimentos no están fuertemente
asociados con otro estilo de vida o factores de la dieta (ver Tabla 1 ). Análisis
ajustados por edad, el análisis multivariable de ajuste para los factores de estilo de
vida y el análisis multivariable de ajustar por factores tanto de estilo de vida y la
dieta dieron resultados muy similares. El error de medición es también un factor en
los estudios nutricionales, pero como se mencionó anteriormente, varias
características de diseño de nuestro estudio, incluyendo medidas repetidas, puede
haber minimizado error. Por último, nuestra cohorte se compone de profesionales de
la salud, principalmente blancos, lo que puede limitar la generalización de nuestros
resultados.
En conclusión, nuestros resultados sugieren la ingesta de licopeno se asocia con un
riesgo reducido de cáncer de próstata letal. En el contexto de la prueba de PSA
generalizada, el cáncer de próstata avanzado o mortal es preferible a un total de
cáncer de próstata como el punto final de los estudios epidemiológicos de licopeno.
Financiamiento
Este proyecto fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud ( R01
CA133891 a EG;CA136578 a LM; CA141298 a MJS). Los Estudio de Seguimiento
de Profesionales de la Salud con el apoyo de los Institutos Nacionales de / Instituto
Nacional del Cáncer de la Salud ( UM1 CA167552-01 ).
Notas
Los patrocinadores del estudio no tenían papel en el diseño del estudio; la
recopilación, el análisis y la interpretación de los datos; la redacción del
manuscrito; y la decisión de presentar el manuscrito para su publicación.
Nos gustaría dar las gracias a los participantes y el personal de los Profesionales de
la Salud de seguimiento de estudios, por su valiosa contribución, así como los
siguientes registros de cáncer estatales por su ayuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE,
FL , GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, Carolina del
Norte, Dakota del Norte, Ohio, Oklahoma, Oregón, Pensilvania, Rhode Island, SC,
TN, TX , VA, WA, WY.
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Artículos de JNCI Revista del Instituto Nacional del Cáncer se proporcionan aquí cortesía
de Oxford University Press