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REPRODUCCIÓN y CÁNCER DE MAMA.
Fontes J1, Rodríguez N1, Romero B1, Sánchez MJ2,3 1Hospital Universitario Virgen
2
de las Nieves. Unidad de Reproducción; Registro de Cáncer de Granada. Escuela Andaluza
3
de Salud Pública; Escuela Andaluza de Salud Pública
INTRODUCCIÓN
Existen una serie de medidas encaminadas a preservar la fertilidad en
pacientes jóvenes sometidas a tratamientos gonadotóxicos que desean
mantener su capacidad reproductiva en el futuro. Generalmente se trata de
pacientes oncológicas.
En general, en años previos no existía una gran sensibilización respecto
a este problema y los programas de preservación de la fertilidad no tenían en
las mujeres una alternativa como en los varones. Tan sólo se realizaban
técnicas puntuales como la transposición gonadal para proteger al ovario de
una radioterapia pélvica, pero tras generalizarse los procesos de congelación
rápida mediante vitrificación y sus buenos resultados con ovocitos, han ido
surgiendo nuevas alternativas y avances en la preservación de la fertilidad.
Nuestro hospital ofrece desde 1986 la posibilidad de preservar la fertilidad a los
varones y desde junio de 2009 también a las mujeres que lo necesitan.
JUSTIFICACIÓN DE LOS PROGRAMAS DE PRESERVACIÓN
El incremento de la incidencia del cáncer entre pacientes de edad fértil y
sobre todo su supervivencia justifican los planes de preservación de la fertilidad
en un paciente oncológico, pero además existe abundante bibliografía para
tener una actuación correcta en estas situaciones. Las recomendaciones de la
American Society of Clinical Oncology (ASCO)1 y el Plan Andaluz Integral de
Oncología 2007-2012 podrían servirnos para regular la atención y necesidades
del paciente oncológico en nuestro medio.
Aunque la criopreservación de embriones es la conducta con mayor
evidencia para preservar la fertilidad femenina, los estudios de los últimos años
la han ofrecido igualmente para la vitrificación de ovocitos como alternativa.
2
Esto permite que sea la medida de elección para evitar los problemas éticos
derivados de los embriones congelados, dado que muchas pacientes no tienen
pareja o deseo gestacional en el momento del diagnóstico y que generalmente
se enfrentan a un proceso con riesgo vital.
Los análogos de la GnRh se podrían emplear como alternativa médica,
en los programas de preservación de fertilidad durante el tratamiento
quimioterápico
2,3
, pero su uso es controvertido. Se han utilizado ampliamente
para disminuir la perfusión ovárica e inhibir la apoptosis de las células de la
granulosa, con lo cual reducirían la toxicidad de la quimioterapia sobre los
folículos. La detención del ciclo celular en G0, podría como contrapartida
producir una peor respuesta de las células tumorales a la quimioterapia.
En ningún caso hay que olvidar que el principal problema del paciente es
el oncológico y que el objetivo central será su tratamiento y curación, aún
asumiendo efectos secundarios.
MAGNITUD DEL PROBLEMA DEL CÁNCER DE MAMA
El cáncer de mama es un problema sanitario de gran magnitud.
Hablamos del tumor con mayor incidencia en la mujer y su tasa ajustada
mundial de 37,4 casos/100.000 hab/año aumenta debido a los eficientes
programas de screening mamográficos. Según datos derivados del Registro de
Cáncer de Granada, en nuestra provincia 1 de cada 100 mujeres desarrollarán
un cáncer de mama antes de los 45 años de edad, lo cual manifiesta una
importante afectación durante los años fértiles.
Afortunadamente, las tasas de supervivencia son cada vez más altas:
anualmente se incrementa la supervivencia por este tumor en un 1,4% en todo
el mundo y la supervivencia global a los 5 años del diagnóstico está en nuestro
país por encima de la media europea con un 82,8%. Esto hace que cada vez
sea mayor el número de pacientes que podrían haber superado la enfermedad
sin haber completado sus deseos genésicos 4. Se calcula que un 8-10% de las
supervivientes desearán una gestación en el futuro, con el inconveniente de
que su función ovárica podría estar afectada en función de la dosis y tipo de QT
3
recibida, así como de la edad de la paciente, agravada por la necesidad de
esperar cinco años libre de enfermedad para considerarla en remisión completa
y no desaconsejar un embarazo.
CÁNCER DE MAMA y FERTILIDAD
El cáncer de mama es el segundo tipo de cáncer que más afecta a la
fertilidad femenina por detrás del linfoma. Esto es debido a su elevada
incidencia entre mujeres en edad fértil y a que los fármacos quimioterápicos
empleados en su tratamiento son gonadotóxicos5.
La quimioterapia puede ocasionar esterilidad temporal (recuperación de
ciclos menstruales tras amenorrea)6 o irreversible, dependiendo de las dosis
empleadas y de la reserva folicular previa, muy relacionada con la edad de la
paciente. Los quimioterápicos que con mayor frecuencia se asocian a un fallo
ovárico precoz son la ciclofosfamida (agente alquilante) y las antraciclinas.
Como dato a tener en cuenta, podríamos afirmar que aproximadamente el 50%
de las supervivientes a un cáncer tratadas con ciclofosfamida podrían
desarrollar un fallo ovárico precoz y dado que es difícil predecir los casos en
que va a producirse, habría que considerar siempre esta posibilidad.
Dentro de las pacientes oncológicas, las que padecen cáncer de mama
son las que más se podrían beneficiar de los programas de preservación de
fertilidad por una serie de ventajas que comentaremos a continuación.
-
Ventajas de la preservación de la fertilidad en cáncer de mama
El cáncer de mama es un tumor con elevada supervivencia tras su
tratamiento y la mayoría de estas pacientes son adultas, por lo que entienden
la información que se les da, permiten la exploración ginecológica, así como el
control de la estimulación ovárica y la captación de ovocitos7.
Además, desde el diagnóstico hasta inicio del tratamiento adyuvante o
neoadyuvante del cáncer, disponemos normalmente de tiempo suficiente para
llevar a cabo la preservación de la fertilidad.
-
Inconvenientes de la preservación de la fertilidad en cáncer de mama
4
El cáncer de mama es un cáncer hormonodependiente en un elevado
porcentaje de casos8. Teóricamente el embarazo tendría un efecto negativo
frente al cáncer de mama (niveles de estradiol y progesterona elevados,
participación de diversos factores de crecimiento y efecto desconocido de las
hormonas fetoplacentarias), pero existen estudios que no establecen
diferencias en la evolución de la enfermedad (tasa de recidivas y
supervivencia) entre las mujeres con cáncer de mama que quedan
embarazadas y las que no lo hacen9,10,11. Algunos autores afirman incluso un
efecto protector del embarazo9,12, pero habría que considerar el sesgo que
supone que sean las mujeres con mejor pronóstico las que quizás se
embaracen con mayor facilidad13,14.
La hiperestimulación ovárica controlada inducida antes de la captación
ovocitaria, supone un incremento importante de los niveles de estradiol sérico
respecto a los de un ciclo menstrual fisiológico. No está claro en qué medida
afectaría al pronóstico de la enfermedad de base, pero podría ser una
limitación de los tratamientos para preservar la fertilidad de estas pacientes15,16.
PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN CÁNCER DE MAMA
Distintas técnicas de criobiología y de reproducción asistida pueden
beneficiar a las pacientes con cáncer de mama que desean preservar su
fertilidad: desde la congelación de tejido ovárico17, a la criopreservación de
embriones, pasando por la congelación de ovocitos inmaduros para su
posterior maduración in vitro o la vitrificación de ovocitos maduros obtenidos
tras un proceso de hiperestimulación ovárica controlada y captación folicular
mediante punción transvaginal ecoguiada18.
La congelación ultrarrápida o vitrificación en pequeños volúmenes
utilizando metodología tipo cryotop® ha permitido mejorar los resultados con
embriones congelados y conseguir tasas de embarazo comparables a los
embriones frescos siempre y cuando se constate que los embriones continúan
su desarrollo tras desvitrificarlos. Pero lo más importante es que ha conseguido
cifras de supervivencia ovocitaria hasta del 97% en pacientes jóvenes (<35
años) manteniendo un buen potencial reproductivo y sin observan diferencias
5
estadísticamente significativas, en las tasas de fecundación, calidades
embrionarias y tasas de embarazo respecto a ovocitos frescos 19.
Esta realidad ha convertido a la vitrificación de ovocitos en la mejor
alternativa de preservación de fertilidad en cáncer de mama, evitando los
problemas éticos de la congelación de embriones. La congelación de corteza
ovárica es más compleja de realizar, requiere posterior transplante funcionante
y supone asumir riesgos de micrometástasis en el tejido transplantado, por lo
que solo se realizaría en situaciones en las que no hay tiempo o posibilidad de
una estimulación ovárica. La criopreservación de ovocitos inmaduros no
requiere estimulación pero su maduración en laboratorio se considera aún
experimental y con baja eficacia.
TÉCNICA
INCONVENIENTES
VENTAJAS
INDICACIONES
Congelación
embriones
-no posible en niñas
-alta evidencia de su
utilidad
-pareja estable
-necesidad de pareja/
banco de semen
-accesible a unidades de
reproducción
-estimulación
ovárica posible
- estimulación ovárica
-mínima invasión
-retrasa QT
-problemas éticos
-preserva función
gonadal
-sin riesgo metástasis
Congelación
ovocitos
- no posible en niñas
-las mismas que en
congelación embriones
-estimulación
ovárica posible.
- cirugía
- posible en niñas
-niñas
-unidades especializadas
-no estimulación ovárica
-no preserva la función
gonadal
-no retrasa QT
-estimulación
ovárica
contraindicada
-estimulación ovárica
-retrasa QT
Congelación
tejido ovárico
- tiempo limitado
- riesgo metástasis
-experimental
Maduración
de
ovocitos in vitro
-dificultades en punción
ovárica y maduración
-experimental
-no estimulación ovárica
-preserva función
gonadal
-estimulación
ovárica
contraindicada
-tiempo limitado
-mayor resistencia de
ovocitos inmaduros a la
congelación.
6
Análogos de la
GnRh
-eficacia no demostrada
-preserva función
gonadal
-estimulación
ovárica
contraindicada
- muy accesible
ESTIMULACIÓN OVÁRICA EN CÁNCER DE MAMA
Las dos técnicas de preservación de la fertilidad más utilizadas en
cáncer de mama y con evidencia demostrada son la vitrificación de ovocitos
maduros o de embriones. Ambas requieren de una hiperestimulación ovárica
controlada y para evitar niveles de estradiol sérico elevados en tumores
estrógenos dependientes se han planteado distintas alternativas:
Tamoxifeno. Es un trifeniletileno no esteroideo que actúa como
modulador selectivo de receptores estrogénicos. Tiene un efecto estrogénico
positivo en endometrio y un efecto antiestrogénico en cerebro y mama, que ha
permitido utilizarlo como tratamiento y profilaxis de cáncer de mama en
pacientes con receptores estrogénicos positivos, así como inductor de la
ovulación con eficacia similar a citrato de clomifeno y sin influencia negativa
endometrial. Para el desarrollo folicular múltiple, se utiliza en protocolos
antagonistas GnRH sólo o combinado con bajas dosis de FSH, sin haberse
asociado a alteraciones de los ovocitos (morfología o tasa de fecundación) ni
embrionarias.
Inhibidores de la aromatasa. El letrozol es un inhibidor de la aromatasa
de tercera generación altamente selectivo. Existen datos clínicos de su utilidad
como inductor de la ovulación en SOP resistentes al citrato de clomifeno a
dosis de 5 mg/día. El endometrio que se observa tras su uso es de mayor
calidad y los niveles de estradiol sérico más bajos que con otros protocolos.
Su combinación con gonadotrofinas en protocolos de hiperestimulación
ovárica controlada reduce las dosis administradas de éstas y consigue un buen
número de ovocitos con niveles de estradiol similares al ciclo natural, por lo que
sería el protocolo de elección en cáncer de mama20. Dosis altas de FSH en
ciclos de estimulación con letrozol no mejoran los resultados y pueden
asociarse con una menor tasa de gestaciones y nacidos vivos. Los últimos
7
estudios retrospectivos21 apoyan una mínima estimulación en mujeres con
cáncer de mama y observan un bajo riesgo de recurrencia de la neoplasia.
Existen pocos datos del uso y utilidad del anastrozol.
Es importante disponer de alternativas que acorten el tiempo entre el
inicio de la estimulación ovárica para la preservación de la fertilidad y la
quimioterapia. Por ello podemos plantear distintas actuaciones según el
momento de ciclo menstrual en que se encuentre la paciente a su llegada a la
consulta:
-
si la paciente consulta con la menstruación o en fase folicular inicial, se
comienza directamente el desarrollo folicular múltiple
-
si la paciente se encuentra en fase folicular con un folículo dominante,
podemos aprovechar el ciclo natural para realizar la punción de ese folículo
e incluso acelerar su crecimiento añadiendo una dosis baja de FSH. Tras
realizar la captación se inicia el tratamiento con antagonistas de la GnRH
hasta que el nivel de estradiol disminuya por debajo de 60 pg/ml y
posteriormente se comienza la hiperestimulación ovárica controlada.
-
si la paciente está en fase secretora, añadimos un antagonista para
disminuir los niveles de E2 y comenzamos la estimulación ovárica cuando
esta cifra sea menor a 60pg/ml.
ALGUNAS CUESTIONES DERIVADAS DE LA PRESERVACIÓN DE
LA FERTILIDAD EN CÁNCER DE MAMA
Si consideramos que un 5-10% de los cánceres de mama son
hereditarios, una cuestión sin resolver es la posibilidad de generar un embrión
capaz de transmitir cáncer de mama a la descendencia.
Los principales genes relacionados con cáncer de mama son el BCR1 y
BCR222, pero su penetrancia no es completa por lo que el riesgo final de
desarrollar la enfermedad disminuye considerablemente aún encontrándose
mutados. En la actualidad se sabe que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2
están lejos de explicar la totalidad de los casos de cáncer de mama, y se
8
postulan alteraciones mutacionales en otros genes lo que complicaría
considerablemente la posibilidad de realizar un cálculo correcto de este riesgo.
A pesar de estas consideraciones, el National Cancer Institute define a
una mujer con alto riesgo para desarrollar cáncer de mama hereditario a las
siguientes situaciones: mujer con cáncer de mama diagnosticado antes de los
30 años; mujer con cáncer de mama u ovario diagnosticado antes de los 50
años y con hermana, madre o hija con cáncer de mama diagnosticado antes de
los 50 años; mujer con cáncer de mama u ovario en una familia con dos o más
casos de cáncer de mama y uno o más casos de cáncer de ovario; mujer judía
ashkenazi con cáncer de mama diagnosticado antes de los 40 años o con
cáncer de ovario diagnosticado a cualquier edad
Dado que el proceso de realización de las pruebas moleculares y
posterior asesoramiento genético es largo, complejo y por tanto no viable en el
período previo a preservar la fertilidad tras un diagnóstico de cáncer, quizás
fuese aconsejable que el oncólogo recurriese a la historia clínica para limitar a
algunas pacientes la preservación de la fertilidad y aconsejar la donación de
ovocitos como vía de descendencia sana en el futuro.
CONCLUSIONES:
-
La preservación de la fertilidad debe ser considerada en pacientes jóvenes
con cáncer de mama y deseos de fertilidad futuros, pero no debemos
olvidar que la curación del cáncer el primer objetivo a conseguir, aún
asumiendo efectos secundarios indeseables.
-
La preservación de la fertilidad debe entenderse como un trabajo
multidisciplinar entre Reproductólogos y Oncólogos siguiendo esquemas
protocolizados que consigan dar evidencia científica a las propuestas que
hoy en día son motivo de esperanza para muchos pacientes.
9
BIBLIOGRAFÍA:
1.- Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace H, Hagerty K, et al.
American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation
in Cancer Patients. J Clin Oncol 2006; 24(18): 1-15
2.- Chen H, Li J, Cui T. Tratamiento adyuvante con análogos de la hormona
liberadora de gonadotropina para prevenir la insuficiencia ovárica prematura
inducida por la quimioterapia en pacientes premenopáusicas. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2011 Issue 11. Art. No.: CD008018
3.- Clowse ME, Behera MA, Anders CK, Copland S, Coffman CJ, Leppert PC, et al.
Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis.
Journal of Women's Health 2009; 18(3): 311-319
4.- Jensen A, Sharif H, Olsen JH. Risk of breast cancer and gynecologic cancers in
a large population of nearly 50,000 infertile Danish women. Am J Epidemiol 2008;
168: 49-57
5.- Oktem O, Oktay K. Quantitative assessment of the impact of chemotherapy on
ovarian follicle reserve and stromal function. Cancer. 2007; 110:2222-9
6.- Lee HJ, Selesniemi K, Niikura Y, Niikura T, Klein R, Dombkowski DM, et al.
Bone marrow transplantation generates immature oocytes and rescues long-term
fertility in a preclinical mouse model of chemotherapy-induced premature ovarian
failure. J Clin Oncol 2007; 25: 3198-204
7.- Partridge AH. Fertility preservation: a vital survivorship issue for young women
with breast cancer. J Clin Oncol 2008; 28(16): 2612-3
8.- Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Ovarian function and childbearing issues
in breast cancer survivors. Gynecol Endocrinol 2007; 23(11): 625-31
9.- Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M, Gelber S, Rotmensz N, Ameye L, et al.
Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor
status: a multicenter retrospective study. J Clin Oncol. 2013:73-9
10.- Córdoba O, Bellet M, Vidal X, Cortés J, Llurba E, Rubio IT, et al. Pregnancy
after treatment of breast cancer in young women does not adversely affect the
prognosis. Breast. 2012:272-5
10
11.- Park M, Davidson R, Fox K. Preservation of fertility and the impact of
subsequent pregnancy in patients with premenopausal breast cancer. Semin Oncol
2006; 33: 664-71
12.- Sonmezer M, Oktay K. Fertility Preservation in Young Women Undergoing
Breast Cancer Therapy. Fertility Preservation Program, Center for Reproductive
Medicine and Infertility, Department of Obstetrics and Gynecology. Medical College
of Cornell University, New York, USA
13.- Valachis A, Tsali L, Pesce LL, Polyzos NP, Dimitriadis C, Tsalis K, et al. Safety
of pregnancy after primary breast carcinoma in young women: a meta-analysis to
overcome bias of healthy mother effect studies. Obstet Gynecol Surv. 2010
Dec;65(12):786-93)
14.- Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving
the reproductive challenge with a gestational surrogate. Breast J 2006; 12 (4): 3635
15.- Brinton L. Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk. RBM
BOnline - Vol 15. No 1. 2007 38-44 Reproductive BioMedicine Online
16.- Terry KL, Willett WC, Rich-Edwards JW, Michels KB. A prospective study of
infertility due to ovulatory disorders, ovulation induction, and incidence of breast
cancer. Arch Intern Med 2006; 166: 2484-9
17.- Pérez H, Cóppola F, Martínez J, Domínguez A, Aguirre R, Parada S, et al.
Criopreservación de corteza ovárica en pacientes jóvenes con cáncer e indicación
de tratamiento gonadotóxico. RevMed Urug 2007; 23: 99-108
18.- Maltaris T, Weigel M, Mueller A, Schmidt M, Seufert R, Fischl F, et al. Cancer
and fertility preservation: fertility preservation in breast cancer patients. Breast
Cancer Res 2008; 10(2): 206
19.- Cobo A, Díaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review
and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2011;96:277-85
20.- Azim A, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by
ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast
cancer:a prospective controlled study. J Clin Oncol. 2008;26:2630-5
11
21.-Lee S, Oktay K. Does higher starting dose of FSH stimulation with letrozole
improve fertility preservation outcomes in women with breast cancer?. Fertil
Steril.2012 :961-4
22.- Vidal Millán, S. Cáncer de Mama Hereditario: identificación y elección de
pacientes para estudio molecular de los genes BRCA.Cancerología 3 (2008): 5161