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Alasbimn Journal Year 12, Number 48, April 2010 / Año 12, Nº 48, abril 2010
Alasbimn Journal Year 12, Number 48, April 2010 / Año 12, Nº 48, abril 2010
Gómez, Milagros 1,
Protocolo combinado de 99mTc-Ciprofloxacina y 99mTc-MDP en el diagnóstico de
osteomielitis y prótesis articular infectada. AJ48-3
Ferrando, Rodolfo2,
Hitateguy, Renzo2,
Vilar, Javier2,
Moreira, Ernesto2,
Escalona, Pedro3,
Resumen
Romero, Ciro3,
Introducción
1
De Lima, Fabio ,
Agüero, Belkis 1,
El centellograma óseo con 99mTc-MDP es una técnica útil en el diagnóstico de osteomielitis, sin embargo,
Hernández, Néstor1,
presenta especificidad limitada en presencia de patología ósea previa (osteomielitis complicada). La 99mTc-
Gutiérrez, Luisangela1,
ciprofloxacina es uno de los radiofármacos más difundidos para la detección de infecciones óseas, aunque
Alcalá, Danilo1,
persisten controversias sobre su rendimiento diagnóstico.
López, Belkis 1,
Objetivo
Urdaneta, Nelson1,
Gutiérrez, Enrique1,
Determinar el valor clínico del protocolo combinado de centellograma con 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP en
Battegazzore, Alejandro2,
el diagnóstico de osteomielitis complicada y prótesis articular infectada.
Bayardo, Karina2,
Materiales y métodos
Páez, Antonio2.
37 pacientes con sospecha clínica de osteomielitis complicada o prótesis infectada fueron estudiados mediante
centellograma con 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP. 26/37 pacientes presentaban fractura previa, 7 prótesis de
1) Servicio de Medicina Nuclear Dr.
Jaime
de
Radioterapia
Lima
Sierra.
Grupo
Oncológica
de
rodilla y 4 prótesis de cadera. En todos ellos se realizó seguimiento clínico y bacteriológico.
Resultados
GURVE.
El método presentó sensibilidad de 94%, especificidad de 79%, valor predictivo positivo de 81% y valor predictivo
Valencia, Venezuela.
2) Consultorio de Medicina Nuclear
negativo de 94%, con una exactitud de 86%.
Ferrari-Ferrando-Páez.
Conclusiones
Montevideo,
Uruguay.
3)
Servicio
Ortopedia.
de
Traumatología
Centro
Médico
y
Rafael
El protocolo combinado de 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP presenta elevado rendimiento para el diagnóstico
de osteomielitis complicada y prótesis articular infectada.
Guerra Méndez. Valencia, Venezuela.
Palabras clave
Osteomielitis complicada; infección de prótesis articular; centellograma óseo; 99mTc-ciprofloxacina; 99mTc-MDP.
Correspondencia:
Abstract
Dra. Milagros Gómez
Especialista en Medicina Nuclear
Servicio
de
Medicina
Nuclear
Dr.
Jaime de Lima Sierra.
Grupo
de
Radioterapia
Oncológica
Introduction
Bone scintigraphy with 99mTc-MDP is a useful technique in the diagnosis of osteomyelitis, however, has limited
specificity in the presence of previous bone pathology (complicated osteomyelitis). 99mTc-ciprofloxacin is one of
GURVE.
the most widely used radiotracers for the detection of bone infection, although controversies persist on its
Valencia, Venezuela.
diagnostic performance.
Email:
Objective
gomezmilagros@yahoo.com.mx
To determine the clinical value of 99mTc-ciprofloxacin/99mTc-MDP combined protocol in the diagnosis of
complicated osteomyelitis and infected joint prosthesis.
Cita / Reference:
Materials and methods
Gómez, Milagros et al. Protocolo
37 patients with clinically suspected complicated osteomyelitis or infected prosthesis were studied with 99mTc-
combinado de 99mTc-Ciproflozacina y
ciprofloxacin and 99mTc-MDP scintigraphy. 26/37 patients had previous fractures, 7 had knee replacements and 4
99mTc-MDP en el diagnóstico de
had hip replacements. All of the patients underwent clinical and bacteriological follow-up.
Osteomielitis complicada y prótesis
articular infectada. Alasbimn Journal
Results
12 (48): April 2010. Article N° AJ48-3
The method presented sensitivity of 94%, 79% specificity, 81% positive predictive value and 94% negative
http://www.alasbimnjournal.cl
predictive value, with an accuracy of 86%.
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task=view&id=1076&Itemid=273
Conclusions
The combined protocol using 99mTc-ciprofloxacin/ 99mTc-MDP showed high diagnostic performance in complicated
osteomyelitis and infected joint prosthesis.
Keywords
complicated osteomyelitis; prosthetic joint infection; bone scintigraphy; 99mTc-ciprofloxacin; 99mTc-MDP.
Introducción
Las infecciones musculoesqueléticas continúan siendo una situación clínica común en la práctica médica. Cerca
del 30% de los pacientes con antecedentes de patología ósea desarrollan osteomielitis durante el seguimiento (1).
Establecer el diagnóstico precoz de osteomielitis, en especial en los pacientes con patología ósea preexistente
(osteomielitis complicada), es un reto tanto para el médico tratante como para el interconsultante.
La centellografía ósea en tres fases con 99mTc-MDP ha demostrado ser útil en el diagnóstico de osteomielitis,
sin embargo, el patrón gammagráfico de este trazador presenta limitaciones diagnósticas, con valores de
sensibilidad y especificidad que varían en la literatura médica entre 73-100% y 18-70% respectivamente y una
exactitud diagnóstica de alrededor del 68% (2). Los bajos valores de especificidad son particularmente
problemáticos en pacientes portadores de patología ósea previa, como ser fracturas, cirugía, prótesis
ortopédicas, tumores óseos primarios y secundarios, osteonecrosis, artritis no infecciosa y otros (3,4).
Estudios clínicos han demostrado que los protocolos combinados de 99mTc-MDP con radiofármacos marcadores
de infección mejoran la exactitud diagnóstica, por lo que constantemente se están desarrollando nuevos
fármacos de este tipo (5). Entre los fármacos clínicamente aprobados para su uso en humanos se encuentran el
67
Ga-citrato, 111In-oxina-leucocitos, 99mTc-HMPAO-leucocitos, 99mTc-anti-NCA-90 (anticuerpos antigranulocito),
99m
Tc-anti-SSEA-1 para marcación de leucocitos in vivo, 18F-FDG y 99mTc-ciprofloxacina (6). La 99mTc-
ciprofloxacina es uno de los radiofármacos más difundidos en la actualidad; posee las ventajas de su costo
accesible y amplia disponibilidad, aunque los reportes sobre su rendimiento diagnóstico son variables y
controversiales en la literatura médica. Mientras que series publicadas por Sonmezoglu y col. (7) y Britton y col.
(8)
reportaron valores elevados de sensibilidad y especificidad, otros autores como Sarda y col. (9) encuentran
valores de especificidad muy bajos que cuestionan seriamente la utilidad clínica del radiofármaco. Los tres
trabajos utilizaron el mismo kit para marcación de ciprofloxacina con 99mTc (InfectonR, St. Bartholomew’s
Hospital, London, U.K.).
Objetivo
El objetivo del presente estudio fue determinar el valor clínico del protocolo combinado de centellografía con
99m
Tc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP en el diagnóstico de osteomielitis complicada y prótesis articular infectada en
pacientes adultos utilizando ciprofloxacina marcada de procedencia uruguaya.
Materiales y Métodos
Pacientes
En un ensayo clínico prospectivo, entre diciembre/2007 y mayo/2009 fueron incluidos en la investigación 37
pacientes (20 mujeres, 18 a 84 años, media 51 años) con sospecha clínica de osteomielitis complicada o
prótesis articular infectada.
Los pacientes menores de 18 años y los alérgicos a las quinolonas fueron excluidos del estudio.
La investigación fue aprobada por comité de ética y se realizó en los siguientes centros: Servicio de Medicina
Nuclear Dr. Jaime de Lima Sierra del Centro Médico Rafael Guerra Méndez, Valencia, Venezuela, y el
Consultorio de Medicina Nuclear Ferrari-Ferrando-Páez, Montevideo, Uruguay.
Radiofármacos
El fármaco utilizado en ambos centros para el estudio con 99mTc-ciprofloxacina fue un kit de fabricación uruguaya
(Techi S.A., Montevideo). El juego de reactivos contiene en forma liofilizada, estéril, bajo vació, 4 mg de
ciprofloxacina, 0.4 mg de SnCl2 dihidratado y 1.5 mg de ácido ascórbico. Para su preparación se adicionan 1-3 ml
de solución estéril, apirógena y libre de oxidantes de 99mTc-pertecneciato, conteniendo una actividad máxima de
1850 MBq (50 mCi), evitando la incorporación de aire. Se agita durante 2 o 3 minutos hasta disolución total y se
deja reposar 20 minutos a temperatura ambiente protegido de la luz antes de su administración al paciente. La
pureza radioquímica fue mayor a 90%.
Resulta de interés destacar que el kit para marcación de ciproxloxacina de fabricación inglesa (InfectonR) consta
de dos viales. El vial 1 contiene 2 mg de ciprofloxacina diluida en 1 ml y el vial 2 contiene 0.5 mg de tartrato de
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Sn en polvo seco que se reconstituye con 1 ml de NaCl 0.9% antes del agregado del 99mTc-pertecneciato (400
+/- 20 MBq) y la ciprofloxacina.
Para el estudio con 99mTc-MDP en Montevideo se utilizó un fármaco de fabricación uruguaya y en Valencia un
preparado de fabricación inglesa.
Protocolo de imágenes
Se utilizaron dos gammacámaras (Elscint Apex SP4-HR, Haifa, Israel) y una gammacámara SPECT-CT (Infinia
Hawkeye 4, GE Healthcare, USA).
Los pacientes recibieron por vía endovenosa 740 MBq (20 mCi) de 99mTc-ciprofloxacina. Se adquirieron imágenes
estáticas de la región problema en posición anterior y posterior, en matriz 256 x 256, acumulando 1.000 kcts., a
los 60 minutos y a las 4 y 24 horas post inyección. Adicionalmente, se realizó rastreo de cuerpo entero en
proyección anterior y posterior a una velocidad de 15 cm/min. o vistas estáticas de todo el organismo a las 4
horas post inyección. Con 48 horas de diferencia, se administraron 925 MBq (25 mCi) de 99mTc-MDP y se realizó
adquisición de imágenes según protocolo convencional de centellografía ósea en tres fases. En los casos de
lesiones de columna vertebral se realizó adquisición de SPECT en matriz 128 x 128 con zoom 1, mediante la
modalidad ‘step and shoot’, con un tiempo de 30 segundos por parada y un muestreo angular de 6º. En dos
casos se utilizó SPECT-CT según criterio y disponibilidad del servicio de medicina nuclear. El procesamiento del
SPECT se realizó en todos los casos en la estación de procesamiento (Xeleris 2, GE Healthcare), mediante el
método iterativo OSEM, con 2 iteraciones y 10 subsets, utilizando filtros Butterworth de orden 10 y frecuencia de
corte 0.45 Nyquist. Se corrigió la atenuación únicamente en los casos que se realizaron SPECT-CT, utilizando
mapas de atenuación generados por tomografía computada de baja dosis.
Interpretación de imágenes
Las imágenes fueron interpretadas independientemente por los dos grupos de especialistas en medicina nuclear y
en los casos de discrepancia el diagnóstico definitivo fue realizado en consenso entre ambos grupos. El estudio
fue considerado positivo cuando se evidenció acumulación de 99mTc-ciprofloxacina mayor a la observada en las
estructuras sanas adyacentes o contralaterales en las vistas precoces y tardías, con persistencia o aumento del
contraste a las 24 horas, relacionada con imagen de hipercaptación en el estudio con 99mTc-MDP. El estudio se
consideró negativo cuando no existió aumento de la captación o la misma disminuyó francamente a las 24 horas.
En todos los casos se realizó seguimiento clínico, bacteriológico, histopatológico e imagenológico. Se calcularon
valores de sensibilidad, especificidad, valores predictivos y exactitud diagnóstica tomando como patrón de oro la
bacteriología y el seguimiento clínico.
Para
realizar
los
cálculos
estadísticos
se
utilizaron
las
herramientas
disponibles
en
el
sitio
web
http://www.healthstrategy.com/epiperl/epiperl.htm.
Resultados
De los 37 pacientes estudiados, 26 tenían antecedentes de fractura previa con sospecha de osteomielitis
complicada, 7 eran portadores de prótesis de rodilla y 4 de prótesis de cadera con sospecha de infección
periprotésica. El diagnóstico bacteriológico se realizó en 33 casos (89%), siendo negativo en 19 de ellos y
positivo en 14 casos. El agente causal aislado fue Escherichia coli en 5 casos, Pseudomona aeruginosa en 2,
Estafilococo epidermidis en 2 y múltiples gérmenes en 5 casos. Cuatro pacientes fueron considerados como
portadores de infección por su evolución clínica.
Utilizando el protocolo combinado de centellografía con 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP se detectaron 17
casos verdaderos positivos y 15 verdaderos negativos, así como 4 falsos positivos y un falso negativo (tabla 1).
Las figuras 1 y 2 muestran dos casos verdaderos positivos.
Tabla 1. Diagnóstico de osteomielitis por protocolo combinado de centellografía con 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP
(n=37)
Osteomielitis
complicada y prótesis
infectada
Bacteriología y
clínica (+)
Bacteriología y
clínica (-)
Total
Centellograma (+)
17
4
21
Centellograma (-)
1
15
16
Total
18
19
37
3 de 6
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Figura 1. Paciente de sexo femenino, 74 años, portadora de prótesis de rodilla bilateral con sospecha
clínica de infección a derecha. La centellografía con 99mTc-ciprofloxacina muestra hipercaptación
periprotésica derecha que persiste significativamente en la imagen de 24 horas. El centellograma óseo
con 99mTc-MDP muestra hiperemia y aumento de la actividad osteoblástica alrededor de toda la
prótesis. El estudio fue positivo para infección. El cultivo desarrolló Estafilococo epidermidis.
Figura 2. Paciente de sexo masculino, 77 años, portador de artritis infecciosa de 3ª articulación
metacarpofalángica derecha confirmada por bacteriología. A. Imágenes de 99mTc-ciprofloxacina 1 y 4
horas post inyección. B. Imagen de 24 horas muestra incremento en la captación de ciprofloxacina con
respecto a las previas. C. 99mTc-MDP con hipercaptación acentuada en la misma topografía.
Los valores obtenidos de sensibilidad y especificidad se muestran en la tabla 2. Reportamos una exactitud
diagnóstica de 86% para el diagnóstico de osteomielitis complicada y prótesis articular infectada. El estudio con
ciprofloxacina marcada fue bien tolerado y en ningún caso se registraron reacciones adversas al radiofármaco.
Tabla 2. Características operativas diagnósticas del protocolo combinado de centellografía con 99mTc-ciprofloxacina y
99m
Tc-MDP.
Osteomielitis
complicada y prótesis
infectada
Diagnóstico de
infección
Sensibilidad
(%)
Especificidad
(%)
94
79
Valor predictivo Valor predictivo
positivo (%)
negativo (%)
81
94
Discusión
La centellografía ósea con
99m
Tc-MDP en tres fases es el estudio más utilizado en la práctica clínica en
pacientes con planteo diagnóstico de osteomielitis. Sin embargo, presenta limitaciones relacionadas con su baja
especificidad que determina un bajo rendimiento diagnóstico en pacientes con osteomielitis complicada, por lo
cual en estos casos se hace necesario complementar el estudio utilizando radiofármacos marcadores de
infección para incrementar la exactitud diagnóstica (10).
La 99mTc-ciprofloxacina es uno de los radiofármacos más difundidos, económicos y, a su vez, controversiales en
la literatura médica, por lo que aún es necesaria la generación de nueva evidencia científica para valorar su
rendimiento en el diagnóstico diferencial entre infección e inflamación aséptica (6,11). Dentro de este contexto,
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Sonmezoglu y col. (7) reportaron en 51 casos de osteomielitis valores de sensibilidad del 94%, especificidad del
83% y exactitud diagnóstica de 89%. Posteriormente, Britton y col. (8), en un estudio multicéntrico con 99mTcciprofloxacina que incluyó 879 pacientes con planteo clínico de infección, de los cuales 422 tenían sospecha de
osteomielitis o prótesis infectada, reportaron específicamente para estos grupos valores de sensibilidad del 91%
y 96% respectivamente, con una especificidad del 73% y 92%.
Los resultados publicados posteriormente por Sarda y col. (9), en un estudio prospectivo de 16 pacientes con
sospecha de artritis séptica u osteomielitis y 11 pacientes con enfermedad osteoarticular sin evidencia de
infección, generaron controversia al reportar valores de sensibilidad del 100% y especificidad del 37,5%,
concluyendo que el radiofármaco no era útil para diferenciar patología ósea infecciosa de no infecciosa.
En nuestro estudio realizamos un protocolo combinado de centellografía ósea con 99mTc-ciprofloxacina y
99m
Tc-MDP para el diagnóstico de osteomielitis complicada y prótesis infectada, reportando valores de
sensibilidad del 94% y especificidad del 79%, resultados comparables con los obtenidos en las series publicadas
por Sonmezoglu y col. y Britton y col.
Asimismo, reportamos un valor predictivo positivo de 81% y un valor predictivo negativo de 94%, con una
exactitud diagnóstica de 86%, tomando la bacteriología como criterio estándar en el 89% de los casos.
Resulta de particular interés el estudio publicado por Marrero y col. en el año 2006 en 15 pacientes con sospecha
de prótesis articular infectada con confirmación bacteriológica utilizando un kit para marcación de ciprofloxacina
de procedencia cubana (12). Los autores reportaron valores de sensibilidad y especificidad de 100% y 75%
respectivamente, muy similares a los descritos en nuestro estudio. De esta forma, se demuestra la factibilidad
de obtener rendimientos diagnósticos elevados con el uso de 99mTc-ciprofloxacina producida en Latinoamérica.
En uno de los dos casos estudiados con SPECT-CT, la precisión en la localización proporcionada por las
imágenes de fusión permitió topografiar el área de hipercaptación sobre tejidos blandos descartando la presencia
de osteomielitis, lo cual no habría sido posible mediante las imágenes de SPECT (figura 3). Este ejemplo ilustra
el potencial del SPECT-CT de aportar información adicional decisiva para el diagnóstico en este tipo de estudios.
Figura 3. Paciente de sexo femenino, 74 años, infección de esternotomía con planteo de osteomielitis.
Hipercaptación de 99mTc-ciprofloxacina en el esternón que persiste hasta las 24 horas (izquierda).
Imágenes de SPECT-CT (derecha) localizan la hipercaptación en partes blandas, compatible con celulitis.
El esternón muestra captación normal. La punción biópsica descartó infección ósea.
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Reportamos nueva evidencia científica sobre el valor de la centellografía con 99mTc-ciprofloxacina en el
diagnóstico de osteomielitis complicada utilizando un kit producido en Uruguay. El kit mencionado posee ciertas
ventajas potenciales con respecto al de fabricación inglesa: presentación en un solo vial que contiene
ciprofloxacina liofilizada en vez de diluida, menos susceptible a problemas de estabilidad y errores de
preparación, y marcación con una actividad máxima de 1850 MBq (50 mCi) en vez de 400 MBq, que permite su
uso para dos pacientes así como la obtención de imágenes de 24 horas de mejor calidad. El protocolo combinado
de 99mTc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP resulta de particular utilidad por su bajo costo, fácil implementación y
elevada disponibilidad para los servicios de medicina nuclear, en particular en países de nuestra región.
Conclusiones
El protocolo combinado de
99m
Tc-ciprofloxacina y 99mTc-MDP es un excelente método para el diagnóstico de
osteomielitis complicada y prótesis articular infectada.
Conflictos de interés
Los autores manifiestan no tener ningún tipo de relación comercial con la empresa farmacéutica Techi S.A. de
Uruguay, fabricante del kit de ciprofloxacina para ser marcado con 99mTc.
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