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ORIGINALES
Prevalencia de las hepatitis B y C en diversas
comarcas de Cataluña: estudio transversal
44.890
Ricard Solàa, Eva Cruz de Castrob, Manuela Hombradosa, Ramón Planasa,
Susanna Colla, Rosend Jardíc, Jordi Sunyerd, Maria Isabel Covasd
y Jaume Marrugatd, por la Societat Catalana de Digestologia
a
Societat Catalana de Digestologia. Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears.
Glaxo Wellcome, compañía del Grupo GlaxoSmithKline. cDepartamento de Bioquímica. Hospital
Universitario Vall d’Hebron. dInstitut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona.
b
FUNDAMENTO: Existen pocos estudios sobre la prevalencia de las infecciones por los virus de la
hepatitis B (VHB) y C (VHC) en nuestro medio.
MATERIAL Y MÉTODO: Para conocer la prevalencia y las características serológicas del VHB y el
VHC se han determinado HBsAg y anti-VHC en alícuotas de suero de una muestra aleatoria, estratificada a partir de las listas censales, de 2.194 individuos de diversas comarcas de Cataluña. En los casos en que resultó positivo alguno de los marcadores se determinaron transaminasas séricas, ADN-VHB (PCR) (en HBsAg+) y genotipos (DIA@) y ARN-VHC (PCR) (en
anti-VHC+). Los sujetos positivos fueron entrevistados con el fin de conocer los factores de
riesgo.
RESULTADOS: La prevalencia del VHB fue del 1,69% (IC del 95%, 1,62-1,76), y del VHC del
2,64% (IC del 95%, 2,53-2,75). La prevalencia del VHC aumentó con la edad (1,7% y 3,6%
en los menores y mayores de 50 años, respectivamente; p < 0,01), no así la prevalencia de
VHB. Sólo una pequeña parte (12,1%) de los individuos positivos para el VHB presentó valores
detectables de ADN-VHB. Por el contrario, una parte importante de los positivos para el VHC
(68,6%) presentó cifras detectables de ARN-VHC. El genotipo del VHC más frecuente en la población estudiada fue el 1 (79,3%). Las concentraciones de transaminasas fueron normales en
la mayoría de los portadores del VHB y VHC (70,9 y 60%, respectivamente).
CONCLUSIONES: La prevalencia del VHC en las poblaciones estudiadas de Cataluña es del 2,64%,
y en la mayoría de los casos cursa con ARN-VHC sérico positivo. Por el contrario, en la mayoría
de los portadores del VHB (1,69%) el ADN-VHB sérico es negativo.
Palabras clave: Hepatitis B. Hepatitis C. Epidemiología.
Prevalence of hepatitis B and hepatitis C viruses in different counties of Catalonia,
Spain: cross-sectional study
BACKGROUND: There are few data available in our community regarding the prevalence of hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV) virus infection in the general population.
MATERIAL AND METHOD: The aim of this study was to determine the prevalence and serologic characteristics of HBV and HCV in Catalonia. For this purpose, HBsAg and anti-HCV were assessed
in serum aliquots obtained from a sample of 2194 individuals, who were chosen at random out
from different Catalonian counties. In those cases in which any of the markers were positive,
the following analyses were performed afterwards: serum transaminases, HBV-DNA detection by
PCR (in HBsAg positives) and HCV-RNA detection by PCR and genotypes (in antiHCV positives). All subjects yielding positive results were interviewed in order to determine possible risk
factors.
RESULTS: HBV prevalence was 1.69% (95% CI, 1.62-1.76) and that of HCV was 2.64% (95%
CI, 2.53-2.75). HCV prevalence increased with age (1.7% in younger than 50 years and 3.6%
in older than 50 years, p < 0.01), but not that of HBV. Only a small proportion (12.1%) of HBV
carriers had detectable HBV-DNA levels. On the contrary, quite an important proportion of HCV
carriers (68.6%) had detectable HCV-RNA levels. Predominant HCV genotype was 1 (79.3%).
Transaminases levels were within normal limits in many HBV and HCV carriers (70.9 and 60%,
respectively).
CONCLUSIONS: Prevalence of HBV and HCV in Catalonia was 1.69% and 2.64%, respectively.
Most HCV carriers had positive serum HCV-RNA, whereas serum HBV-DNA was negative in
most HBV carriers
Key words: Hepatitis B. Hepatitis C. Epidemiology.
Correspondencia: Dr. R. Solà Lamoglia.
Sección de Hepatología. Hospital del Mar.
Passeig Marítim, 25-29. 08003 Barcelona.
Correo electrónico: 35783M@imas.imim.es
Recibido el 27-12-2001; aceptado para su publicación el 21-3-2002.
90
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
Las infecciones por los virus de la hepatitis, virus de la hepatitis B (VHB) y, en especial, virus de la hepatitis C (VHC) constituyen en la actualidad la causa más
común de hepatitis crónica. En un porcentaje variable de los casos la hepatitis
crónica vírica evoluciona a formas más
avanzadas de la enfermedad, como la cirrosis compensada o descompensada o
el carcinoma hepatocelular1. Aunque la
mortalidad a largo plazo asociada a la hepatitis crónica vírica no está aún claramente establecida, los datos de prevalencia obtenidos a partir de muestras
representativas pueden resultar útiles en
la planificación de medidas de prevención y tratamiento.
En nuestro medio, la mayoría de los datos de prevalencia de la infección por los
virus de la hepatitis se ha obtenido a partir de poblaciones de donantes de sangre
voluntarios2-4, mujeres embarazadas5 o
grupos de alto riesgo como trabajadores
de instituciones sanitarias6 y adictos a
drogas por vía parenteral7-9. Las características especiales de estas poblaciones,
en cuanto a edad, sexo, nivel socioeconómico y procedimiento de selección,
determinan que no resulten representativas de la población general. Existen pocos estudios, tanto en nuestro medio10-13
como en el resto del mundo14-21, realizados mediante técnicas válidas de muestreo en la población general que permitan obtener datos fiables sobre la
prevalencia real de los virus de la hepatitis.
Por otra parte, la mayoría de los estudios
de prevalencia de hepatitis en población
general no incluye datos sobre el porcentaje de pacientes portadores con valores
séricos detectables de ADN-VHB o ARNVHC, los genotipos del VHC ni las concentraciones séricas de transaminasas
de la población afectada. El conocimiento
de estos datos indica la proporción de
portadores con un grado de contagiosidad significativo, así como el grado de
actividad de la hepatopatía que determina la infección viral.
Presentamos los resultados de un estudio
poblacional efectuado con el objetivo de
SOLÀ R, ET AL. PREVALENCIA DE LAS HEPATITIS B Y C EN DIVERSAS COMARCAS DE CATALUÑA: ESTUDIO TRANSVERSAL
conocer la prevalencia de portadores de
los VHB y VHC en diferentes comarcas
de Cataluña, el porcentaje de portadores
con viremia significativa y los genotipos
del VHC, así como su relación con diferentes variables demográficas. Además,
se analiza por separado su distribución
geográfica con el fin de averiguar si ambos virus presentan patrones de propagación similares en la comunidad.
En el estudio de Flix (provincia de Tarragona), con un
método similar al descrito con anterioridad, se escogió una muestra de 608 habitantes con edad superior a los 14 años. La muestra incluyó a 249 varones
y 359 mujeres, con una edad media de 48,8 años.
La población de Flix tiene 5.025 habitantes de ámbito rural con tejido preferentemente industrial, por lo
que comparte características sociodemográficas con
las poblaciones urbanas. Los datos demográficos y
las muestras de sangre fueron obtenidos con metodología semejante a la descrita en el estudio de Gerona, tal como se describe de manera detallada en otra
publicación23.
Población y método
Pruebas de laboratorio
Población incluida
Se llevó a cabo un estudio poblacional en ambientes
rural, semirrural y urbano a partir de las muestras serológicas y los datos demográficos obtenidos en dos
estudios epidemiológicos transversales efectuados
desde septiembre de 1994 a enero de 1996, con un
muestreo aleatorio de la población general.
El primero de ellos se realizó con el fin de conocer el
riesgo de enfermedad cardiovascular en las comarcas
de Gerona e incluyó a un total de 1.800 sujetos de
ámbitos rural, semirrural y urbano22. El segundo fue
un estudio diseñado para investigar el impacto medioambiental del hexaclorobenceno en el pueblo de Flix
(Tarragona), en el que se incluyó a un total de 608
sujetos con un reparto proporcional de edad y sexo23.
En ambos casos se disponía de información sobre las
características sociodemográficas, así como de un archivo de sueros con alícuotas congeladas a –80 °C.
En ambos estudios el diseño fue transversal. En el
caso de Gerona, se escogió una muestra aleatoria de
2.400 participantes estratificada a partir de 5 grupos
de edad (25-34, 35-44, 45-54, 55-64 y 65-74 años) y
sexo. El tamaño de la muestra determinaba un poder
estadístico superior al 80% al detectar como estadísticamente significativas en una prueba bilateral (p <
0,05) diferencias del 15% de unidades entre los estratos, en una variable categórica, siempre y cuando
la presencia en alguno de los estratos fuera del 30%.
La población de referencia incluyó 6 regiones o comarcas de la provincia de Gerona con 189 pueblos o
ciudades y 509.618 habitantes según el censo de
1991. De ellos, 256.604 eran mujeres y 253.014, varones. El grupo de edad de 25 a 74 años incluyó
152.150 varones y 151.753 mujeres. Treinta y tres
poblaciones fueron seleccionadas al azar; 8 de ellas
consideradas urbanas, con más de 10.000 habitantes, comprendían aproximadamente la mitad de la
muestra. Las restantes eran poblaciones rurales, con
un número de habitantes que se situaba entre 500 y
10.000. Los individuos seleccionados recibieron una
carta postal en la que se les informaba de los objetivos del estudio y se les invitaba a participar en éste.
Posteriormente fueron citados para realizar un examen médico en su propia población. Se solicitó el
consentimiento informado a todos los sujetos seleccionados. El examen y la entrevista fueron realizados
por un médico, dos enfermeras y dos auxiliares de
clínica. Durante el control se tomaron muestras de
sangre a cada individuo que fueron posteriormente
congeladas a –80 °C.
Las muestras de suero conservadas en el Institut Municipal d’Investigació Mèdica de Barcelona (IMIM)
fueron remitidas en alícuotas de 300 µl al Laboratorio
de Bioquímica de los Hospitales Vall d’Hebron, también de Barcelona. En este laboratorio se determinó
el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y la presencia de anticuerpos frente al VHC (anti-VHC). En
los casos en que alguno de estos marcadores serológicos resultó positivo, se solicitó una nueva alícuota
(200 µl) para la determinación en cada caso de ADN
del virus B o ARN y genotipos del virus C. En estos
casos se determinaron también las transaminasas séricas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanín aminotransferasa [ALT])
Las determinaciones de HBsAg y de anti-VHC se realizaron mediante técnicas de inmunoanálisis comercial (Vitros HBsAg, Vitros anti-HCV, Johnson & Johnson, EE.UU.). El estudio de ADN-VHB se realizó con
una técnica de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) a tiempo real, previamente descrita, cuya sensibilidad es de 1.000 copias de ADN-VHB/ml24. Para
la determinación del ARN-VHC se empleó también
una técnica de PCR (HCV DiaSorin, Italia). La sensibilidad del método es de 1.000 UI ARN-VHC/ml. La
determinación de los genotipos del VHC se llevó a
cabo mediante PCR e hibridación con sondas específicas (HCV Genotyping, DNA Enzyme Immunoassay,
DiaSorin)
Variables analizadas
En todos los sujetos incluidos en el estudio se analizaron: edad (global y estratificada en segmentos de
10 años), sexo, población de residencia, carácter urbano o rural de la población, comarca de la población, nivel de estudios estratificado en tres grupos
(superiores, secundarios y primarios o sin estudios) y
consumo de alcohol en gramos por día. Se sumó la
cantidad de alcohol ingerida durante 7 días con el
objeto de incluir un fin de semana en la valoración.
Además, el consumo se estratificó en tres grupos (no
ingestión de alcohol, ingestión inferior a 40 g/día y
superior a 40 g/día).
Se estableció contacto mediante carta postal con los
individuos que resultaron positivos para alguno de los
marcadores de los virus de la hepatitis, y se les ofreció la posibilidad de ser informados del resultado del
análisis. Además, se solicitó su participación en una
encuesta epidemiológica encaminada a conocer aspectos relacionados con su infección por el virus de
la hepatitis. La encuesta epidemiológica fue realizada
por uno de los autores, médico especialista en aparato digestivo, analizándose mediante entrevista los antecedentes de hepatitis, tipo y fecha, factores de riesgo como uso de jeringuillas de vidrio no desechables,
tratamientos odontológicos, antecedentes de cirugía,
hospitalización, transfusiones, endoscopia, acupuntura, tatuajes, piercing, promiscuidad sexual y relaciones homosexuales.
Aspectos éticos
Los sujetos incluidos en los estudios descritos con anterioridad autorizaron previamente el uso de las muestras biológicas obtenidas. Previa solicitud de la aprobación del procedimiento al Comité de Ética del
Instituto Municipal de Asistencia Sanitaria (CEICIMAS), se procedió en cada uno de los dos estudios
como a continuación se detalla. En el caso de Gerona,
se preguntó a los individuos si querían conocer el resultado de las determinaciones realizadas, manteniendo la posibilidad de que fuera borrada la identificación
en cada caso. Además, se solicitó autorización para la
realización de la encuesta epidemiológica sobre factores de riesgo de la infección en los sujetos positivos.
En el caso de Flix los sujetos habían autorizado con
anterioridad la determinación de marcadores virales
de hepatopatía, la cual no se había llevado a cabo por
razones presupuestarias. Se solicitó la autorización
para la encuesta al igual que en el caso anterior. En
todos los casos el médico especialista que llevó a cabo
la encuesta ofreció la posibilidad de atención especializada a los sujetos con resultados positivos.
Análisis estadístico
Las diferencias entre proporciones y medias se analizaron mediante las pruebas de la χ2 y de la t de Student. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.
Los resultados se expresan como media y su error
estándar (EE). La odds ratio (OR) estimada a partir
del riesgo relativo de seropositividad de los sujetos
frente al VHB y VHC a diferentes variables demográficas se calculó mediante un análisis univariable y
multivariable de regresión logística. En el modelo de
regresión logística la seropositividad para el VHB y/o
VHC se consideró la variable resultado, y la edad, el
sexo, el hábitat rural o urbano, el nivel de estudios y
el consumo de alcohol, las variables independientes.
Los cálculos se realizaron mediante el paquete
estadístico Statview 5.0@ (SAS Institute Inc.) para
Apple Macintosh.
Resultados
Características de la población
Se incluyó en el estudio a un total de
2.194 individuos, 1.603 de Gerona y 591
de Flix, con muestra serológica suficiente
para la determinación de los marcadores
virales iniciales. Se descartó a 218 sujetos (201 de Gerona y 17 de Flix) por
muestra de suero insuficiente (9,04%).
TABLA 1
Variables sociodemográficas de la muestra en estudio
Muestra (n)
Población (n)
Urbana (%)
Edad (años)*
Varones (%)
Nivel de estudios (%)
Superiores
Secundarios
Primarios/sin estudios
Consumo de alcohol (%)
No consumo
< 40 g/día
> 40 g/día
Gironés
La Selva
Alt Empordà
Baix Empordà
Garrotxa
Flix
Total
332
87.648
40,4
54 (1)
48,1
363
41.713
49,3
49 (0,7)
50,6
296
44.131
39,9
51 (0,9)
45,3
298
42.041
48,3
51 (0,8)
46,3
314
32.393
41,7
50 (0,8)
49,1
591
5.025
100
49 (0,7)
41,5
2.194
252.951
59,1
51 (0,3)
46,3
8,1
19,7
72,2
6,5
22
71,5
6,7
19
74,3
7,9
14
78,1
6,1
19,9
74
5,8
54,8
39,4
6,7
29
64,3
46,7
38,3
15
41,3
37,2
21,5
41,4
41,8
16,8
39
39,7
21,3
37,5
43,5
19
66,8
29,8
3,4
48,5
37,1
14,4
*Media (error estándar).
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
91
SOLÀ R, ET AL. PREVALENCIA DE LAS HEPATITIS B Y C EN DIVERSAS COMARCAS DE CATALUÑA: ESTUDIO TRANSVERSAL
Un total de 1.297 sujetos (59,1%) vivía
en zona urbana y 897 (40,9%) en zona
rural. En la tabla 1 se recogen las variables sociodemográficas analizadas, agrupadas por comarcas de residencia.
La edad de los individuos fue superior en
la zona rural –52 (0,5) años– que en la
urbana –49,7 (0,4) años– (p < 0,001). La
distribución por sexos fue similar en ambas zonas (varones: urbana, 44,8%; rural, 48,4%; p = NS).
El nivel de estudios pudo evaluarse en
2.115 individuos (96,4%). El nivel fue superior en poblaciones urbanas (74 superiores, 451 secundarios, 753 primarios)
que en la zona rural (67 superiores, 161
secundarios y 609 primarios) (p <
0,0001). De igual forma el nivel de estudios fue diferente en la zona de Flix que
en Gerona, aunque no se apreciaron diferencias significativas entre las 5 comarcas de esta provincia.
El nivel de consumo de alcohol pudo evaluarse en 2.071 individuos (94,4%). Se
apreciaron diferencias significativas en el
consumo de alcohol según el sexo. Mientras que en las mujeres el consumo medio fue de 7 (0,4) g, en los varones fue
de 33 (1,2) g (p < 0,0001). Declararon
no consumir alcohol el 27,2% de los varones y el 66,6% de las mujeres (p <
0,0001). El consumo de alcohol fue muy
superior en la zona rural respecto a la urbana [25 (1,2) frente a 14,4 (0,7) g; p <
0,0001]. No refirieron consumo de alcohol un 54,2% de los habitantes de la
zona urbana y un 39,9% de los de la rural, mientras que el consumo era superior a 40 g en el 10,6% de sujetos de la
zona urbana y en el 20,1% de la rural (p
< 0,0001). No se apreciaron diferencias
significativas en el consumo de alcohol
entre las diversas comarcas de Gerona.
TABLA 2
Prevalencia del virus de la hepatitis B
Varones
25-44 años
45-64 años
> 65 años
Total
Mujeres
25-44 años
45-64 años
> 65 años
Total
Todos
25-44 años
45-64 años
> 65 años
Total
IC del 95%
Gironés
La Selva
Alt
Empordà
Baix
Empordà
1 (2,08)
0
0
1 (2,08)
4 (5,88)
3 (4)
1 (2,43)
8 (4,34)
1 (2,63)
2 (3,50)
2 (5,12)
5 (3,73)
0
0
0
0
2 (3,07)
0
4 (14,81)
6 (3,89)
1 (1,85)
0
1 (2,04)
2 (1,16)
4 (5,88)
1 (1,21)
0
5 (2,79)
2 (2,85)
2 (3,63)
1 (2,70)
5 (3,09)
0
1 (1,33)
0
1 (0,62)
0
1 (1,29)
1 (2,77)
2 (1,25)
2 (1,96)
0
1 (1)
3 (0,90)
0,8-1
92
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
Flix
Total
IC del 95%
0
0
0
0
8 (2,19)
5 (1,28)
7 (2,69)
20 (1,97)
1,97-2,41
1,15-1,41
2,37-3,01
1,85-2,09
2 (1,33)
0
0
2 (0,58)
9 (2,06)
5 (1,05)
3 (1,12)
17 (1,44)
1,87-2,25
0,96-1,14
0,99-1,25
1,36-1,52
17 (2,12)
10 (1,15)
10 (1,89)
37 (1,69)
1,62-1,76
1,98-2,26
1,07-1,23
1,73-2,05
1,62-1,76
2 (1,78)
2 (0,80)
1 (0,71)
0
5 (7,93)
0
8 (2,54)
2 (0,33)
2,27-2,81 0,30-0,36
Los datos se expresan como número (porcentaje). IC: intervalo de confianza.
TABLA 3
Prevalencia del virus de la hepatitis C
Gironés
La Selva
Varones
25-44 años 1 (2,08)
1 (1,47)
45-64 años 2 (3,27)
2 (2,66)
> 65 años
3 (5,88)
4 (9,75)
Total
6 (3,75)
7 (3,80)
Mujeres
25-44 años 1 (1,85)
2 (2,94)
45-64 años 1 (1,44)
5 (6,10)
> 65 años
0
1 (3,44)
Total
2 (1,16)
8 (4,46)
Todos
25-44 años 2 (1,96)
3 (2,20)
45-64 años 3 (2,30)
7 (4,46)
> 65 años
3 (3)
5 (7,14)
Total
8 (2,40) 15 (4,13)
IC del 95%
2,15-2,65 3,72-4,54
Alt
Empordà
Baix
Empordà
Garrotxa
Flix
Total
IC del 95%
1 (2,63)
1 (1,75)
1 (2,56)
3 (2,23)
1 (2,17)
2 (3,63)
1 (2,70)
4 (2,89)
3 (4,61)
0
2 (7,40)
5 (3,24)
1 (1,01)
1 (1,23)
4 (6,15)
6 (2,49)
8 (2,19)
8 (2,04)
15 (5,77)
31 (3,05)
1,97-2,41
1,84-2,24
5,11-6,43
2,87-3,23
0
2 (3,63)
3 (8,11)
5 (3,08)
2 (4,17)
2 (2,67)
1 (2,70)
5 (3,12)
0
2 (2,60)
2 (5,55)
4 (2,5)
1 (0,66)
2 (1,74)
0
3 (0,86)
6 (1,37)
14 (2,96)
7 (2,60)
27 (2,29)
1,24-1,50
2,70-3,22
2,30-2,90
2,16-2,42
1 (0,92)
3 (2,68
4 (5,26)
8 (2,70)
2,40-3
3 (3,19)
4 (3,08)
2 (2,70)
9 (3,02)
2,69-3,35
14 (1,74)
22 (2,54)
22 (4,15)
58 (2,64)
2,53-2,75
1,62-1,86
2,37-2,71
3,81-4,49
2,53-2,75
3 (2,68)
2 (0,80)
2 (1,44)
3 (1,53)
4 (6,34)
4 (2,74)
9 (2,87)
9 (1,52)
2,56-3,18 1,40-1,64
Los datos se expresan como número (porcentaje). IC: intervalo de confianza.
TABLA 4
Prevalencia de los virus de la hepatitis B y C según diferentes variables
sociodemográficas
Virus de la hepatitis B
El HBsAg fue positivo en 37 de los 2.194
individuos (1,69%) incluidos en el estudio (tabla 2).
La edad media de los individuos con infección por el VHB fue de 50,8 (2,3)
años, sin diferencias respecto a la de los
que no presentaban esta infección, que
fue de 50,6 (0,3) años. Tampoco se observaron diferencias en cuanto al predominio de uno u otro sexo en los sujetos
portadores del VHB.
Se apreciaron diferencias significativas en
la prevalencia de la infección por el VHB
según el área de residencia. En primer lugar, esta infección fue más frecuente en
el área rural que en la urbana (tabla 3).
Por otra parte, la infección fue más frecuente en Gerona que en Flix (Tarragona)
(2,18 frente al 0,34%; p < 0,005). En determinadas poblaciones se observó una
prevalencia del virus B superior al 5%
(Lloret de Mar, 5%; Figueres, 5,1%; Cas-
8 (5,88)
3 (2,77) 0
4 (2,54)
4 (3,57) 1 (0,76)
1 (1,42)
3 (3,94) 0
13 (3,58) 10 (3,38) 1 (0,33)
3,22-3,94 3,01-3,75 0,29-0,37
Garrotxa
Sexo
Varones
Mujeres
Hábitat
Urbano
Rural
Nivel de estudios
Superiores
Secundarios
Primarios/sin estudios
Consumo de alcohol
No consumo
< 40 g/día
> 40 g/día
Población
Hepatitis B, n (%)
p
Hepatitis C, n (%)
p
1.015
1.179
20 (1,97)
17 (1,44)
NS
31 (3,05)
27 (2,29)
NS
1.297
897
14 (1,08)
23 (2,56)
0,01
30 (2,31)
28 (3,12)
NS
141
612
1.362
1 (0,71)
8 (1,31)
28 (2,06)
NS
1 (0,71)
12 (1,96)
43 (3,16)
0,06
1.004
769
298
14 (1,40)
13 (1,69)
8 (2,68)
NS
28 (2,79)
22 (2,86)
6 (2,01)
NS
NS: no significativo.
sá de la Selva, 6,45%; Les Planes d’Hostoles, 13,5%, y Amer, 18,4%). La prevalencia en tres de las comarcas de Girona
fue superior a la registrada en las dos restantes (p < 0,05).
La prevalencia de la infección por virus B
fue diferente según el nivel de estudios de
la población, aunque esta diferencia no
alcanzó significación estadística (tabla 4).
El consumo de alcohol fue superior en
los pacientes con infección por virus B
–31 (7,5) g–, que en la población que no
la presentaba –18 (0,7) g– (p < 0,05).
En el análisis multivariable, habitar en
una zona rural alcanzó valor predictivo
independiente (tabla 5).
SOLÀ R, ET AL. PREVALENCIA DE LAS HEPATITIS B Y C EN DIVERSAS COMARCAS DE CATALUÑA: ESTUDIO TRANSVERSAL
TABLA 5
Prevalencia de los virus de la hepatitis B y C según diferentes variables
sociodemográficas. Análisis multivariable
Hepatitis B
Edad (por año)
Sexo femenino
Hábitat rural
Nivel de estudios (primarios o sin estudios)
Consumo de alcohol (g/día)
Hepatitis C
OR (IC del 95%)
p
OR (IC del 95%)
p
1,00 (0,98-1,02)
0,73 (0,38-1,40)
2,41 (1,23-4,71)
1,74 (0,81-3,70)
1,01 (1,01-1,02)
NS
NS
0,01
NS
0,05
1,02 (1,01-1,04)
0,74 (0,44-1,26)
1,36 (0,81-2,31)
1,85 (1,01-3,48)
0,99 (0,98-1,01)
0,005
NS
NS
0,05
NS
OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.
TABLA 6
Datos serológicos de los portadores de los virus de la hepatitis B y C
Hepatitis B
HBsAg
ADN-VHB
ALT normales
Hepatitis C
Anti-VHC
ARN-VHC
Genotipos
1a
1b
2
3
4
ALT normales
Población
Positivos
Porcentaje
IC del 95%
2.194
33
31
37
4
21
1,69
12,12
67,74
1,62-1,76
8,47-15,73
60,05-75,43
2.194
51
29
58
35
2,64
68,6
2,53-2,75
62,69-74,51
3
20
0
6
0
31
10,34
68,96
6,97-13,71
61,17-76,75
20,68
14,71-26,65
64,5
58,11-71,05
48
IC: intervalo de confianza.
El ADN del VHB pudo determinarse en
33 de los 37 pacientes con esta infección
(89,2%) (tabla 6). En los restantes 4 pacientes no existía suero suficiente para
realizar esta determinación. Un bajo porcentaje de pacientes portadores del VHB
presentó ADN-VHB positivo.
Las concentraciones de transaminasas se
obtuvieron en 31 de los 37 pacientes
(83,8%). Los valores medios de AST y
ALT en los pacientes con infección por el
VHB fueron de 28 (4) y 24 (3) UI/l, respectivamente. Los valores medios de ALT
y AST en los pacientes con ADN-VHB positivos fueron de 26 (2) y 33 (10) UI/l,
respectivamente. Estos valores en los pacientes con ADN VHB negativo fueron,
respectivamente, de 28 (5) y 23 (4) UI/l.
Un considerable porcentaje de pacientes
portadores del VHB presentaba valores
normales de ALT, 18 (1) UI/l (tabla 6). En
ningún caso los valores de ALT y AST
fueron superiores a 100 UI/l.
Se realizó la encuesta sobre factores de
riesgo a 33 de los 37 pacientes con infección por el VHB (89,2%) (tabla 7). Entre los factores de riesgo destacaron el
antecedente de uso de jeringuillas o agujas no desechables, intervenciones odontológicas, intervenciones quirúrgicas e ingreso hospitalario previo. Sólo ocho
pacientes referían antecedente de transfusión y dos pacientes, de administración
de drogas por vía parenteral. Ninguno de
los pacientes interrogados refería antecedentes de tatuajes, piercing ni relaciones
homosexuales.
Virus de la hepatitis C
El anti-VHC fue positivo en 58 de los
2.194 individuos (2,64%) incluidos en el
estudio (tabla 3).
La edad media de los individuos con infección por el virus C fue significativamente superior a la de los individuos con
anti-VHC negativo: 56 (2) frente a 50
(0,3) años; p < 0,005. No se apreciaron
diferencias en el predominio de esta infección en uno u otro sexo.
La prevalencia de la infección fue muy
superior en sujetos mayores de 50 años
respecto a los de edad inferior (3,6 frente
al 1,68%; p < 0,01). Esta diferencia fue
más acentuada al comparar a los sujetos
mayores de 60 años con los de edad inferior (4,3 frente al 1,8%; p < 0,001). La
prevalencia de la infección en el segmento de edad entre 70 y 80 años fue del
5,6%.
No se observaron diferencias significativas en la prevalencia de la infección en
áreas urbana y rural (tabla 4). Sin embargo, la prevalencia de la infección fue mayor en el área de Gerona (49/1.603;
3,06%) que en Flix (9/591; 1,53%) (p <
0,05).
Aunque en conjunto no se observaron diferencias significativas, la prevalencia de la
infección fue más alta en determinadas
poblaciones (La Cellera de Ter, 10,2%;
Verges, 6,5%; La Vall d’en Bas, 5,6%; Les
Planes d’Hostoles, 5,4%; Blanes, 5,4%, y
Figueres, 5,1%). Sin embargo, al agrupar
las poblaciones por comarcas de Gerona
no se observaron diferencias significativas
entre ellas.
La prevalencia de la infección por el VHC
fue más alta en los individuos sin estudios
o con estudios primarios que en los que
tenían estudios secundarios o superiores
(tabla 4). Sin embargo, esta diferencia no
alcanzó significación estadística. No se
apreciaron diferencias significativas en el
consumo de alcohol entre la población
con infección por el VHC y la que no presentaba: 14 (3,4) frente a 19 (0,7) g.
En el análisis multivariable, la edad y el
nivel de estudios alcanzaron valor predictivo independiente en cuanto a la infección por el VHC (tabla 5).
El ARN-VHC pudo determinarse en 51 de
los 58 pacientes con esta infección
(87,9%). En los restantes 7 pacientes no
existía suero suficiente para realizar dicha determinación. El ARN-VHC resultó
positivo en un alto porcentaje de los casos (tabla 6). Se determinaron genotipos
del VHC en 29 de los 35 pacientes con
TABLA 7
Factores de riesgo en los sujetos con marcadores positivos de las hepatitis B y C
Hepatitis B
Antecedentes transfusionales
Drogas por vía parenteral
Jeringas/agujas no desechables
Tratamientos odontológicos
Cirugía previa
Ingresos hospitalarios
Promiscuidad sexual
Endoscopias
Antecedentes personales o familiares de hepatitis
Hepatitis C
Total (%)
Edad (años)*
Varones
Total (%)
Edad (años)*
Varones
8 (24,2)
2 (6,1)
27 (81,8)
32 (96,9)
20 (60,6)
26 (78,8)
3 (9,1)
12 (36,3)
6 (18,6)
65 (4)
32 (1)
50 (3)
50 (2)
52 (4)
52 (3)
33 (3)
59 (4)
48 (5)
7
2
17
17
12
15
1
7
1
12 (25,5)
5 (10,6)
29 (61,7)
40 (85,1)
28 (59,5)
35 (74,5)
4 (8,5)
13 (27,6)
14 (29,7)
61 (4)
32 (2)
63 (2)
59 (2)
60 (3)
59 (3)
34 (1)
60 (5)
60 (3)
7
4
18
23
16
20
3
8
5
*Media (error estándar).
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
93
SOLÀ R, ET AL. PREVALENCIA DE LAS HEPATITIS B Y C EN DIVERSAS COMARCAS DE CATALUÑA: ESTUDIO TRANSVERSAL
ARN-VHC positivo. En los 4 restantes no
pudo determinarse el genotipo por suero
insuficiente. El genotipo 1 fue el más frecuente (23 de los 29 pacientes; 79,3%).
En dos pacientes coexistían los genotipos
1 y 3. No se halló ningún caso con genotipos 2 y 4. No se observaron diferencias
en cuanto a la prevalencia de genotipo 1
en relación con la zona rural o urbana de
residencia.
Se determinaron las concentraciones de
transaminasas en 55 de los 58 pacientes
con infección por virus C (94,8%). Los
valores medios de AST y ALT fueron de
31 (3) y 33 (5) UI/l, respectivamente. Los
valores de ALT fueron normales (inferiores a 35 UI/l) en 33 pacientes, 13 (0,8)
UI/l (tabla 6). En los restantes pacientes
los valores de ALT fueron patológicos con
valores medios de 76 (6) UI/l. En estos
dos grupos los valores de AST fueron de
18 (1) y 58 (4) UI/l, respectivamente. Los
valores de transaminasas fueron normales en 19 de los 29 pacientes con ARNVHC positivo (65,5%) en que se realizó
esta determinación, 14 (1) UI/l. En 10
pacientes con ARN-VHC positivo, las cifras de ALT eran patológicas, con valores
medios de 70 (6) UI/l. Las transaminasas
fueron normales en 14 de los 15 pacientes con ARN-VHC negativo. En los casos
con transaminasas patológicas (AST/ALT
60/52 UI/l) coexistía infección por el
VHB. Un total de 10 pacientes con genotipo 1 (83,3%) y dos con genotipo 3
(50%) presentaron valores normales de
ALT (p = NS).
Realizaron la encuesta epidemiológica 47
de los 58 pacientes con infección por el
VHC (81,1%) (tabla 7). Entre los factores
de riesgo destacan el antecedente de uso
de jeringuillas o agujas no desechables,
intervenciones odontológicas, intervenciones quirúrgicas e ingreso hospitalario
previo. Doce pacientes (25,5%) referían
antecedente de transfusión y 5 pacientes
(12,5%), de administración de drogas
por vía parenteral. Ningún paciente entrevistado manifestó antecedentes de tatuajes ni piercing.
Discusión
El presente estudio es el primero de tipo
poblacional realizado con el fin de conocer la prevalencia de portadores de VHB
y VHC en diferentes comarcas de Cataluña. Un estudio anterior, diseñado en
1992 para conocer la prevalencia de distintos marcadores del VHB con el fin de
iniciar programas de vacunación, no incluyó datos sobre la proporción de pacientes virémicos ni sobre el grado de actividad de la hepatopatía10. A pesar de
que no han sido incluidas en el muestreo
todas las provincias de Cataluña, la homogeneidad demográfica entre ellas y el
elevado número de sujetos incluidos en
94
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
el estudio, tanto de ámbito urbano como
rural, hacen que la muestra pueda considerarse representativa de la población
catalana. Sin embargo, creemos interesante señalar que la no inclusión en el
presente estudio de habitantes de las
grandes ciudades catalanas, donde existen zonas con mayores factores de riesgo, podría comportar una infravaloración
de la prevalencia real de VHB y VHC en
Cataluña.
Se calcula que en el mundo existen unos
200 millones de portadores del VHB. La
prevalencia de este virus es muy elevada
en África y el sudeste asiático (aproximadamente del 5%) y relativamente baja en
América del Norte y Europa (del 0,1 al
0,5%). La prevalencia de portadores del
VHB en España obtenida en estudios realizados en población general se sitúa
entre el 0,9 y el 1,2%11,12. La prevalencia
de portadores del VHB obtenida en el
presente estudio (1,7%), es idéntica a la
encontrada por Salleras et al10 en población adulta de Cataluña. No hemos observado diferencias en la prevalencia del
VHB en relación con la edad. Este hecho
podría explicarse, por una parte, porque
se trata de portadores del HBsAg adultos
y por tanto no sometidos a programas generales de vacunación, y por otra porque
la prevalencia de la infección en sujetos
jóvenes (2,12%) se asocia a factores
como la drogadicción y/o la promiscuidad
sexual. Aunque nuestro estudio no fue
diseñado para medir la asociación con
factores de riesgo, en la tabla 7 se observa la presencia de factores en los sujetos
infectados. Creemos interesante destacar
las notables diferencias detectadas en la
prevalencia del VHB según la población y
comarca de residencia y el hábitat rural
de la población. El contagio del VHB por
vía sexual y la transmisión vertical o a
partir de grupos de riesgo pueden explicar la propagación de la infección en
forma de oleada en pequeñas comunidades25.
Al igual que ocurre con el VHC, la relación observada entre la prevalencia del
VHB y el consumo de alcohol fue señalada con anterioridad por otros autores26 y
corrobora la importancia de esta interacción en la evolución a formas más avanzadas de enfermedad hepática.
Sólo el 12,2% de los portadores del VHB
presentaba valores séricos significativos de
ADN-VHB, lo que representa una prevalencia de portadores del VHB en fase replicativa y, por tanto, con una contagiosidad significativa, del 0,18% de la
población general. No se observaron diferencias en cuanto a la edad entre los pacientes con ADN-VHB positivo y negativo.
Además, el 67,7% de los portadores presentaban niveles normales de transaminasas y podían, por consiguiente, ser considerados «portadores sanos» del VHB. El
porcentaje de portadores sanos obtenido
concuerda con el descrito en la bibliografía que se sitúa entre el 70 y el 90% de los
portadores crónicos del VHB25.
Desde el descubrimiento del VHC en
1989 y la posterior generalización de las
pruebas serológicas para su diagnóstico,
el número de pacientes infectados por
este virus y su trascendencia clínica han
alcanzado una progresiva dimensión. Ello
ha determinado que en la actualidad este
virus sea considerado el primer agente
etiológico de enfermedad hepática. La
prevalencia de portadores del VHC obtenida en el presente estudio (2,64%) es
algo superior a la observada en otros estudios poblacionales realizados en España (1-1,7%)11-13 o en otros países del
área mediterránea (1,7%)21. Estudios poblacionales llevados a cabo en Italia ofrecen también tasas de prevalencia diferentes y muy superiores, del 8,4% en la
zona central19 y del 12,4% en la zona
sur20. Esto permite conjeturar que probablemente el VHC pudo haberse extendido
a partir de focos epidémicos concretos
ocurridos hace varias décadas. Este razonamiento parece confirmarse también al
observar la diferente tasa de prevalencia
del virus en relación con la edad, que oscila en nuestro estudio entre el 1,74%
(menores de 44 años) y el 4,15% (mayores de 65 años). Estas diferencias son
aún mucho más acusadas en la zona del
sur de Italia, donde oscilan entre el 1,3%
(menores de 30 años) y el 33,1% (mayores de 60 años). Sin embargo, la alta prevalencia del VHC en sujetos jóvenes
(2,06% en sujetos de 25-30 años) observada en nuestro estudio, y relacionada
probablemente con factores de riesgo
como la drogadicción y la promiscuidad
sexual, indica que la extensión de la enfermedad persiste en la actualidad.
Además de la edad, el nivel de estudios
constituyó un factor independiente a la
situación de portador del VHC. El nivel de
estudios, especialmente en su límite inferior (primarios o sin estudios) refleja el nivel socioeconómico de la población.
Otros estudios poblacionales realizados
en Francia21 o EE.UU.27 confirmaron también la asociación de este parámetro a la
infección por el VHC.
Al contrario de lo señalado en relación
con el VHB, la mayoría de los portadores
de anti-VHC presenta concentraciones séricas detectables de ARN-VHC (68,6%).
Este dato coincide con los valores de prevalencia del ARN-VHC (75-81%) obtenidos en otros estudios20,21 e indica que en
la mayoría de los portadores del VHC la
infección permanece activa. Sin embargo,
las concentraciones de transaminasas resultaron normales en el 64,5% de los portadores del VHC. Este valor resulta muy
superior al descrito para esta infección en
estudios clínicos que los sitúan entre el
SOLÀ R, ET AL. PREVALENCIA DE LAS HEPATITIS B Y C EN DIVERSAS COMARCAS DE CATALUÑA: ESTUDIO TRANSVERSAL
20 y el 30%28-30, aunque es relativamente
similar (50-95%) al que aparece en otros
estudios poblacionales20,21. Debido a que
en estos estudios las determinaciones de
ALT se realizaron en muestras congeladas, no puede descartarse una pérdida
de la actividad de estas enzimas asociada
a la congelación, descrita por algunos autores31. Finalmente, al igual que en otros
estudios epidemiológicos llevados a cabo
en nuestra área, el genotipo predominante fue el 1 (70,3%), seguido del 3 (21%).
En conclusión, la prevalencia del VHC
detectada en nuestro estudio en la población general (2,64%), en la mayoría de
los casos con infección activa (ARN-VHC
positivo), indica que la hepatitis C es un
problema sanitario de primera magnitud,
teniendo en cuenta que una parte considerable de esta población evolucionará a
formas avanzadas e irreversibles de enfermedad hepática. En este sentido, parece conveniente el diseño de estrategias
de información, prevención y tratamiento
con el fin de disminuir en lo posible la
morbimortalidad a largo plazo de esta infección. La notable prevalencia de la hepatitis B se asocia en pocos casos a infección activa y parece razonable que
disminuya como consecuencia de los
programas de vacunación en grupos de
riesgo y población general.
Agradecimiento
Los autores quieren expresar su agradecimiento a la secretaría y a los miembros de la Junta
Directiva de la Societat Catalana de Digestologia y de la Academia de Ciències Mèdiques de
Catalunya i Balears por su imprescindible colaboración en la realización del estudio.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Forns X, Ampurdanes S, Sánchez-Tapias JM,
Guilera M, Sans M, Sanchez-Fueyo A, et al.
Long-term follow-up of chronic hepatitis C in patients diagnosed at a tertiary-care center. J Hepatol 2001;35:265-71.
2. Suárez A, Rodríguez M, Riestra S, Navascues
CA, San Román FS, Otero L, et al. Prevalencia
de la positividad del anti-VHC entre donantes de
sangre en Asturias. Un estudio clínico-epidemiológico. Med Clin (Barc) 1994;103:606-10.
3. Muñoz-Gómez R, García-Monzón C, GarcíaBuey L, Lo Iacono O, Borque MJ, Garia-Sánchez
A, et al. Hepatitis C virus infection in Spanish volunteer blood donors: HCV RNA analysis and liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;
8:273-7.
4. León P, López JA, Amela C, Elola C, Echevarría
JM. Prevalencia de los tipos de hepatitis C en
donantes de sangre españoles: resultados de un
estudio nacional multicéntrico. Grupo Español
para el Estudio de Donates de Sangre con riesgo
de Transmisión del VHC. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999;17:448-53.
5. Salleras L, Bruguera M, Vidal J, Plans P, Domínguez A, Navas E, et al. Seroepidemiología de la
infección por el virus de la hepatitis C en las mujeres embarazadas de Catalunya. Med Clin
(Barc) 1994;103:721-4.
6. Alamillos Ortega P, Failde Martínez I. Prevalencia de marcadores serológicos de la hepatitis B
en trabajadores hospitalarios y de atención primaria del área de Jerez (Cádiz). Aten Primaria
1999;23:212-7.
7. Torrella Ramos A, Hernández Aguado I, Santos
Rubio C, Fernández García E, García de la Hera
M, Avino Rico MJ. Determinantes de prevalencia
de la infección por el virus de la hepatitis B en
drogadictos por vía parenteral. Rev Clin Esp
1993;193:475-9.
8. Jiménez Fábrega X, Carballo Almeida A, Batalla
Martínez C, Comín Bertrán E, Cuenca Oliva AM,
Ezpeleta García A, et al. Prevalencia de infección por virus de la hepatitis B, C y de la inmunodeficiencia humana en drogadictos. Aten Primaria 1999;24:368-71.
9. Alfonso Gil R, Hurtado Navarro I, Espacio Casanovas A, Santos Rubio G, Tomás Dols S. Conductas de riesgo y seroprevalencia del VIH, VHB
y VHC en pacientes del Centro de Información y
Prevención del Síndrome de Inmunodeficiencia
Humana de Valencia, España. Gac Sanit 1999;
13:16-21.
10. Salleras L, Bruguera M, Vidal J, Taberner JL,
Plans P, Bayas JM, et al. Prevalence of hepatitis
B markers in the population of Catalonia (Spain).
Rationale for universal vaccination of adolescents. Eur J Epidemiol 1992;8:640-4.
11. García-Fulgueiras A, Tormo MJ, Rodríguez T,
Pérez-Flores D, Chirlaque D, Navarro C. Prevalence of hepatitis B and C markers in the southeast of Spain: an unlinked community-based serosurvey of 2,203 adults. Scand J Infect Dis
1996;28:17-20.
12. Suárez A, Viejo G, Navascues CA, García R, Díaz
G, Saro C, et al. Prevalencia de marcadores de
virus de la hepatitis A, B y C en la población de
Gijón entre 25 y 65 años de edad. Gastroenterol
Hepatol 1997;20:347-52.
13. Riestra S, Fernández E, Leiva P, García S, Ocio
G, Rodrigo L. Prevalence of hepatitis C virus
infection in the general population of northern
Spain. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:
477-81.
14. Al-Faleh FZ, Ayoola EA, Al-Jeffry M, Al-Rashed
R, Al-Mofarreh M, Arif M, et al. Prevalence of
antibody to hepatitis C virus among Saudi Arabian children: a community-based study. Hepatology 1991;14:215-8.
15. Xia GL, Liu CH, Cao HI, Bi SL, Zahn MV, Su CA,
et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in gneral Chinese population. Results from
a nationwide cross sectional seroepidemiologic
study of hepatitis A, B, C, D, and E virus infections in China, 1992. Int Hepatol Commun
1993;74:2385-90.
16. Tawaraya H, Ohkoshi S, Kuwana K, Watanabe
M, Kamimura T, Asakura H. Epidemiologic survey and genetic analysis of endemic hepatitis C
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
virus infection in a Japanese town with a high
prevalence of hepatitis B virus carriers. J Med
Virol 1995;45:367-72.
Romano L, Azara A, Chiaramonte M, De Mattia
D, Giammanco A, Moschen ME, et al. Low prevalence of anti-HCV antibody among Italian children. Infection 1994;22:350-2.
D’Amelio R, Stroffolini T, Matricardi PM, Nisini
R, Tosti ME, Trematerra M, et al. Low prevalence of anti-HCV antibodies among Italian Air Force recruits. Scand J Infect Dis 1995;27:12-4.
Stroffolini T, Menchinelli M, Taliani G, Dambruoso V, Poliandri G, Bozza A, et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in a small central
Italian town: lack of evidence of parenteral exposure. Ital J Gastroenterol 1995;27:235-8.
Guadagnino V, Stroffolini T, Rapicetta M, Costantino A, Kondili LA, Menniti-Ippolito F, et al.
Prevalence, risk factors, and genotype distribution of hepatitis C virus infection in the general
population: a community-based survey in southern Italy. Hepatology 1997;26:1006-11.
Dubois F, Desenclos JC, Mariotte N, Goudeau A.
Hepatitis C in a French population-based survey,
1994: seroprevalence, frequency of viremia, genotype distribution, and risk factors. The Collaborative Study Group. Hepatology 1997;25:1490-6.
Masiá R, Pena A, Marrugat J, Sala J, Vila JS, Pavesi M, et al, and the REGICOR Investigators.
High prevalence of cardiovascular risk factors in
Girona, Spain, a province with low myocardial infarction incidence. J Epidemiol Community Health 1998;52:707-15.
Sala M, Sunyer J, Otero R, Santiago-Silva M,
Ozalla D, Herrero C, et al. Health effects of chronic high exposure to hexachlorobenzene in a general population sample. Arch Environ Health
1999;54:102-9.
Jardí R, Rodríguez F, Buti M, Costa X, Cotrina
M, Valdés A, et al. Quantitative detection of hepatitis B virus DNA in serum by a new rapidreal-time fluorescence PCR assay. J Viral Hepat
2001;8:465-71.
Dusheiko G. Hepatitis B. En: Rodes J, Benahmou JP, Bircher J, Mc Intyre N, Rizzeto M, editors. Oxford textbook of clinical hepatology. Vol.
1. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press,
1999; p. 876-96.
De Oliveira LC, Buso AG, De Oliveira AT, Arantes
CA, Borges LV, Valente SR Prevalence of hepatitis B and hepatitis C markers in alcoholics with
and without clinically evident hepatic cirrhosis.
Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1999;41:69-73.
Alter MJ, Margolis HS, Crawczynsky K, Hudson
FN, Mares A, Alexander WJ, et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. N Engl J Med 1992;327:1899-905.
Marcellin P, Lévy S, Erlinger S. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels. Hepatology 1997;26(Suppl 1):133S-6S.
Serfaty L, Nousbaum JB, Elghouzzi MH, Giral P,
Legendre C, Poupon R. Prevalence, severity and
risk factors of liver disease in blood donors positive in a second-generation anti-hepatitis C virus
screening test. Hepatology 1995;21:725-9.
Gholson CF, Morgan K, Catinis G, Favrot D, Taylor B, González E, et al. Chronic hepatitis C with
normal aminotransferase levels: A clinical histologic study. Am J Gastroenterol 1997;92:1788-92.
Prasad R, Firkins K, Fiorello J. Stability of AST
and ALT assays in tris buffers. Clin Chem 1990;
36:407-8.
Med Clin (Barc) 2002;119(3):90-5
95