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JUNIO 2011
Casos de Microbiología Clínica Caso nº 512
Meningoencefalitis vírica.
Caso descrito y
discutido por:
Descripción
Mujer de 51 años sin antecedentes
donucleolares (figura 1). Se envió la muestra
de interés salvo migrañas ocasionales, que
al servicio de Anatomía Patológica que infor-
acude a urgencias por cefalea y cuadro con-
mó de la presencia de células multinucleadas
fusional. El cuadro debutó 6 días antes con
con numerosos núcleos ovales, en alguno de
malestar general, astenia y artromialgias
los cuales se observaron imágenes sugesti-
generalizadas. A los 3 días se asoció febrícu-
vas de cuerpos de inclusión.
José Luis Barrios Andrés1,
Angel Pereda Vicandi2,
María Rodríguez Velasco1 y
Andrés Canut Blasco1
1
Servicio de Microbiología y
2
Servicio de Hematología
Hospital Santiago
Vitoria-Gasteiz
la y el día del ingreso comenzó con intensa
Se inició tratamiento antibiótico
cefalea frontal, dificultades para la nomina-
empírico con ceftriaxona e ingresó en Neuro-
ción, somnolencia y bradipsiquia. La pacien-
logía, donde se añadió aciclovir. Tras los
te refirió claramente los síntomas como dife-
resultados microbiológicos del LCR se sus-
Correo electrónico:
rentes a los habituales de sus episodios de
pendió el antibacteriano y se mantuvo el aci-
JOSELUIS.BARRIOSANDRES@os
migraña. En la exploración física se observó
clovir. Al quinto día del ingreso apareció una
akidetza.net
posición fetal sin rigidez de nuca, signos de
lesión dolorosa de aspecto papular en la
Kernig y Brudzinski negativos, ligera febrícu-
parrilla costal. Dada la mejoría progresiva
la de 36,7ºC, habla lenta con disfasia motora
desde el ingreso, se la dio el alta a los 7 días.
ocasional, con el resto exploración neurológica y física normales.
Pruebas complementarias: TAC craneal normal, hemograma normal salvo neutrofilia del 88% sin leucocitosis (leucocitos
9,4 x 109/L) y una proteína C reactiva de 63,3
mg/L. EL LCR tenía aspecto claro, con glucosa de 46 mg/dL (en sangre 99 mg/dL), proteínas 152 mg/dL, 2 hematíes/mm3 y 110 células/mm3, de las cuales el 100% eran mononucleares con tendencia a disponerse en agrupaciones celulares. En alguno de los elementos celulares se observaban imágenes pseu-
CON LA COLABORACIÓN EDITORIAL DE:
Figura 1. Células gigantes multinucleadas con inclusiones eosinofílicas intranucleares Crowdry tipo A..
Dr. JUAN IGNACIO ALÓS
Servicio de Microbiología.
Hospital Universitario de Getafe
1.
Tras la lectura del caso clínico, ¿cuál cree que es el diagnóstico clínico y su diagnóstico diferencial?
Getafe - Madrid.
Editado por:
Los datos clínicos sugieren que se
meníngeo asociado. Los datos analíticos del
trata de una meningoencefalitis. La presencia de
LCR, como la ligera hiperproteinorraquia e hipo-
alteraciones cognitivas y mentales debe hacer-
glucorraquia y un moderado aumento celular a
nos sospechar la presencia de una encefalitis.
expensas de células linfomononucleares, junto a
Sin embargo, hallazgos sintomatológicos como
la presencia casi constante de febrícula, nos
la cefalea nos alertan sobre un componente
inducen a pensar en una etiología vírica.
Caramuel 38, 28011 Madrid
Tel. 91 464 94 50
Fax. 91 464 62 58
http://www.f-soria.es
Casos de Microbiología Clínica - Caso nº 512
Junio 2011
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De cualquier manera, hay muchos cuadros patológicos no
rencial con otras etiologías infecciosas no virales que pudieran manifes-
infecciosos que pueden simular una infección del SNC como son altera-
tarse de manera similar, como por ejemplo tuberculosis, listeriosis,
ciones del colágeno vascular, síndromes migrañosos, vasculitis, enfer-
legionelosis, sífilis, enfermedad de Lyme, leptospirosis, ricketsiosis,
medades neoplásicas y autoinmunes y efectos farmacológicos adver-
toxoplasmosis, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, malaria
sos, entre otros. Por otro lado, debe hacerse también el diagnostico dife-
cerebral, etc.
2.
¿Cuál cree que es el microorganismo responsable del cuadro clínico?
En el mismo día del ingreso ya se conocieron algunos datos
través de la mucosa nasofaringea o conjuntival y a continuación pasa a
microbiológicos valiosos, como una reacción en cadena de la polimera-
los ganglios linfáticos regionales donde se multiplica. Días después pasa
sa a tiempo real (PCRtr) positiva en LCR para el virus varicela-zóster
a sangre (viremia) lo que se manifiesta por la sintomatología propia de
(VVZ) y negativa para los virus herpes simple 1 y 2 (VHS). Los resulta-
la primoinfección, denominada varicela. La varicela es una infección
dos serológicos en el LCR mostraron IgG e IgM anti-VVZ negativas. A
exantemática propia de la infancia que habitualmente cursa con pródro-
los 6 días del ingreso y con tratamiento instaurado, la PCRtr en LCR
mos (malestar, odinofagia y febrícula) seguidos de un exantema mácu-
para VVZ se negativizó y la IgG se positivizó, continuando la IgM nega-
lo-papuloso de distribución centrífuga que llega a afectar a palmas y
tiva.
plantas. El exantema tiende a evolucionar a vesículas y posteriormente
El estudio microbiológico se completó con 3 hemocultivos que
fueron negativos, serología de VIH y VHC negativas, urocultivo negativo
y cultivo bacteriano del LCR (en atmósfera aerobia y anaerobia) negativo.
a costras, que se caerán en 1-2 semanas, produciéndose en la mayoría
de los casos la curación.
Tras la curación, el virus queda acantonado en las raíces sensitivas de los ganglios dorsales o en el ganglio trigeminal en un estado
El informe de Anatomía Patológica concluyó tras la descrip-
de latencia. El mecanismo de latencia del virus no está claro. La mayo-
ción que los cambios celulares se corresponden con células gigantes
ría de su material genético no se transcribe, aunque parece que al
multinucleadas con inclusiones eosinofílicas intranucleares Crowdry tipo
menos 5 genes virales son expresados (VVZ open reading frames 21,
A, sugerentes de infección por un virus herpes (ver figura 1).
29, 62, 63 y 66), siendo la expresión del gen 63 la que se considera
El VVZ es un miembro de la familia Herpesviridae y se clasifi-
característica. De cualquier manera, la replicación dentro de los ganglios
ca junto al VHS 1 y 2 entre los Alphaherpesvirinae. Su tamaño es de
es escasa y la carga viral se mantiene muy baja durante este periodo (de
unos 150-200 nm, tiene una simetría icosaédrica y contiene ADN de
6 a 31 copias por 100.000 células ganglionares infectadas de forma
doble cadena localizado en el centro, dentro de una nucleocápside inter-
latente). Ante determinadas situaciones de disminución de la inmunidad,
na, rodeado por una envoltura. Dicha envoltura pertenece a la membra-
tanto humoral como celular, el virus pasará del citoplasma al núcleo neu-
na de la célula hospedadora y en ella se disponen hasta siete familias
ronal y dará lugar a la reactivación virológica. El virus puede extenderse
de glucoproteínas (gp - E, B, H, I, C, K y L). Estas glucoproteinas son
de manera centrífuga hacia la piel dando lugar al herpes zóster, que se
muy importantes ya que son necesarias para la penetración celular del
caracteriza por una erupción máculo-pápulo-vesiculosa en los dermato-
virus y además son los marcadores primarios tanto de la inmunidad
mas inervados por el ganglio correspondiente, o bien hacerlo en direc-
humoral como celular.
ción centrípeta hacía la espina dorsal o el cerebro, en cuyo caso apare-
El hombre es el único reservorio conocido del VVZ. Penetra a
3.
cerán complicaciones neurológicas como la meningoencefalitis.
¿Qué técnicas microbiológicas existen para llegar al diagnostico etiológico?
El cultivo ha sido tradicionalmente el gold standard en el diag-
La determinación de anticuerpos en el LCR es de gran valor
nóstico del VVZ. Se lleva a cabo observando el efecto citopático del
para el diagnóstico de las meningoencefalitis por VVZ y pueden detec-
virus básicamente en 4 líneas celulares: mono verde africano, Vero, epi-
tarse niveles altos de IgG anti VVZ. La posibilidad de detectar IgG anti
teliales amnióticas humanas y fibroblastos embrionarios humanos. Es
VVZ es más alta que la de detectar IgM, ya que al tratarse de una reac-
una técnica lenta y en la mayoría de los casos dichos efectos no apare-
tivación, la producción de IgG será más cuantiosa y continua tanto a
cen hasta pasados 3 días.
nivel sanguíneo como intratecal. Además de esto, hay que añadir que el
El shell vial es un método que combina el cultivo celular con la
rápida identificación específica del virus, a través de anticuerpos mono-
paso de inmunoglobulinas a través de la barrera hematoencefálica es 6
veces mayor para la IgG que para la IgM.
clonales antes del desarrollo del efecto citopático. En cualquier caso, a
La fluorescencia contra antígeno de membrana es el método
pesar de la alta especificidad de ambas pruebas, ambas tienen una baja
serológico más sensible, pero su laboriosidad hace que no se emplee
sensibilidad.
casi en los laboratorios de Microbiología Clínica. Así mismo, la fijación
continúa
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del complemento ofrece una alta sensibilidad y especificidad pero su
Advanced® (Qiagen Sample & Assay Technologies, Alemania). El equipo
gran carga de trabajo y necesidad de aprendizaje para realizarla hacen
empleado para la amplificación y detección fue el Smart Cycler®
que no se utilice habitualmente. La aglutinación que usa partículas de
(Cepheid Diagnostics, EEUU) que emplea sondas TaqMan cuya diana
látex recubiertas con glucoproteinas de VVZ es una técnica sensible,
es el ORF 29 (ver foto 2.). El límite de detección de la prueba son 10
rápida, simple y de bajo coste, pero su dificultad de interpretación hace
copias/µl por lo que en fases muy tempranas de la enfermedad podrían
que no sea común su uso. El método serológico más comúnmente
darse resultados falsos negativos. Generalmente las meningoencefalitis
empleado y que fue el que se usó para las determinaciones del caso
por VVZ no cursan con una alta carga viral y en algunas ocasiones pue-
descrito es el enzimoinmunoanálisis (EIA). Son métodos sencillos, rápi-
den darse casos de PCR negativas, por lo que se debe complementar
dos y específicos, aunque con una moderada sensibilidad. Una detec-
con la detección de anticuerpos en el LCR.
ción de IgM (gran cantidad de falsos positivos y negativos) o una seroconversión de IgG en el LCR tiene valor diagnóstico. Su mayor inconveniente suele ser la necesidad de realizar varias determinaciones en el
tiempo en la fase aguda de la enfermedad. El valor de la serología en
los síndromes neurológicos ha quedado limitado en muchas ocasiones
a la confirmación de un resultado de las pruebas de biología molecular.
Sin lugar a dudas, el método más sensible (90-99%) es la
detección de ácidos nucleicos virales y en al actualidad está desplazando al cultivo viral como técnica de referencia. Hay muchos métodos convencionales que se han utilizado para el diagnóstico como las PCR anidadas, con gran sensibilidad y especificidad, o las PCR múltiples, pero
las técnicas de PCRtr se están convirtiendo en el nuevo gold standard
debido a su rapidez, escasa laboriosidad, riesgo reducido de contaminación y similar sensibilidad. Un avance significativo de la PCRtr son los
ensayos múltiples para la determinación simultánea de otros virus (se
han demostrado casos de infección mixta con otros virus herpes) y la
posibilidad de determinar la carga viral.
La extracción del ADN de las muestras del caso estudiado se
Figura 2. PCR a tiempo real. Detección tras la amplificación e hibridación con sondas
TaqMan de la emisión de fluorescencia por los fluoróforos ALEXA 532, correspondiente al control interno de amplificación ligado al gen de la fibrosis quística humana
más un fragmento de ADN artificial y FAM, ligado a las secuencias virales del orf-29
del VVZ.
realizó por el método de biopartículas magnéticas en el BioRobot EZ1
4.
¿Cuál es la relación temporal entre las lesiones cutáneas y el cuadro clínico?
Los cuadros de meningoencefalitis por VVZ pueden ir prece-
importancia de pensar en esta etiología en casos de meningitis asépti-
didos de la aparición de las lesiones características del herpes zóster
cas con datos clínicos sugerentes de un proceso viral, aún en ausencia
(incluso meses antes), hacerlo de forma concomitante, como en este
de lesiones dermatológicas. Por otro lado, conviene confirmar esta etio-
caso clínico, aparecer tras el proceso o no ir acompañados de ellas.
logía ya que otros agentes infecciosos como los virus herpes simple y el
Incluso en el caso de que las lesiones no aparezcan, sí que se ha des-
virus coxsackie también pueden dar en ocasiones lesiones vesiculares
crito la presencia de dolor en distintas zonas dermatoméricas. De ahí la
dermatoméricas y afectación neurológica concomitante.
5.
¿Cuáles son la prevalencia y los factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad?
En series estudiadas de forma reciente, las meningoencefali-
zóster y en ocasiones de una meningoencefalitis asociada son: trauma-
tis por VVZ suponen entre un 9 y un 12% de las meningitis y encefalitis
tismos, anestesia espinal, estrés psicológico, diabetes mellitus, infección
asépticas estudiadas. Es una entidad más frecuente en inmunodeprimi-
por el VIH, inmunosupresión iatrogénica, enfermedades autoinmunes,
dos. Aproximadamente un 60% de los casos se dan en estos pacientes
síndromes linfoproliferativos, neoplasias y la edad. De hecho, la edad es
y el resto en individuos sin alteraciones de la inmunidad aparentes. Por
considerada el factor de riesgo más importante en inmunocompetentes.
lo tanto, hay que destacar que aunque la meningoencefalitis por VVZ es
Los individuos de más de 60 años tienen una probabilidad 8-10 veces
un cuadro más frecuente y grave en los inmunodeprimidos, no está res-
más alta de sufrir un episodio de herpes zóster que los menores de esa
tringido únicamente a este grupo.
edad. Sin embargo, en las meningoencefalitis por VVZ, la edad media
Las situaciones que pueden hacer que la inmunidad anti-VVZ
mediada por células T disminuya, facilitando la aparición de un herpes
de aparición es menor (46 ± 9,5 años en hombres y 44 ± 12,6 años en
mujeres).