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ORIGINAL
RCOE 2012;17(2):105-110
Actualización sobre el virus del papiloma humano como
factor etiopatogénico y pronóstico en el carcinoma oral de
células escamosas
Maestre Rodríguez O*-**, Cabrera Rodríguez J***, Mateo Arias J**, Monge Gil F**-**** y González García R**
RESUMEN
El cáncer orofaríngeo ha experimentado un aumento de su incidencia durante los últimos 20 años en contraste con el ligero
descenso global del carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello. Dicho aumento se ha producido en un subgrupo de pacientes con unas características diferentes al perfil clínico habitual,
fundamentalmente más jóvenes y con baja exposición a alcohol
y tabaco. La relación entre el carcinoma de células escamosas y
ciertas cepas del virus del papiloma humano no sólo es un hecho
constatado en los últimos años, sino que además ha originado un
cambio en el perfil molecular, epidemiológico y clínico. El objetivo
de este artículo es aportar una amplia revisión bibliográfica realizada sobre los trabajos más recientes que relacionan el carcinoma
de células escamosas oral con la infección por el virus del papiloma
humano. Asimismo, pretendemos plantear las tendencias en su
manejo clínico y la repercusión en el perfil epidemiológico que
dicha infección está representando.
PALABRAS CLAVE: Virus papiloma humano, cáncer, oral, pronóstico,
etiología.
ABSTRACT
The oropharyngeal cancer incidence has increased over the past
20 years in contrast to the slight overall decrease of squamous
cell carcinoma of head and neck. This increase has occurred in a
subgroup of patients with different characteristics to the usual
clinical profile, mainly younger and low exposure to alcohol and
smoke. The relationship between squamous cell carcinoma and
certain strains of human papilloma virus is not only a fact in recent
years, also caused a change in the molecular, epidemiological and
clinical profile. The aim of this paper is to provide an extensive literature review on recent work linking oral squamous cell carcinoma
with human papillomavirus infection. Also, try to create trends in
*Médico especialista en Estomatología.
**Cirujano Oral y Maxilofacial. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial.
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz.
***Médico especialista en Oncología Radioterápica. Servicio de
Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Infanta Cristina.
Badajoz.
****Jefe de Servicio. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital
Universitario Infanta Cristina. Badajoz.
Correspondencia autor: Hospital Universitario Infanta Cristina
Avenida de Elvas s.n. 06006 Badajoz
Correo electrónico: oscar@maxilodental.com
clinical management and the impact on the epidemiological profile that the infection is representing.
KEY WORDS: Human papilloma virus, cancer, oral, prognosis, etiology.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
es el sexto tumor sólido más frecuente. El 48% de los
mismos, lo que representa aproximadamente el 4% del
total de tumores, se localiza en cavidad oral.1 La incidencia del carcinoma oral de células escamosas (COCE)
en pacientes jóvenes y sobre todo, los de localización
lingual, está experimentando un aumento, tanto en los
Estados Unidos como en Europa.2-7
Clásicamente, el cáncer oral se ha relacionado con el
abuso de alcohol y tabaco como principales factores de
riesgo, pero hasta un 20% de los casos se desarrollan en
pacientes con mínima exposición a tabaco y/o alcohol,8
lo que ha sugerido en los últimos años otros posibles
factores etiopatogénicos, entre ellos la infección por el
virus del papiloma humano (VPH). Ante este cambio
epidemiológico, la mayoría de investigaciones recientes
se centran en la infección por el VPH y su asociación con
el cáncer oral.7-9
Las primeras hipótesis sobre la etiopatogenia infecciosa surgieron tras la constatación de los elevados
índices de cáncer oral, en comparación con el resto de
tumores, que se desarrollan en pacientes inmunodeprimidos por diferentes causas como trasplantados,
infección por HIV y anemia de Fanconi. Posteriormente,
en 1983, Syrjänen et al.10 hallaron en un 40% de cánceres
de cavidad oral hallazgos histológicos y morfológicos
similares a los de otras lesiones asociadas al HPV, siendo
ésta la primera referencia encontrada que relaciona a
dicho virus y el cáncer oral. Desde entonces han sido
crecientes la evidencias que apoyan el papel del VPH en
el cáncer oral.2,11-13
El VPH constituye uno de los grupos virales más
frecuentes en el mundo que afectan a piel y mucosas,
sumando más de 80 serotipos. La mayor parte de ellos
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no suponen un riesgo para la salud y son fácilmente tratables. Existen otras variantes del VPH que se transmiten
por vía sexual y pueden llegar a representar un problema
grave de salud al ser oncogénicos. Se reconoce que dos
serotipos de la vía genital en particular, el VPH-16 y VPH18, originan hasta el 95% de los cánceres cervicouterinos
y anogenitales.
Tras la amplia revisión realizada sobre el VPH y el
COCE hemos resumido y agrupado los datos más recientes y relevantes publicados en los últimos años sobre
esta aptología.
ETIOPATOGENIA
La mayor parte de los cánceres orales se desarrollan
a expensas de los queratinocitos, hecho similar a los
cánceres de cuello uterino y anogenitales. La mucosa de
la cavidad oral es en el plano celular de estructura muy
similar a la de la vagina y cérvix uterino. Dichos órganos
tienen el mismo tipo de células epiteliales que son el
objetivo diana del VPH-16 y VPH-18.
El VPH es un virus DNA, no envuelto, de doble cadena, clásicamente asociado a verrugas cutáneas y genitales. Hasta la fecha se han identificado en torno a 100
serotipos diferentes. De todos ellos, aproximadamente
15 serotipos están considerados de alto riesgo para el
desarrollo de neoplasias, fundamentalmente el VPH-16
y el VPH-18. Dichos virus infectan las células basales del
epitelio a través de microabrasiones en piel o mucosas.
La principal diferencia estructural que conduce a una
mayor predilección del VPH por orofaringe en lugar
de otras localizaciones en cavidad oral, parece ser que
es la existencia de un epitelio estratificado más denso,
además de la existencia de las invaginaciones crípticas
características que exponen dicho epitelio en esta localización.
Son numerosas las investigaciones que han comparado el modelo de expresión genética en cánceres VPHpositivos versus VPH-negativos, hallándose sustanciales
diferencias que sugieren se trata de una entidad biomolecular distinta.14-17
El ADN viral sintetiza dos proteínas estructurales, L1
y L2, las cuales conforman la capside viral. Además, el
genoma viral sintetiza otras 6 proteínas no estructurales,
entre ellas dos oncoproteínas, E6 y E7, las cuales están
aumentadas en las cepas VPH de alto riesgo.
El gen p53 sintetiza una proteína con el mismo nombre la cual se activa cuando la célula va a dividirse. Si el
material genético de la célula está dañado, la proteína
p53 lo detecta e intenta repararlo, pero si la lesión es
grave, facilita que se pongan en marcha mecanismos
de apoptosis o muerte celular programada para evitar la
proliferación de esa clona celular.
La oncoproteína E6 origina la degradación de la
proteína p53 supresora de tumores, quedando de este
modo bloqueada la muerte celular programada. Por
tanto, si el gen p53 resulta dañado o bien la proteína del
mismo nombre es degradada por la oncoproteina E6, los
procesos de reparación del ADN y de apoptosis no se
desencadenan, dando origen al proceso tumoral.
Por otro lado, la oncoproteína E7 origina la pérdida
de la proteína supresora de tumores Rb sintetizada por el
gen del mismo nombre. Esta pérdida deriva en la acumulación intracelular de la proteína p16, alterándose la normal progresión del ciclo celular a través de la ciclina D1.
Aunque el proceso oncogénico del VPH es en realidad algo más complejo, lo que pretendemos resaltar es
que se trata de un mecanismo diferente, representado
una entidad biomolecular distinta, en la que no existen
mutaciones genéticas sino alteraciones epigenéticas
donde en lugar de existir una mutación en los dos principales genes supresores de tumores implicados en el
cáncer oral (p53 y Rb), el VPH provoca el bloqueo de
dichos genes a través de la sobreexpresión de dos oncoproteínas (E6 y E7).
EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA DEL VPH
EN EL CÁNCER ORAL
Respecto a los factores epidemiológicos asociados
al VPH, el mayor volumen de información proviene del
reciente estudio retrospectivo realizado por Chaturvedi
et al.2 donde se analizaron datos del U.S National Cancer
Institute desde 1973 al 2004. Se incluyeron 17.625
pacientes VPH-positivos y cánceres de base de lengua,
amígdala, orofaringe y anillo de Waldeyer. Por otro lado,
se analizaron 28.144 carcinomas VPH-negativos localizados en lengua, encía, suelo de boca, paladar y cavidad
oral sin otra especificación. Se excluyeron las siguientes
localizaciones: nasofaringe, glándulas salivales, hipofaringe, parafaringe y cavidad oral mal definida. En dicho
estudio se observó, en el grupo VPH positivo, una menor
edad de presentación (P<0,001) y un aumento de su
incidencia entre 1973 y 2004 (P<0,001). En contraste, se
detectó un descenso en los carcinomas VPH-negativo
entre 1983 y 2004. Anaya-Saavedra et al.18 en un reciente
estudio casos-controles (2008) observaron que el cáncer
VPH-positivo se desarrolla con más frecuencia en menores de 50 años, de estatus socioeconómico alto, buena
salud oral y estado nutricional y con mínima exposición
a alcohol y/o tabaco, pero gran exposición a marihuana,
sexo oral y múltiples contactos sexuales. Otros autores
también han observado en dicho grupo una menor
incidencia de metástasis linfáticas y que este tipo de
tumores se desarrollan sobre todo en amígdala y tercio
posterior de lengua.19-21
En relación al consumo de marihuana, Gillespie et al.8
hallaron una correlación estadísticamente significativa
entre el consumo de marihuana y cáncer oral pero tan
sólo en el grupo VPH-positivo.
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En definitiva, los datos epidemiológicos sugieren que
el COCE relacionado con el VPH está aumentando precisamente en un momento en el que la incidencia total del
cáncer de cabeza y cuello está disminuyendo22,23 y que,
además, lo hace en un subgrupo clínico de pacientes
más jóvenes y con baja o nula exposición a alcohol y/o
tabaco.
Según otros trabajos que analizan la prevalencia del
VPH en el cáncer oral, éste ha resultado un dato muy
variable en función sobre todo de la técnica de laboratorio empleada, la localización de la muestra y los serotipos analizados, aunque está claro que el más prevalente
coincidiendo en ello estudios relevantes es el VPH-16
con tasas cercanas al 80%.13,24-26
En relación a las pruebas diagnosticas existen
numerosas técnicas de laboratorio validadas para la
detección del VPH pero la técnica estándar más aceptada para el tipaje viral es la secuenciación de ADN por
pirosecuencia.11,27
Kreimer et al.28 presentan un metaanálisis sobre 60
artículos que englobaban en total 5.046 casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello de 26
países diferentes. La prevalencia del VPH fue del 35,6%
para orofaringe, 23,5% en cavidad oral y 24% en laringe.
En otro metaanálisis más reciente publicado en el 2008
se estimó una prevalecia del 34,5% para las localizaciones de orofaringe (incluyendo cavidad oral) y laringe.29
Según otro metanálisis, Ragin et al.30 estimaron una prevalencia del 32% y Dahlstrom et al.31 del 40% pero sólo
para el VPH-16.
MECANISMO DE TRANSMISIÓN Y RIESGO
DE CÁNCER ORAL EN PACIENTES SANOS
La infección puede adquirirse en diferentes etapas
tempranas de la vida, ya que se ha demostrado la presencia de este virus en un 6% de la población infantil,
hasta un 13% en adolescentes y en el 23% de la población adulta.32 Cada tipo de VPH se encuentra asociado
con el desarrollo de lesiones específicas que se localizan
en diferentes zonas anatómicas del epitelio escamoso
cutáneo y mucoso. Los VPH se han clasificado en dos
grandes grupos basados en el tipo y pronóstico de la
lesión que son capaces de inducir tras la infección, virus
de alto y bajo riesgo. El ADN de los virus de bajo riesgo
se integra de forma episomal extracromosómico (plásmido), mientras que los de alto riesgo integran su ADN
en los genes de la célula huésped.
Son diversas las teorías que se han propuesto en
relación al mecanismo de transmisión del VPH, que
incluyen la transmisión perinatal a través del canal del
parto33, la autoinoculación a través de las manos y la
vía sexual, especialmente la práctica de sexo oral.34
La transmisión perinatal del VPH en neonatos ha sido
reflejada en varios estudios, demostrando que enfer-
medades como la papilomatosis respiratoria recurrente está asociada a la transmisión perinatal del VPH.
Aunque la posibilidad de la autoinfección en mujeres
con infección cervical por VPH es un tema controvertido aún en estudio, la vía sexual incluyendo la felación
y el cunnilingus se ha convertido en la principal hipótesis de infección.34-36 Ya es un hecho reflejado en la
bibliografía la presencia del VPH con más frecuencia
en pacientes afectos de cáncer oral y que han tenido
numerosas parejas sexuales que incluyen el sexo oral
entre sus prácticas habituales18,19, aunque la transmisión boca-boca a través de la saliva podría ser posible y
no debería ser excluida.37 Desde el inicio de la epidemia
del HIV la práctica del sexo oral, sobre todo entre adolescentes, ha ido en aumento al considerarse como una
forma de sexo seguro, lo cual justifica el aumento en la
prevalencia actual del VPH.
La mayoría de estas infecciones desaparecen en unos
9 meses y gran parte de ellas corresponden a subtipos
de bajo riesgo38,39 y se asocian a lesiones benignas,
aunque si se produce la combinación de un subtipo de
riesgo (VPH 16 y 18) y la persistencia viral en el tiempo
por fallo en la defensa inmune, existe un riesgo constatado de desarrollar un cáncer oral. Syrjänen et al.40
en su amplio metanaálisis (4.768 casos), consideran al
VPH como factor de riesgo individual para el desarrollo
de un cáncer oral con una odds ratio (OR) de 3,7 a 5.4.
D´Souza et al.11 presentaron resultados similares en un
estudio casos-controles en el que se observaron que un
elevado número de contactos sexuales vaginales (más
de 26) y que haber tenido 6 o más parejas de sexo oral, se
asociaban con un mayor riesgo de desarrollar un cáncer
oral (OR 3.1 y 3.4 respectivamente), todo ello debido a
priori a la mayor prevalencia del VPH en este subgrupo
de pacientes.
VPH COMO FACTOR PRONÓSTICO INDIVIDUAL
EN EL CÁNCER ORAL
El primer estudio que considera al VPH como factor
pronóstico individual se publicó en 2000 por Guillison
et al.41 Desde entonces son numerosos los estudios
que respaldan el mejor pronóstico en este subgrupo de
pacientes presentando una mayor supervivencia, mejor
respuesta a la radioterapia, e incluso mayores tasas de
respuesta a la inducción quimioterápica.3,28,42-48
Según un reciente metaanálisis, Ragin et al.30 confirmaron un menor riesgo de muerte en los pacientes
VPH-positivos. Estos autores evaluaron el impacto de la
infección por el VPH y el tiempo libre de enfermedad y
supervivencia. Los pacientes VPH-positivos con cáncer
orofaríngeo presentaban una reducción de riesgo de
muerte del 28% y un mayor intervalo libre de enfermedad comparados con aquellos que eran VPH-negativos.
Estos datos sólo fueron estadísticamente significativos
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para los carcinomas orofaríngeos y no en otras localizaciones de cabeza y cuello.
Klozar et al. (2008) en un estudio prospectivo con
96 pacientes afectos de carcinoma de células escamosas orofaríngeo y laríngeo estadíos III y IV tratados
con quimioterapia y radioterapia, observaron una
mayor supervivencia a los dos años del 95 vs 62% para
pacientes VPH-positivos y VPH-negativos, respectivamente.49
Por tanto, se estima que los cánceres VPH inducidos
presentan un menor riesgo de mortalidad y recurrencia de hasta, según algunos autores, del 28 y 49%,
respectivamente.45 Algunos autores como Kong et al.50
consideran a la infección por VPH un factor pronóstico
individual. Aunque dicho estudio está basado en una
muestra reducida, está en concordancia con las líneas de
investigación actuales.
Una de las principales razones de la elevada mortalidad del carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello es el desarrollo de tumores segundos primarios.
Dos recientes estudios sugieren que pacientes con cáncer oral VPH-positivos presentan menor incidencia de
tumores segundos primarios cuando se comparan con
los VPH-negativos.42,51 En estos estudios, los índices de
tumores segundos primarios en el grupo VPH-positivo
son del 0-2,2% frente al 10,2-13% de los VPH-negativos,
esto se cree es debido a la persistencia de factores cancerígenos y alteraciones genéticas presentes en el grupo
VPH no inducido.2
Además de lo anterior, existen otras hipótesis que
justifican el mejor pronóstico en este subgrupo de
pacientes, algunas de ellas de gran solidez, como son
la mejor respuesta inmune a nivel tumoral, la ausencia
de campo de cancerización, el menor grado de hipoxia
tumoral, la baja expresión de receptores de factores
de crecimiento epitelial (EGFR) y la mejor respuesta al
tratamiento quimioterápico antitumoral.12,52-54 Aunque
la relación entre el VPH y la baja expresión de EGFR es
controvertida, según las series más amplias y recientes
se ha confirmado una relación inversamente proporcional entre los niveles de VPH y la baja expresión de
EGFR.50,55-58
ÚLTIMAS TENDENCIAS
Algunos autores plantean la posibilidad de un tratamiento individualizado en el cáncer oral VPH-positivo.
Dicho planteamiento, que en la actualidad resulta muy
controvertido, emplearía biomarcadores moleculares
que incluyen la infección por el VPH para crear un perfil
tumoral individual que sería usado en aras de guiar las
decisiones terapéuticas en base al conocimiento sobre
la respuesta a diferentes terapias.8,59
Otro tema de gran actualidad es el empleo de vacunas frente al VPH. En los últimos años se han desarrolla-
do en toda Europa campañas de prevención secundaria
con vacunas frente al VPH con el fin de reducir la incidencia del cáncer de cérvix y de condilomas genitales y
perianales. Se cree que estas campañas de vacunación
pudieran tener repercusiones más amplias más allá del
cáncer de cérvix, incluyendo la reducción de ciertos
cánceres orales. Esto ha hecho que numerosos investigadores aboguen por la vacunación en ambos sexos.60
Aunque pueda ser prematuro imaginar que la vacuna
del VPH pueda prevenir el desarrollo de algunos COCE,
esta hipótesis por el momento tan sólo representa una
esperanza con importantes implicaciones para la salud
pública.
CONCLUSIONES
La incidencia del carcinoma de células escamosas de
cabeza y cuello ha experimentado un ligero descenso
durante las últimas tres décadas en contraste con el
aumento de los originados en orofaringe y cavidad oral.
La presencia del VPH en los cánceres de cavidad oral es
cada vez mayor y los datos más recientes apoyan la etiología viral como causa de la existencia de un subgrupo
clínico de pacientes. Diferentes evidencias señalan al
VPH como factor pronóstico individual favorable, asociado a una mayor supervivencia y mejor respuesta a
la radioterapia y quimioterapia. Por tanto, la detección
del virus VPH debe realizarse de forma sistemática en
pacientes afectos de un COCE, pues es un factor pronóstico más, e incluso en casos muy seleccionados, nos
podría llevar a un tratamiento individualizado, debido a
que tanto la biología y el pronóstico de los COCE VPHpositivos parece ser diferente.
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