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Inmunología y microambiente tumoral:
un tema de ´´evolución´´
Joel de León, PhD
J’ División Investigación Básica y Aplicada
(jdeleon@ipibperu.com)
Inmunovigilancia e inmunoedición
Curr Opin Immunol; 2014
Sellos del Cancer
Hanannahan y Weinberg, Cell 2000 y 2011
La dotación antigénica de las células tumorales resulta
´´atractiva´´ para el sistema inmune
célula normal
célula tumoral
causa genética
y
epigenética
Antígenos asociados a tumor: tiene expresión alterada en los tumores
respecto a la contraparte de células normales (Ej: familia de los EGFRs)
Antígenos específicos de tumor: se expresan casi exclusivamente en
las células tumorales (Ej: antígenos de virus oncogénicos; gangliósidos Nglicolilados)
´´Evoluciones´´ a discutir
Microambiente tumoral: del inmuno-contexto a la
inmuno-clasificación
Inmunidad tumoral: de la inmuno-vigilancia a la
inmuno-edición (teoría de las 3E’s)
Personalización de la terapia: del individuo al
tumor
Inmunoterapia: de lo pasivo a lo activo
Microambiente tumoral
Visión heterotópica
Visión reduccionista
1980’s
complejidad
oportunidades terapéuticas
Bissell MJ, J Theor Biol 1982
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de
los tumores
Reguladores
sistemicos
Reguladores
locales
Limitaciones
de espacio
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de
los tumores
Teoría Darwiniana de la
evolución de las especies
Evolución clonal de los
tumores
Ambos procesos de selección evolutiva se basan en la
competencia por recursos y espacio
Microambiente tumoral: influencia en la evolución clonal de
los tumores
Inestabilidad genética
garantía de la evolución del
tumor
Aparecen ecosistemas tumorales que
complejizan la caracterización y
tratamiento del tumor
silentes
guías
Microambiente tumoral: caricatura del órgano de origen
ECM
La evaluación del microambiente
es clave en la caracterización de
los tumores.
Terapia personalizada
para una patología
personalizada
Es imprescindible el desarrollo e
implementación de tecnologías
para caracterizar el microambiente
Microambiente tumoral: relación entre parénquima y estroma
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Microambiente tumoral: inmuno-contexto
Todos los componentes
celulares del SI han sido
detectados en el
microambiente tumoral
No sólo la frecuencia de las
diferentes poblaciones celulares,
sino su localización en la
estructura del tumor, tiene valor
pronóstico/predictivo
iDC,MØ, Mastocitos, MDSC (core del tumor)
NK (estroma)
B (frente invasivo, Org. Linf. Terciario [OLT])
CD8 (core del tumor, margen invasivo)
CD4, mDC (OLT)
Microambiente tumoral: las quemoquinas y citocinas en el
microambiente tumoral modifican el inmuno-contexto
La diferenciación linfocitaria y su capacidad efectora se
modifica en el microambiente tumoral
Visión monolítica
de la diferenciación linfocitaria
La diferenciación linfocitaria y su capacidad efectora se
modifica en el microambiente tumoral
Ambiente de citocinas
Metabolismo
Refuerza la relevancia de caracterizar la
respuesta immune en el microambiente
Los tumores inducen la estructuración de OLT
2010
Influencia de las subpoblaciones de linfocitos T
sobre el pronóstico de diferentes tumores
2012
INMUNO-CONTEXTO
TNM
INMUNO-CLASIFICACIÓN
INMUNO-CLASIFICACIÓN
CCR
2011
INMUNO-CLASIFICACIÓN
Ovario
Etapa IV
2004
¿Influye el Sistema Inmune en la presión selectiva que ejerce
el microambiente tumoral sobre los tumores? Si, con rol dual
tumor
tumor
Sistema inmune promueve protección
contra los tumores
INMUNOVIGILANCIA
tumor
tumor
Sistema inmune ‘’edita el tumor’’
y contribuye a su progresión
INMUNOEDICION
Un tumor clínicamente detectable es la consecuencia de
su co-evolución con los mecanismos de la inmunidad que
controlan su progresión.
3E’s
INMUNOEDICION
R. Schreiber, J. Old & M. Smyth Science 2011
Tumor nunca
detectado
Tumor no
detectado
Modelos
murinos
Tumor
estable
Tumor en
progresión
Tumores en
humanos
Evidencias indirectas de la fase de eliminación
 Suceptibilidad a los tumores espontaneos, quimioinducidos, y
genéticamente condicionados en animales inmunodeficientes
 En humanos, incremento en la frecuencia de tumores en
pacientes de VIH (incluso no ligados a infecciones virales
oncogénicas) y transplantados (sometidos a regímenes de
inmunosupresión crónica)
Evidencias de la fase de equilibrio
En el mantenimiento de la fase de equilibrio influyen
componentes celulares y moleculares del SI innato y adquirido
2003
Evidencias de la fase de equilibrio:
es posible lograrlo con inmunoterapia?
Tálamo
Astrocitoma
Anaplásico Parietal
Evidencias de la fase de equilibrio:
es posible lograrlo con inmunoterapia?
Tallo cerebral
Nimotuzumab
(CimaHER)






AcM humanizado
IgG1
Especifico por HER1
Afinidad media (2.1x10-8)
Muy baja toxicidad
Tratamiento crónico
Evidencias de la fase de equilibrio:
es posible lograrlo con inmunoterapia?
CIMAVax: vacuna que induce la castración del EGF circulante; registrada para NSCLC
Familia de oncogenes muy
relevantes en la progresión
de tumores epiteliales
Su sobre expresión
(amplificación genetica /
alterado reciclaje) o
incrementada actividad
(mutaciones; disponibilidad
de ligandos) son un factores
de mal pronóstico
La formación de homo o
heterodimeros asegura la
transducción de señales que
favorecen la proliferación e
inhiben la apoptosis
Evidencias de la fase de equilibrio:
es posible lograrlo con inmunoterapia?
Efecto ‘’vacuna’’ demostrado con un
modelo de AcM antiEGFR murino;
relación entre la inhibición del EGFR y
la modulación de la inmunogenicidad
El efecto vacuna de los AcMs rompe con el
paradigma de inmunoterapia pasiva/activa Tomado de Cancers 2011, 3
Evidencias de la fase de escape
APC
Treg
Tefect
Los tumores colonizan los OLS y los convierten en parte de
su microambiente
Cada tumor tiene una historia individual
de co-evolucion con el sistema inmune
3E’s
2010
Paciente de
melanoma tratado
con anti-CTLA-4
Cada tumor tiene una historia individual
de co-evolucion con el sistema inmune
Las estrategias de evasión a la
vigilancia
inmunológica
son
tumor específica no paciente
específica
COMBINACIÓN DE ESTRETEGIAS
TERAPEUTICAS
Afectar los mediadores intrínsecos y
extrínsecos de la progresión tumoral
Lidiar con la evolución tumoral
inducida por la propia terapia
Disrumpir la relación entre las
alteraciones genéticas protumorales y
su demostrada capacidad de orquestar
el microambiente tumoral
La inmunoterapia se debe insertar en este complejo
contexto donde:
 Los mecanismos efectores del SI pueden controlar la progresión tumoral
 Los mecanismos efectores del SI presionan sobre el tumor y favorecen la



aparición de variantes resistentes al propio SI
Las variantes resistentes pueden ser tan diversas como ‘’historias’’ de
contacto con el SI haya tenido el tumor (de la terapia personalizada
individuo-dependiente a la terapia personalizada tumor-dependiente)
La inmunoterapia es una presión selectiva adicional que contribuye a la
aparición de variantes resistentes
La inmunoterpia tiene la potencialidad de inhibir señales oncogénicas que
inciden en la evasion a la inmunovigilancia.