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SEMINARIO 1 de Junio 2012, 12:30 Instituto Cajal. CSIC Avda. Dr. Arce, 37. Madrid Antonio Cuadrado Depto. de Bioquímica, Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”UAM-CSIC, Facultad de Medicina, UAM, CIBERNED El factor de transcripción Nrf2 como nueva diana terapéutica en la enfermedad de Parkinson Aunque no conocemos el origen de la enfermedad de Parkinson (EP) sabemos que el estrés oxidativo e inflamatorio y las alteraciones de la proteostasis son elementos fundamentales. En los últimos años hemos analizado si el factor de transcripción Nrf2, podría orquestar un mecanismo de defensa conjunto contra estos eventos en modelos murinos de EP. En el modelo de intoxicación por MPTP hemos observado que los ratones deficientes en Nrf2 presentan una degeneración nigrostriatal, gliosis e inflamación exacerbadas. Por otra parte, el tratamiento con un activador farmacológico de Nrf2, el sulforafano, atenúa estos procesos en los ratones silvestres, pero no en los nulos para Nrf2. Para estudiar la posible protección de Nrf2 frente a la proteinopatía en ratones, hemos desarrollado un modelo de EP basado en la administración estereotáxica de un vector adeno-asociado (rAAV) para la expresión de α-SYN humana en el mesencéfalo ventral de ratones silvestres y nulos para. Dos meses después de la cirugía, los ratones Nrf2-/- mostraron degeneración exacerbada de las neuronas dopaminérgicas, y una acumulación de α-SYN en los cuerpos de las neuronas y dendritas, que recuerdan a los cuerpos de Lewy y neuritas distróficas de Lewy. También observamos un aumento de la astrogliosis y microgliosis. En respuesta a α-SYN, la microglía de los ratones Nrf2-/- no activó la expresión de dos genes anti-inflamatorios hemo oxigenasa-1 (HO-1) y NADPH quinona oxidorreductase-1 (NQO1), regulados por este factor de transcripción. En tejido cerebral post-mortem de pacientes de EP en etapa temprana a media de progresión se observa un aumento de la expresión de HO-1 en los astrocitos y microglía lo que sugiere un intento compensatorio de la producción excesiva de especies reactivas del oxígeno y la inflamación. Nuestro trabajo sugiere que la α-SYN y la deficiencia de Nrf2 cooperan en la agregación de proteínas, la neuroinflamación y la muerte neuronal, y proporcionan un modelo animal bi-factorial que reproduce fielmente las primeras etapas PD. En estos momentos estamos trabajando en la traslación de estos resultados a un estudio clínico en enfermos recién diagnosticados de EP. Lastres-Becker I, Ulusoy A, Innamorato NG, Sahin G, Rábano A, Kirik D, Cuadrado A. α-Synuclein expression and Nrf2 deficiency cooperate to aggravate protein aggregation, neuronal death and inflammation in early-stage Parkinson's disease.Hum Mol Genet. 2012 Apr 25. [Epub ahead of print] Rojo AI, Medina-Campos ON, Rada P, Zúñiga-Toalá A, López-Gazcón A, Espada S, Pedraza-Chaverri J, Cuadrado A. Signaling pathways activated by the phytochemical nordihydroguaiaretic acid contribute to a Keap1independent regulation of Nrf2 stability: Role of glycogen synthase kinase-3. Free Radic Biol Med. 2012 Jan 15;52(2):473-87. Innamorato NG, Jazwa A, Rojo AI, García C, Fernández-Ruiz J, Grochot-Przeczek A, Stachurska A, Jozkowicz A, Dulak J, Cuadrado A. Different susceptibility to the Parkinson's toxin MPTP in mice lacking the redox master regulator Nrf2 or its target gene heme oxygenase-1. PLoS One. 2010 Jul 28;5(7):e11838.
