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El trastorno bipolar
desde una perspectiva
longitudinal
■ Con gran frecuencia aparecen en la bibliografía científica
artículos de revisión dirigidos a actualizar aspectos básicos
del trastorno bipolar (TB) que incluyen el diagnóstico, la
genética, la neurobiología y los tratamientos. La mayoría
de estas revisiones mantienen el enfoque tradicional categórico que, como se sabe, es el que ha prevalecido a lo largo
del tiempo y que sirve de base a la mayoría de los sistemas
de clasificación (DSM/CIE). Sin embargo, este enfoque ha
recibido críticas desde diferentes puntos de vista, considerándolo como excesivamente restrictivo y, sobre todo, ineficaz para poder identificar la neurobiología subyacente al
padecimiento. Además, el enfoque categórico no favorece
la búsqueda de nuevas opciones de tratamiento ni ayuda a
modificar los pronósticos. Esto ha llevado a la propuesta de
revalorar el actual sistema clasificatorio y sus aplicaciones.
En este sentido, el TB representa un ejemplo excelente.
En una reciente revisión sobre este tema se hace un recuento de cómo se ha dirigido este esfuerzo y lo que resta
aún por hacer. De acuerdo a la revisión, la manera como se
ha estructurado el concepto del TB genera limitaciones en
varios aspectos: en primer término, las discusiones diagnósticas han sido dominadas por una visión categórica transversal de los cuadros, restándole importancia a la visión
longitudinal; en segundo lugar, se ha valorado muy poco
cómo y de qué manera el trastorno evoluciona a lo largo de
la vida; en tercer término, con mucha frecuencia se considera que los pacientes presentan únicamente el TB sin detenerse a considerar la posibilidad de que otras condiciones
en comorbilidad estén presentes, y qué es lo que prevalece
en lo cotidiano. A lo largo de los años e inclusive previo a la
instalación del padecimiento bipolar, los pacientes pueden
cursar con otros padecimientos orgánicos cuyos efectos se
van acumulando en el organismo y, en consecuencia, pueden modificar la evolución de la enfermedad psiquiátrica.
Es por ello que en la actualidad existe una tendencia a considerar al TB como una enfermedad multisistémica inflamatoria. Este concepto se aborda de manera más adecuada
si al padecimiento se le divide en etapas o estadios que tengan características clínicas y neurobiológicas específicas y
que vayan evolucionando a lo largo del tiempo.
El modelo multietápico de la patología es el ideal para
reconsiderar un nuevo enfoque en el trastorno bipolar y en
otros padecimientos. Este modelo permite entender a la enfermedad como un fenómeno progresivo y cambiante, que
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se contrapone al modelo estático categórico. Los autores
de la revisión proponen un modelo de cuatro etapas que
va desde fases tempranas de pre-riesgo y de síntomas moderados hasta las fases de inicio de episodios floridos, pasando por etapas de recurrencia y de estabilidad. En último
término, este enfoque permite definir que el padecimiento
deviene finalmente en una condición última de enfermedad
crónica.
Los autores de la revisión proponen seccionar al padecimiento en distintas etapas progresivas tal y como se hace
con otros trastornos médicos. Esta división se observa en el
cuadro 1 en el que se incorporan las propuestas de estrategias de análisis genético y los hallazgos que se han encontrado en cada uno de los estadios.
De acuerdo a este modelo, lo que se propone es reconceptualizar al TB como una condición clínica en continua
evolución, cuyas manifestaciones cambian con el tiempo.
De acuerdo a esta propuesta, se consideran sujetos con alto
riesgo a aquellos que, comparados con el resto de la población, por diversas razones tienen una mayor probabilidad
de desarrollar el padecimiento. Los sujetos de ultra elevado
riesgo son aquellos que tienen un familiar de primer grado con el diagnóstico. Sin embargo, una de las principales
dificultades para identificar casos con el padecimiento es
que, una vez iniciado el cuadro, la mayoría de los pacientes
tarda de siete a 10 años en buscar atención médica por lo
que llegan ya en estadios 2 o 3.
Las dos principales aproximaciones de investigación
para comprender la neurobiología del TB han sido, en los
últimos años, la genética y el campo de las imágenes cerebrales. Los estudios genéticos consideran que el padecimiento tiene una heredabilidad de cerca del 70%. La mayor
parte de los estudios genéticos de familias reconocen que
se trata de un modelo poligénico multifactorial. El modelo
del umbral poligénico multifactorial propone que los sujetos se consideran como portadores del trastorno hasta que
exceden un hipotético nivel de riesgo. Este riesgo incluye
una combinación de diversos factores genéticos que actúan
dentro de un contexto ambiental favorable para que se genere el trastorno. Los genetistas asumen que en el inicio de
la enfermedad participan mutaciones únicas y subsecuentemente se van agregando más variables de riesgo. Un avance
en este sentido ha sido la incorporación de los estudios de
asociación del genoma extenso (GWAS); éstos comparan
la frecuencia de variantes conocidas en el genoma humano entre casos y controles, sin embargo advierten que si
bien ahora se pueden analizar millones de estas variantes,
el castigo estadístico de hacer comparaciones múltiples se
incrementa demasiado, lo que implica dificultades para llegar a conclusiones robustas. No obstante, en la actualidad
Vol. 26, Número 5, Mayo 2015
Cuadro 1
Estadio Presentación
clínico
clínica
Estrategias
de análisis genético
Hallazgos
de neuroimágenes
0
Riesgo elevado de TB sin síntomas
actuales
Evaluación de endofenotipos utilizando SNP’s confirmados por
GWAS; estudios de predicción
de riesgos
Marcadores de resiliencia: actividad prefrontal
anormal durante tareas cognitivas; aumentos
volumétricos subcorticales anormales. Marcadores de riesgo: actividad incrementada de la
amígdala, SB prefrontal anormal
1a
Síntomas leves o inespecíficos
Evaluación de endofenotipos
putativos utilizando SNP’s confirmados por GWAS
1b
Riesgo ultra-elevado síntomas subumbrales, con cambios cognitivos
y declinación funcional
Descubrimiento de variaciones
infrecuentes y de mutaciones de
novo
Marcadores de resiliencia: actividad prefrontal
anormal durante tareas cognitivas; aumentos
volumétricos subcorticales anormales. Marcadores de riesgo: reducción anormal de volumen
cortical prefrontal: reducción anormal del volumen de SB
2
Primer episodio de TB con síntomas moderados a intensos, fallas
cognitivas y declinación funcional
Mapeo de endofenotipos, estudios de biomarcadores
Reducción anormal de actividad de la corteza
prefrontal durante tareas cognitivas. Incremento
anormal de la actividad de la amígdala durante
esas mismas tareas. Reducción de la SB prefrontal. Incremento anormal de la corteza prefrontal y estriado izquierdo durante el procesamiento de recompensas
3a
Remisión incompleta del 1er. episodio (pudiendo saltar al estadio 4)
Contribución a mega-análisis de
GWAS
Marcadores de avance de enfermedad: Asociación negativa entre volúmenes corticales prefrontales y avance de la enfermedad. Reducción
de volumen de amígdala, estriado e hipocampo
con el progreso de la enfermedad
3b
Recurrencia o recaída con sín- Análisis pleiotrópicos, examen
tomas psicóticos o emocionales, de trayectorias longitudinales
que se estabiliza con tratamiento,
persisten síntomas residuales o el
nivel cognitivo está por debajo del
mejor logrado, posterior a la remisión del 1er. episodio
4
Trastorno grave, persistente de Análisis pleiotrópicos, examen
acuerdo a la valoración sintomáti- de trayectorias longitudinales
ca con afectación cognitiva y funcional
TB: trastorno bipolar; GWAS: estudios de asociación del genoma extenso; SNP’s: polimorfismos de nucleótido único; SB: sustancia blanca.
se están haciendo esfuerzos para lograr mega-análisis. En
este aspecto los estudios genéticos del TB se benefician con
la clasificación de la enfermedad por etapas. En las etapas
individuales la búsqueda de tipos específicos de variantes
se puede hacer con tamaños de muestra relativamente menores. Por ejemplo, los pacientes en las primeras etapas de
la enfermedad tienen menor riesgo de estar afectados por
los tratamientos farmacológicos, por lo que este grupo sería
de utilidad para llevar a cabo estudios de mapeo genético de endofenotipos o para validar a los polimorfismos de
nucleótido único (SNP) identificados en los GWAS como
biomarcadores. También, a mayor tiempo de evolución mayor riesgo de que se presenten condiciones clínicas adicionales en comorbilidad, lo que se considera como un factor
de confusión. Los estudios del TB con imágenes cerebrales también se benefician de la estratificación del padeci-
Vol. 26, Número 5, Mayo 2015
miento. Al momento hay suficiente evidencia de que los
cambios funcionales y estructurales de distintas zonas del
cerebro que se han identificado en el trastorno, evolucionan
a la par de la progresión de la enfermedad. Por lo que en
ciertas situaciones habrá algunas alteraciones que cuando
están presentes en las etapas iniciales del padecimiento
podrán posiblemente predecir el tipo de evolución o las
respuestas a los tratamientos. Pero además, adicionalmente
los estudios de imágenes son una evidencia de la necesidad
de distinguir a la enfermedad por etapas.
A pesar de todos estos avances aún queda mucho por
definir. Algunas preguntas que los investigadores deberán
contestar en el futuro son, por ejemplo, determinar en qué
estadio de la enfermedad se deben incorporar los marcadores de inflamación, o definir el nivel de riesgo que se genera
con la presencia de ciertas enfermedades como la diabetes,
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el asma y otras condiciones crónicas. En estos aspectos se
deberá incorporar el modelo de la carga alostática, entendido como el costo que paga el organismo por la exposición
crónica a la actividad fluctuante neuroendócrina que resulta
de los intentos del cuerpo por enfrentar los retos ambientales. Será también importante definir medidas más precisas
para identificar el desenlace en cada uno de los estadios,
que incluyan tanto la sintomatología como la funcionali-
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dad. Así mismo será de vital importancia distinguir el tipo
de tratamiento que funcione mejor en cada una de las fases
evolutivas de la enfermedad.
Bibliografía
FRANK E, NIMGAONKAR VL, PHILLIPS ML y cols.: All the world’s
a (clinical) stage: rethinking bipolar disorder from a longitudinal perspective. Mol Psychiatr, 20:23-31, 2015.
Vol. 26, Número 5, Mayo 2015