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Nancy Klimas sobre los sistemas Inmune y Neuroendocrino en el Síndrome de la Fatiga Crónica: los hallazgos recientes Nancy G. Klimas, MD y Anne O'Brien Koneru, MSN, 2007. Chronic Fatigue Syndrome: Inflammation, Immune Function, and Neuroendocrine Interactions. Current Rheumatology Reports. Vol. 9, #6, pp 482-487 ¿Qué le pasa al sistema inmune de los pacientes con Síndrome de la Fatiga Crónica- Encefailitis Miálgica (SFC-EM)? Una de las cosas parece ser la reactivación viral. Reactivación viral Fíjese que esta sección no se llama ‘ataque viral’, pero ‘reactivación viral’ – un escenario muy diferente. Lo primero (ataque viral) sugiere que un patógeno ha entrado en un cuerpo sano y simplemente tiene que ser destruido. El problema mayor allí es encontrar, identificar y luego matar al patógeno – a veces, como veremos, una tarea muy difícil. El segundo problema (reactivación viral) sugiere que el sistema inmune ha sido bastante debilitado para que unos virus latentes (o inactivos) que los humanos llevamos (dentro de nosotros) dormidos se han ‘reactivados’. En el primer caso el patógeno es primario; en el segundo, lo es la disfunción inmune. El segundo caso parece ser más común en el SFC. La Dra. Klimas notó que un estudio que empleaba varios diferentes métodos de valorar la persistencia viral, encontró que 40% de los pacientes con el síndrome de fatiga crónica (SFCEM) tenían evidencia de una infección con herpes virus. Los estudios Dubbo encontraron que el SFC (fatiga post-viral) era un resultado común de una infección seria. La Dra. Chia también encontró una alta persistencia de una infección enteroviral intestinal. Parece que la reactivación viral ocurre en al menos algunos pacientes con EM/SFC. ¿Por qué será? La Dra. Klimas primero destaca la evidencia que el sistema inmune (células-T) está sobreactivado (probablemente por un patógeno), pero desequilibrado. Luego repasa la reciente evidencia que sugiere que los pacientes con SFC-EM tienen anomalías en el sistema inmune que abran agujeros en nuestras líneas de defensa que pueden aprovechar los patógenos. Esto es lo que discutiremos. Agujero #1 – Pobre activación de las células-T Hay recientes estudios por Dr. Maes, investigador belga, que sugieren que el sistema inmune de los pacientes con SFC-EM no funciona como es debido. El Dr. Maes, investigador bien conocido especializado en la depresión es un relativo novato en el campo de las investigaciones en el SFC, pero rápidamente se ha vuelto uno de nuestros investigadores más activos. Dr. Maes ha encontrado evidencia que sugiere que la maquinaria importante que mata los patógenos, las células-T, tiene problemas para activarse. Este problema parece estar correlacionado con el disminuido nivel del antioxidante zinc, un importante co-factor de las células-T. El bajo nivel de antioxidantes sugiere que el incrementado estrés oxidativo (i.e. oxidantes/radicales libres) en los pacientes con EM/SFC han dañado sus sistemas antioxidantes. Nota personal de Cort Johnson – el Zinc raras veces se discute en conexión con EM/SFC, pero una solución de zinc fue la primera sustancia a la que yo, después de 10 años de ningún resultado con nada, reaccioné por primera vez de manera favorable. ¿De dónde viene este estrés oxidativo? Mucho estrés oxidativo (daño por radicales libres) es un co-producto de la inflamación y el nivel de ácidos grasos de los pacientes de Dr. Maes sugiere que efectivamente hay presencia de un incremento de inflamación. ¿De dónde vienen estos ácidos grasos? Parecen venir de las dañadas membranas celulares. Dr. Maes encontró evidencia que el sistema inmune ha montado un ataque contra estos trocitos dañados de las membranas celulares. El hecho que el grado del daño celular estaba correlacionado con la severidad de los síntomas sugería que el estrés oxidativo es un factor importante en esta enfermedad. La Dra. Klimas conectó esto con la actividad viral al notar que algunos investigadores opinan que el daño en las membranas que encontró Maes es causado por la actividad viral. Empezamos con evidencia de incremento de activación inmune y ahora Maes ha delineado dos estimulantes inmunes: trocitos dañados de membranas celulares atacados por el sistema inmune y los mismos virus. Podemos construir un escenario; los virus atacan y dañan las membranas celulares al liberar factores que incrementan la activación inmune y causan más inflamación (i.e. estrés oxidativo). Este aumento de estrés oxidativo merma el sistema antioxidante lo que lleva a reducción del nivel de zinc, lo que a su vez deteriora la activación de las células-T. El deterioro de la activación de las células-T resulta en una mayor actividad viral y el ciclo continúa. Acertijo: no obstante, tenemos un acertijo. Empezamos diciendo que las células-T están sobreactivadas en EM/SFC, pero el Dr. Maes sugirió que la activación de las células-T estaba deteriorada. Agujero #2: Disfunción de las células Asesinas Naturales (NK) Después la Dra. Klimas se dedicó a uno de los aspectos más interesantes de la investigación inmune, las células asesinas naturales (NK). Estas células, que son la línea frontal de nuestra defensa, constantemente prueban las células para ver si están dañadas o infectadas. Si lo están, les echan una sustancia llamada perforina que hace pequeños agujeros en ellas lo que causa que mueran. Muchos hallazgos inmunes nos han decepcionado con el tiempo por su inconsistencia. La disfunción de las NK, sin embargo, ha seguido aprobando la prueba con el tiempo – un estudio tras otro ha mostrado que las células NK están funcionando mal en los pacientes con SFC. Los doctores Fletcher y Klimas han ido cavando más hondo durante los últimos 20 años en la cuestión de las células NK en el SFC. Su grupo de Miami informó el año pasado que los pacientes con una disfunción NK más severa tienden a estar más severamente enfermos - y posiblemente delinearon el primer subgrupo inmune en esta enfermedad. Ya que las células NK y las T-citotóxicas – las ametralladoras de la defensa ‘inmune adquirida’ – utilizan la misma maquinaria para matar las células infectadas, los Drs. Fletcher y Klimas took estudiaron también las células-T. Sus resultados sugirieron que la capacidad para matar de las células-T también estaba baja. O sea que parece que funcionan pobremente los primarios asesinos de virus, tanto en la respuesta inmune (innata) rápida (células asesinas naturales), como en la tardía (adquirida) (células-T). ¿Qué está pasando? ¿Recuerdan la activación de las células que denotó antes la Dra. Klimas? El equipo Fletcher/Klimas ha propuesto que la pobre actuación de las NK y las T que se ve se debe a una sobre-activación; estas células trabajan demasiado y por esto esencialmente se están quedando sin munición. La Dra. Klimas se concentró en las implicaciones de la actividad de las NK para el tratamiento. Como acabamos de denotar hay trabajo reciente que sugiere que un subgrupo de pacientes con SFC con bajo funcionamiento de NK está más severamente enfermo. Hay una prueba con un medicamento que si resulta exitoso, es posible que hay algún alivio, al menos para algunos de ellos, en el horizonte (ver abajo). Un intento para mejorar la función de las células NK con un conocido reforzante de NKs, Biobran, sin embargo, no consiguió producir resultados. Agujero #3 – Hormonas y mujeres y SFC-EM La Dra. Klimas construyó un caso para un componente hormonal notando que más mujeres que los hombres sufren de las enfermedades autoinmunes – de las que también se cree que tienen un componente hormonal. Destacó un pequeño estudio que sugirió que las anomalías en el estrógeno podrían ser una razón de la predominancia femenina en el SFC. Este estudio sugirió que el estrógeno tiene problemas para unirse a – y por consiguiente interactuar con – las células en las pacientes femeninas con EM/SFC. Ya que el estrógeno tiene efectos antiinflamatorios, una baja actividad de estrógenos podría contribuir con inflamación/estrés oxidativo que Dr. Maes acaba de destacar en EM/SFC. La Dra. Klimas era miembro de los esfuerzos de Pharmacogenomics y nos dió una revisión de estos esfuerzos extraordinariamente complejos. Fue muy satisfactorio ver estos estudios exploratorios sustanciar temas avanzados por investigadores en el SFC que habían sido muy ignorados por la comunidad de investigadores. Incluyeron disfunción de los canales iónicos, disfunción mitocondrial, variabilidad del latido cardíaco y disfunción del sistema nervioso simpático. También sugirieron que los pacientes con EM/SFC tienen anomalías genéticas que pueden predisponerlos a tener problemas con la respuesta al estrés. En el período subsiguiente a los estudios de Pharmacogenomics el CDC se concentró en la respuesta al estrés, en particular en el eje de HPA. Aquí la Dra. Klimas hace surgir una cuestión interesante. Problemas inmunes no significan necesariamente que el sistema inmune en si esté disfuncional. Dadas las interconexiones que tiene el sistema inmune con otros sistemas, los problemas inmunes que se ven en EM/SFC podrían al menos en parte resultar de problemas en otro sitio. Ya que el cortisol es un inmunosupresor, por ejemplo, un nivel de cortisol insuficiente podría resultar en una excesiva activación inmune y en inflamación. El colega de la Dra. Klimas, Dr. Fletcher, está actualmente explorando si el otro importante sistema de respuesta al estrés – el sistema nervioso simpático – contribuye a los problemas de las células NK en EM/SFC. ¿Empiezan las disfunciones inmunes en EM/SFC en el sistema inmune o en otro sitio? Empezamos con evidencia de reactivación viral. Ahora llegamos a su contrapunto: si los pacientes con EM/SFC tienen problemas con reactivación/activación viral, las pruebas con then antivirales deberían tener éxito. Pruebas con antivirales/antibacterianos Quizás algunos investigadores pueden explicar los hallazgos inmunes aislados, pero es difícil muy difícil - explicar las pruebas de tratamientos exitosos y las mejores pruebas de que el sistema inmunológico tiene un papel importante en EM/SFC vienen de pruebas exitosas con antivirales. Además de los altos ratios de éxito de las pruebas con antivirales, mejor conocidas como Montoya y Lerner, la Dra. Klimas destacó cuán próspero fue una prueba (pequeña) con el inmunomodulador azitromicina; la mayoría de los pacientes consiguió el 80 % de sus funciones anteriores. (Aunque los pacientes informaron haber vuelto a ganar 80% de su funcionamiento, tuvimos que fiarnos de la palabra del autor para esto; no había medidas para este hallazgo. Esto es definitivamente un hallazgo preliminar.) Hay que advertir de la selectividad para las pruebas con antivirales; para entrar, los pacientes con EM/SFC tenían que tener un nivel de infección que solamente puede cumplir un subgrupo de pacientes. Sin embargo los resultados eran sorprendentes. Si la prueba de continuación de Montoya tiene éxito uno debe esperar que nuestros organismos federales (CDC e instituto nacional de sanidad de EE.UU.) reconozcan la probabilidad de que exista un subgrupo con infección crónica en EM/SFC y empiecen a financiar investigaciones en esa área. Tanto el estudio de Lerner, como el de Montoya están siendo financiados por empresas farmacéuticas, desde que el gobierno federal ha perdido el interés en esta área hace varios años. De hecho, la Dra. Hanna de los NIH ha expresado recientemente el interés en re-abrir la cuestión de los patógenos. El CDC descartó el esfuerzo de Dr. Chia en gran parte pero colaboró con Dr. Montoya en su estudio. ¿Alguien está escuchando? La Dra. Klimas ha presentado un buen caso para la idea que el sistema inmune juega un papel importante en el SFC, pero uno duda si el mundo de la investigación está escuchando. Varios de los papeles mencionados, incluyendo los de la Dra. Klimas, son de pequeñas revistas en limitada circulación. A pesar de estar cerca de una gran Universidad no fui capaz de conseguir una mejor cantidad de ellos. La Dra. Klimas y otros investigadores en el SFC se enfrentan a un desafío extra cuando publican en revistas que no tienen una amplia circulación. Otro caso incluso peor es el de nuestra revista profesional, “the Journal of Chronic Fatigue Síndrome”. Al menos los papeles a los que me refiero, que aparecen en grandes bases de datos médicas. PubMed, la enorme base de datos llevada por los NIH ni siquiera menciona artículos de la revista JCFS. Un investigador nuevo en el campo ni siquiera sabe de la existencia de esta cantidad relativamente grande de conocimiento. Otros probablemente ni siquiera la tendrían en cuenta. Este pone a los investigadores de CFS que publican en esa revista en una desventaja verdadera. Hacer trabajar la ciencia – Tratar el SFC: el Chat y el Perfil de Prohealth Prohealth proporciona un gran beneficio para la comunidad de EM/SFC con sus frecuentes chats e entrevistas con médicos e investigadores en EM/SFC. “Estos últimos años el progreso ha sido muy significativo. Aprender sobre EM/SFC con las nuevas herramientas de las que disponemos realmente traerá terapias efectivas." La Dra. Klimas, miembro de la Campaña para el Cambio de Nombre (“Name Change Campaign”) apareció recientemente en un Chat de ProHealth y en un perfil para el cambio de nombre (“Name Change Campaign Profile”). En su papel la Dra. Klimas caracterizó varios problemas inmunes a los que se pueden afrontar los pacientes con EM/SFC y apuntó a tres potenciales vías de tratamiento; diana para la terapia para impactar la función inmune, actividad de la actividad del eje HPA y persistente reactivación viral en pacientes con SFC. En los artículos de Prohealth habla sobre algunos de estos tratamientos. Identificación de patógenos pues “cuando el sistema inmune deja salir nuestros virus, puede dejar salir muchos” opina que identificar a cualquier patógeno presente es importante. Denotó que el Epstein-Barr virus, el virus responsable de la mononucleosis infecciosa – desencadenante común para la fatiga post-viral/ síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) - es particularmente duro para nuestro sistema inmune. Reforzadores de sistema inmunológico: ya que el predominante problema de patógenos en EM/SFC parece ser la reactivación viral, uno podría asumir que el problema primario es una disfunción inmune que permite que patógenos latentes proliferen. De hecho, la declaración de la Dra. Klimas “cuando el sistema inmune deja salir nuestros virus...” sugiere que el problema centra en el SFC es una pobre actuación inmune. Más tarde observó que “los medicamentos reforzadores de sistema inmunológico pueden ser muy importantes” para tratar esta enfermedad. Pero cuando se le pregunta si el sistema inmunológico de un paciente con SFC debe ser aumentado o apisonado, la Dra. Klimas deja claro que la situación es complicada, declarando efectivamente que "Quieres mejorar la función antiviral, pero menos inflamación e activación inmune. Eso no es fácil y las terapias immune-basadas tienen que tener cuidado para no inmuno-suprimir." Esto sugiere que la activación inmune es difícil en EM/SFC. Algunos investigadores están analizando las interacciones neurológicas- endocrinas-inmunes en esta enfermedad. ¿Implica tratar EM/SFC re-equilibrar a la vez varios sistemas? La Dra. Klimas declara que la evidencia sugiere que esta enfermedad ‘implica disfunción celular e interacciones entre la respuesta fisiológica al estrés y la inflamación’. Su colega Dr. Fletcher está explorando las maneras en las que interactúan el sistema simpático y el inmune en EM/SFC. Continuó diciendo que “cada paciente es diferente y los problemas del sistema inmune podrían ser resultado de (y llevar a) persistente reactivación viral o podría venir de más bien un problema autoinmune.” Una telaraña enredada. Un paciente con un sistema inmune que no funciona suficiente se podría beneficiar de un reforzante inmune. Pero un reforzante inmune podría ser lo último que darías, sin embargo, a alguien con un sistema inmune ya demasiado activo (problemas autoinmunes). Esto es bastante complejo, pero se trata de SFC. Obviamente, una solución a este problema es identificar a subgrupos y la Dra. Klimas denotó que el médico/investigador del Reino Unido, el Dr. Kerr está empleando estudios de expresión génica para hacer esto. “¿Piensa que estamos cerca de encontrar la causa de EM/SFC?” “Si, lo creo (!)”. En una entrevista de Prohealth con Karen Richards ella declaró que los estudios de expresión génica “nos dan el potencial para subgrupar muy exactamente a la gente en subrupos fisiológicos que serían potencialmente receptivos a tratamientos que sacan este embrollo por el que tuvimos que amontonar a todos juntos y luego sorprendernos cuando un abordaje terapéutico no aprueba los estándares del nivel de las pruebas clínicas.” (i.e. pueden emplear tests de expresión génica para marcar dianas para terapias específicas para tipos específicos de pacientes con EM/SFC). Hasta ahora Dr. Kerr ha identificado siete subgrupos, dos de los cuales el parece tratar con medicamentos para lo inmune. Subgrupo nº 1. Dr. Kerr ha identificado un subgrupo de EM/SFC pacientes con sistema inmune demasiado activo. Estos pacientes parecen tener incrementada la producción de la citoquina del factor necrosis tumoral pro-inflamatorio alfa (TNF-a). Los está tratando con el medicamento Etanercept para bajar su nivel de TNF-a. El Dr. Kerr opina que el problema en este particular grupo de pacientes no es un patógeno – es la disfunción inmune. Opina que su sistema inmune está en “encendido” cuando no lo tenía que estar. Ya que este abordaje requiere bajar la respuesta inmune, no se puede utilizar en pacientes con infecciones activas; estos pacientes están supuestamente libres de patógenos. Subgrupo nº2. El Dr. Kerr está empleando un reforzante inmune (interferón-b) en otro subgrupo de pacientes que presumiblemente tienen problemas con patógenos. Ya que el interferón-B es capaz, entre otras cosas, de incrementar la actividad de las NK, podría ayudar a los EM/SFC pacientes con baja actividad de las células NK. Interferón-B es un medicamento fuerte que puede (en el tipo erróneo de paciente) causar los mismos síntomas que se encuentran en el SFC. No está claro el tamaño de este subgrupo de pacientes. ¿Una tecnología de progreso para EM/SFC? – Cuando se le pregunta “¿Opina que están cerca de averiguar la causa de EM/SFC?” ella declara “Si, lo creo (!)”. ¿De dónde vendrán estos progresos? Quizás no es sorprendente, dado el trabajo de Dr. Kerr y del suyo propio, pero cree que los estudios de la expresión génica tienen la clave. Declara que estos estudios han proporcionado a los investigadores “perspicacia(s) asombrosa(s)” en EM/SFC. Los estudios de la expresión génica ilustran la actividad genética que hay en este mismo momento en el cuerpo. Los estudios genéticos, al otro lado, ilustran la donación genética con la que cada uno nace. El Santo Grial: un biomarcador. Ella también cree que la tecnología de la expresión génica nos dará otro santo grial en EM/SFC; biomarcadores genéticos. Denotó que este trabajo ya está tan avanzado que una compañía en Boston está intentando pasarlo por la FDA. Recuperación??? – Cuando se le pregunta si la gente se recupera de EM/SFC declaró “¡Absolutamente! Y una completa resolución. Ocurre, pero no tan a menudo que se pueden hacer promesas.” El mejor consejo que la Dra. Klimas puede dar no tiene nada que ver, interesante, pero cierto y al menos aparentemente, con el sistema inmune. Implica lo que el Dr. Friedberg llama ‘manejo del estilo de vida’. Ella dice “El número uno es esperanza – simplemente la palabra esperanza. El progreso ha sido muy significativo durante estos últimos años. Ya hemos realmente ganado mucho. Aprender sobre EM/SFC con las nuevas herramientas de las que disponemos realmente traerá terapias efectivas. Número dos es acompasarte. Es el mejor best simple que alguien puede aprender.” Acompasarse puede no estar relacionado con los problemas inmunes, pero un equipo de investigadores holandeses ha liberado recientemente un papel teórico que sugiere cómo podrían estar relacionados. "Acompasarte. Lo mejor que puedes aprender.” Proponen que la crónica activación del sistema de respuesta al estrés causa que este se ‘cambia’ a un estado disfuncional. Cuando los EM/SFC pacientes se pasan, i.e. no se acompasan, estos investigadores opinan que activan este sistema de respuesta al estrés disfuncional y que esto causa sus síntomas. (Van Houdenhove, B. et. al. 2007. Rehabilitation of motor performance in chronic fatigue syndrome: should we treat low effort capacity or reduced effort tolerance. Clinical Rehabilitation 1121-1142). Por lo tanto, estresar la respuesta al estrés al salir de nuestro "Sobre de energía" exacerba los problemas inmunes y los otros problemas ya presentes. Contacto: Cort Johnson en phoenixcfs@gmail.com. Derechos reservados por Cort Jonson Traducido por Cathy van Riel – agosto 2.008