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Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina “José María Vargas” Cátedra de Inmunología Antígenos y Anticuerpos Tema 3 2016 Prof. Edwin Escobar edscobar@gmail.com Especificidad de la Respuesta Inmunitaria • Linfocitos T –Receptor de Célula T (TCR) • Linfocitos B –Anticuerpos (Inmunoglobulinas) • Unidos a membrana celular • Libres en solución (suero, leche, lágrimas, saliva, bilis) Estimulación Antigénica Diferenciación Linfocito B Maduro Célula Plasmática Anticuerpos en Membrana (IgM, IgD) Produce y secreta Anticuerpos Contenido • Antígenos •Antigenicidad •Inmunogenicidad •Factores Dependientes del Inmunógeno •Factores Dependientes del Sistema Biológico •Hapteno •Determinantes Antigénicos o Epítopos • Anticuerpos •Estructura y Naturaleza Química •Funciones •Anticuerpos Policlonales y Monoclonales •Isotipos, Alotipos e Idiotipos •Maduración de Linfocitos B •Genes de Ig ANTÍGENOS Antígenos • Moléculas que son reconocidas por los anticuerpos o por los receptores de célula T (TCR) e interactúan con ellos. http://www.itmsistemas.es http://manualcerrajero.com Tipos de Antígenos Antígenos Microbianos Antígenos No Microbianos (No Infecciosos) (Infecciosos) Hongos Helmintos Caspa de Mascotas Moho Bacterias Polen Virus Virus Alimentos Ácaros Protozoarios Medicamentos Antigenicidad • Es la capacidad de combinarse de manera específica con los productos finales de las respuestas inmunitarias (es decir, con los anticuerpos, los receptores de células T, o ambos). Anticuerpo A Epítopo A Antígeno TCR Epítopo B Antígeno MHC-II Epítopo C Anticuerpo C Anticuerpo B academic.brooklyn.cuny.edu Célula Dendrítica Linfocito T nature.com Inmunogenicidad • Es la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria (humoral o http://fundapoyarte.org mediada por células, o ambas). • Inmunógenos Fuertes: Proteínas >> Polisacáridos • Inmunógenos Débiles: Lípidos y Ácidos Nucleicos • Depende de: • Propiedades intrínsecas del antígeno • Propiedades del sistema biológico con que el antígeno se encuentra. Propiedades del Inmunógeno Que contribuyen a la Inmunogenicidad • Carácter de Extraño: reconocer una molécula como ajena; distancia filogenética. • Tamaño molecular: correlación entre tamaño e inmunogenicidad (1 x 105 Da). • Composición y heterogeneidad químicas: la complejidad química contribuye a la inmunogenicidad; cuatro niveles de organización de las proteínas • Susceptibilidad al procesamiento y presentación antigénica: Las macromoléculas insolubles, grandes, son casi siempre eficientes inmunógenas, porque se fagocitan y procesan con facilidad. Propiedades del Sistema Biológico Que contribuyen a la Inmunogenicidad • Genotipo del Receptor: constitución genética (genotipo) del • individuo inmunizado (MHC, receptores de células B y T, proteínas reguladoras) Dosis del Inmunógeno: cantidad de antígeno y número de inmunizaciones • Vía de Administración del Inmunógeno: – – – – – • Intravenosa (IV): dentro de una vena Intradérmica (ID): dentro de la piel Subcutánea (SC): debajo de la piel Intramuscular (IM): en un músculo Intraperitoneal (IP): dentro de la cavidad peritoneal Coadyuvantes: sustancias que aumentan la inmunogenicidad de un antígeno. Epítopos • Los determinantes antigénicos o epítopos son sitios discretos de las moleculas inmunógenas que son reconocidos y se unen a los anticuerpos o a los receptores de linfocitos T (TCR). Anticuerpo A Epítopo A Epítopo B Antígeno Epítopo C Anticuerpo C Anticuerpo B academic.brooklyn.cuny.edu Estructura Organizacional de las Proteínas Estructura Secundaria Estructura Primaria Secuencia de aa Hélice α Disposición Lineal Hoja Plegada β Plegamiento de las partes Estructura Terciaria Estructura Cuaternaria Dominio Forma Total o Dominios Funcionales Monómero Proteína Polimérica Dos o más Cadenas Polipeptídicas Tipos de Determinantes Antigénicos Determinante Lineal Determinante Conformacional Determinante Accesible Determinante Oculto Desnaturalización Desnaturalización Desnaturalización Epítopos Secuenciales Mioglobina del Semen de Ballena Determinantes Conformacionales En lace Disulfuro Antisuero Anti-Asa Asa Abierta Asa 80 64 Lisozima de la clara de huevo de gallina (HEL) Asa Cerrada Hapteno • Son moléculas pequeñas con capacidad antigénica, pero que carecen de inmunogenicidad, es decir, son incapaces de inducir por sí mismas una reacción inmunitaria específica. – Pueden adquirir inmunogenicidad si se asocian a una molécula grande (Transportador) – Ejemplos de haptenos: fármacos, hormonas peptídicas y pathmicro.med.sc.edu hormonas esteroideas. Determinantes Hapténicos A Haptenos A Haptenos B Haptenos Aislados No Inmunogénicos Determinantes Hapténicos B Transportador Haptenos Unidos a Transportador Inmunogénicos Hapteno Anticuerpos Inmunización Respuesta Anti-Hapteno (-) Hapteno Anti-Transportador (++) Transportador Anti-Transportador (++) Anti-Hapteno Conjugado http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio225/chap17/study2.htm (++) http://mcxsy.gxu.edu.cn/gxujingpin/dwwswx/im/3.htm Especificidad de Reacción Ag/Ac Karl Landsteiner A B Aminobenceno Ácido O-aminobenzoico D C Ácido O-aminobenzoico Ácido P-aminobenzoico Reactividad del Anticuerpo Específico A + - - - B - + - - C - - + - D - - - + K. Landsteiner, 1962. The specificity of serologic reactions, 1962, Dover Press. Modificado por J. Klein, 1982, Immunology: The science of self-nonself discrimination, Wiley. Diferencias entre Glóbulos Rojos GRUPO SANGUÍNEO – SISTEMA ABO Grupos Sanguíneos Antígenos del Sistema ABO Antígeno O Antígeno A Antígeno B http://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/large_fig/c_fig06_02.html Grupos Sanguíneos Sistema ABO https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b9/ABO_blood_type-es.svg/2000px-ABO_blood_type-es.svg.png ANTICUERPOS Estructura y Naturaleza Química Anticuerpos o Inmunoglobulinas • Son glicoproteínas producidas por células del linaje B (linfocitos B y células plasmáticas) que se unen de manera específica a un antígeno Naturaleza Química: Anticuerpo • Proteína: 82-96% • Carbohidrato: 4-18% Epítopo www.bioss.uni-freiburg.de Electroforesis de Proteínas Séricas Anticuerpos (Inmunoglobulinas) Tiselius A, Kabat EA, J Exp Med 1939; 69:119 Estructura de la Ig G Cadena Liviana (L) Cadena Pesada (H) Papaína Mercaptoetanol Pepsina Fab Fab F(ab’)2 Cadenas L Fc Cadenas H Estructura de las Inmunoglobulinas Unión de Antígeno Cadena Ligera (L) (Κ o λ) Cadena Pesada (H) (µ, γ, α, δ o ε) Actividad Efectora Cadenas Livianas y Pesadas • Cadenas Livianas (L, light) – κ: Kappa – λ: Lambda (λ1, λ2, λ3, λ4) • Cadenas Pesadas (H, heavy) – µ: Ig M – γ: Ig G (γ1, γ2, γ3, γ4) – δ: Ig D – α: Ig A (α1, α2) – ε: Ig E Ig: H2L2 Estructura de las Inmunoglobulinas γ, α, δ µ, ε Hoja Plegada β Dos hileras β antiparalelas Cadenas R Laterales Sobre el Plano Segmento 1 Puentes De Hidrógeno Segmento 2 Cadenas R Laterales Debajo del Plano Cadena Liviana de Ig D E B A G F C D E B A G F C C’ C” Dominio Constante (CL) Dominio Variable (VL) Dominios Variables Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) (Regiones Hipervariables) Dominio VH Dominio VL Las regiones hipervariables o CDR constituyen el sitio de unión de antígeno Interacción Antígeno/Anticuerpo Antígeno Proteína del Virus de Influenza Anticuerpo Región VH y Región VL SUPERANTÍGENOS Superantígenos Sitio de Combinación con el Antígeno Región Variable (VL + VH) Cadena Liviana (L) Cadena Pesada (H) Región Constante (CL + CH1) Fragmento Fab (2A2) Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404. Superantígenos Proteína A del Sitio de Combinación con el Antígeno Estafilococo Áureo (Superantígeno) Región Variable (VL + VH) Cadena Liviana (L) Cadena Pesada (H) Región Constante (CL + CH1) Fragmento Fab (2A2) Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(10):5399-404. ANTICUERPOS Clases de Inmunoglobulina y Funciones asociadas Anticuerpos Moléculas Bifuncionales 1. Reconocer/Unirse a Antígenos 2. Activar funciones efectoras del Sistema Inmunitario Neutralización Funciones Efectoras Microbios y Toxinas Mediadas por Anticuerpos Células Fagocíticas Opsonización Promover Fagocitosis Mediada por FcR Linfocitos B Receptor Fcγ Células NK Macrófagos Alérgeno Eosinófilos Receptor Fcε IgE ADCC Anticuerpos Microbios Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos Neutrófilos Opsonización Mediada por C3b Mastocito Receptor C3b Desgranulación Basófilos y Mastocitos Inflamación Activación de Complemento Lisis de Microbios Complemento - CAM Inmunoglobulina G (IgG) •80% de las Igs. séricas •Genes (ADN): 90-95% de homología •Región bisagra/Enlaces S-S •Cruzan placenta (IgG1, IgG2, IgG4) •Activan complemento (IgG3>IgG1>>IgG2) •Opsonización (FcγR) (IgG1, IgG3>>IgG4) IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Enlace Disulfuro Inmunoglobulina M (IgM) •5-10% de las Igs. séricas •Monómero (mIgM)/Pentámero (sIgM) •No bisagra/4 CH •Respuesta primaria •Mayor valencia (aglutinación/neutralización) •Activación de Complemento •Transporte a mucosas Inmunoglobulina A (IgA) •10-15% de las Igs. Séricas •Principal Ig de secreciones externas (leche, lágrimas, saliva, mucosas) •Ig de mayor producción (mucosas) •Inmun. de mucosas •Monómero, dímero, trímero, tetrámero •Inmun. recién nacido (leche •Cadena J/Componente Secretor materna) •Opsonización (FcαR) Región Bisagra Cadena J Transcitosis Inmunoglobulina A (IgA) Submucosa Luz Inmunoglobulina D (IgD) •Concentración sérica muy baja •Monómero •Se expresa en Linfocitos B maduros (junto a IgM) IgD IgM Linfocito B Maduro Inmunoglobulina E (IgE) •Concentración sérica muy baja •No bisagra/4 CH •Potente actividad biológica •Receptores Fcε (basófilos, mastocitos) •Inmunidad a helmintos •Reacciones alérgicas (Hipersensibilidad inmediata) Alergeno IgE específica Receptor Fc para IgE Liberación de Contenido de Gránulos Basófilos, Mastocitos ANTICUERPOS Características de la Respuesta Anticuerpos Policlonales y Monoclonales Respuesta de Anticuerpos ante un Reto Antigénico En el suero hay una mezcla de diversos anticuerpos, cada uno con especificidad por un epitopo Epitopos Suero Antisuero Policlonal Células Esplénicas Cada célula plasmática (Clon) produce Células anticuerpos con una especificidad Plasmáticas única (Monoclonal) Anticuerpos Monoclonales Kohler & Milstein, 1975 Anticuerpos Monoclones Epitopos Separación de Clones Células Esplénicas Células Plasmáticas + Hibridación Células de Mieloma Hibridomas ANTICUERPOS Respuesta Primaria y Secundaria Respuesta Primaria y Secundaria Ig G Respuesta Primaria Respuesta Secundaria •Memoria •Cambio de Isotipo •Maduración de la Afinidad Ig M (Hipermutación Somática) Ig G Latencia Ig M Antígeno Antígeno 1er. Reto 2do. Reto Tiempo ANTICUERPOS Determinantes Antigénicos de las Ig Determinantes Antigénicos de las Inmunoglobulinas • Isotipo – Determinantes Isotípicos – Región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) • Alotipo – Determinantes Alotípicos – Múltiples alelos para algunos de los genes • Idiotipo – Determinantes Idiotípicos – Secuencias de aa únicas de los dominios VH y VL Determinantes Isotípicos Isotipo • Determinantes de región constante de cadenas pesadas (H) y livianas (L) • Definen clase y subclase (H); tipo y subtipo (L) – IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, IgE, κ, λ1, λ2, λ3, λ4 • Específicos de cada especie Determinantes Alotípicos Alotipo • • • • Múltiples alelos para algunos de los genes Diferencias sutiles (1 a 4 aminoácidos) Humanos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA2, cadena ligera κ Distinguen entre individuos de una misma especie Determinantes Idiotípicos Idiotipo • Secuencia de aminoácidos única de los dominios VH y VL – Idiotopo: Cada determinante antigénico individual de la región variable – Idiotipo: La suma de los idiotopos individuales del anticuerpo. • Los anticuerpos producidos por cada clon de células B poseen el mismo idiotipo ANTICUERPOS BCR Receptores para Fc Superfamilia de las Inmunoglobulinas Receptor de Célula B (BCR) BCR mIg + Igα/Igβ Receptor de Ig Poliméricas Receptores Fc Humanos Receptores para IgA, IgM Transcitosis IgG Poli-IgR Fagocitosis, ADCC, liberación de citoquinas y ROS Receptor Neonatal para IgG Transporte en Placenta FcγRI FcγRII FcRN FcγRIII Receptor para Receptor para IgA IgE Fagocitosis, desgranulación, destrucción de microorganismos Desgranulación de Basófilos, Mastocitos y Eosinófilos FcαR CD32 CD64 CD16 CD89 FcεRI Superfamilia de las Inmunoglobulinas Inmunoglobulinas mIgM Receptor de Células T TCR Heterodímero Igα/Igβ Superfamilia de las Inmunoglobulinas MHC Clase I Clase II Moléculas Accesorias de Células T Microglob. β2 CD4 CD2 CD3 CD8 Superfamilia de las Inmunoglobulinas VCAM-1 Moléculas de Adhesión ICAM-1 ICAM-2 LFA-3 Superfamilia de las Inmunoglobulinas Receptor de Ig Poliméricas Receptores Fc Humanos IgA, IgM Receptores para Poli-IgR IgG Receptor Neonatal para IgG FcγRI FcγRII FcRN FcγRIII Receptor para Receptor para IgA IgE FcαR FcεR CD32 CD64 CD16 CD89 ANTICUERPOS Genes de las Inmunoglobulinas Inmunoglobulinas Expresión Genética Transcripción ADN ARN Traducción Proteína X Un Gen => Una Proteína Este principio no se cumple para las Inmunoglobulinas Es más complejo Localización de Genes* de Inmunoglobulina Humanos Gen Cromosoma Cadena Ligera Kappa (κ) Cadena Ligera Lambda (λ) Cadena Pesada (µ, δ, γ, ε, α) 2 22 14 * Familias multigénicas, formadas por segmentos génicos separados por regiones no codificantes en el ADN de línea germinal Inmunoglobulina Humana Proteínas y Genes Región Variable Región Constante Cadena Ligera Kappa V Segmentos Génicos J Región Variable Región Constante V (variabilidad): 1-97 aa J (joining-unión): 98-110 aa Cadena Ligera Lambda V J Región Variable Región Constante Cadena Pesada µ, δ, γ, ε, α V D J Segmentos Génicos V (variabilidad): 1-94 aa D (diversidad): 95-97 aa J (joining-unión): 98-113 aa Genes de Inmunoglobulina Humana Región Variable Segmentos Génicos Kappa Lambda Cadenas Pesadas V 41 34 48 - - 23 5 5 6 34 x 5 = 170 48 x 23 x 6 = 6.624 (variabilidad) D (diversidad) J (joining) 41 x 5 = 205 205 + 170 = 375 375 x 6.624 = 2.484.000 Genes de Inmunoglobulina de Ratón Segmentos Génicos de Línea Germinal Cadena Kappa Cadena Lambda Cadena Pesada µ δ γ ε α Reordenamiento Genético de la Cadena Ligera Kappa ADN Línea Germinal Unión V-J Segmento de ADN de línea germinal eliminado ADN - Reordenado Transcripción ARN - Transcrito Primario Poliadenilación Empalme de ARN ARN mensajero Traducción Polipéptido Naciente Cadena Ligera Kappa Reordenamiento Genético de la Cadena Pesada ADN Línea Germinal Segmento de ADN de línea germinal eliminado Unión D-J ADN Reordenamiento Parcial Segmento de ADN de línea germinal eliminado Unión V-DJ ADN Reordenado Transcripción ARN Transcrito Primario Poliadenilación Empalme de ARN ARN mensajeros Traducción Polipéptidos Nacientes Cadenas Pesadas µ y δ Traducción Síntesis, Ensamblaje y Secresión de Ig Ig secretada Ig de Membrana Aparato de Golgi Retículo Endoplasmático Rugoso Ribosomas Región Líder Cadena Ligera Traducción Ig naciente (Sin región Líder) Cadena Pesada Traducción ARNm Repertorio de Anticuerpos Generación de la Diversidad • Múltiples Segmentos Génicos en Línea Germinal – Combinación V-J (L) y V-D-J (H) – (RAG-1, RAG-2, TdT) • Flexibilidad de Unión En Ausencia de Ag • Adición de nucleótidos (P y N) – Combinación de Cadenas Pesadas y Ligeras • Hipermutación Somática – Centros Germinales – Maduración de la Afinidad En Presencia de Ag ANTICUERPOS Fases de la Respuesta Ontogenia del Linfocito B Antígeno Estimulación Linfocito T Cooperación Pre-BCR µ IgM + Cadena Liviana Sustituta IgM IgD Célula Madre Gen de Ig Sin Reordenar Linfocito Pre-B Linfocito B Inmaduro Cad. Pesada µ Pre-BCR IgM Linfocito B Maduro IgM e IgD Linfocito B Activado Célula Plasmática Expansión Clonal Ig Secretadas Cambio de Isotipo Gran Producción Mad. de Afinidad Fases de la Respuesta Inmune Humoral Fase de Reconocimiento Fase de Activación Proliferación y Diferenciación Linfocitos Th y Otros Estímulos Secreción de Anticuerpos Expansión Clonal Célula Plasmática Expresión de IgG Cambio de Isotipo Antígeno Linfocito B Maduro (IgM+, IgD+) Linfocito B Activado Maduración de la Afinidad Expresión de Ig de Alta Afinidad IgG de Alta Afinidad Linfocito B de Memoria ¡GRACIAS! Diapositivas adicionales para estudio Premio Nóbel de Medicina 1901 Los anticuerpos existen en dos formas • Los anticuerpos unidos a la membrana de superficie de los linfocitos B: Actúan como receptores para el antígeno y en linfocitos B vírgenes los activa e inicia una RI humoral. • Los anticuerpos secretados: Los linfocitos B estimulados por Ag producen Ac secretados. Estos Ac se unen al Ag y desencadenan varios mecanismos efectores que eliminan el Ag. Se encuentran en la circulación, los tejidos y mucosas Papel de las inmunoglobulinas de superficie en la función presentadora de Antígeno del linfocito B • La Ig anclada en la membrana celular del linfocito B une el determinante antigénico específico. • Ocurre la endocitosis del Ag mediada por el receptor. • Se procesa el Ag y péptidos de este se asocian a moléculas del MHC en el interior del linfocito B. • El complejo péptido-MHC migra a la superficie celular donde se presenta al linfocito T. Cambio conformacional al unirse el antígeno y el anticuerpo Antígeno CDR Proteasa del VIH-1 Cadena Pesada H1, H2, H3 Cadena Liviana L1, L2, L3 Anticuerpo •Antes de unirse al Ag •Luego de unirse al Ag Las clases de inmunoglobulinas están distribuidas de manera selectiva en el cuerpo Anticuerpos Funciones Cada clase de inmunoglobulina humana tiene funciones especializadas y una distribución singular Función de los Anticuerpos dependiendo del Isotipo IgM: Activación del Complemento (vía clásica), Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes. IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la placenta).Activación del Complemento (vía clásica), ADCC. IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido (presente en leche materna), Activación del Complemento (vía alterna o vía de las lectinas). IgE: Media reacciones alérgicas. ¿Por qué la IgG atraviesa la placenta? Las proteínas de transporte que se unen a las regiones Fc de los anticuerpos transportan isotipos particulares a través de barreras epiteliales La IgG es la inmunoglobulina con vida media mayor y es capaz de atravesar la placenta por la interacción con el FcRn Los receptores FcRn presentes en endosomas de las células endoteliales unen la IgG que penetra a estas células por micropinocitosis y las libera cuando las vesículas se fusionan con la superficie celular La principal clase de anticuerpo presente en la luz del intestino es la IgA secretora dimérica. ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN NEUTRALIZAR TOXINAS BACTERIANAS La neutralización de las toxinas por anticuerpos IgG protege a las células contra su acción perjudicial. • Los Acs que actúan de manera neutralizante se denominan Acs neutralizantes. • Los Ac deben unirse a la toxina con rapidez y alta afinidad. • IgG > Ac neutralizantes de toxinas en tejidos. • IgA > Ac Neutralizantes de toxinas en mucosas. LOS ANTICUERPOS IgG o IgA DE ALTA AFINIDAD PUEDEN INHIBIR LA CAPACIDAD INFECCIOSA DE LOS VIRUS La infección de células por virus puede bloquearse por medio de anticuerpos neutralizantes. • IgG e IgA • Ac neutralizantes de virus LOS ANTICUERPOS PUEDEN BLOQUEAR LA ADHERENCIA DE LAS BACTERIAS A LAS CÉLULAS HOSPEDADORAS Los anticuerpos pueden evitar la fijación de las bacterias a las superficies celulares. LOS COMPLEJOS ANTICUERPO:ANTÍGENO ACTIVAN LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO AL UNIRSE A C1q • La IgM y la IgG son las mejores activadoras del Complemento. DESTRUCCIÓN DE AGENTES PATÓGENOS CUBIERTOS DE ANTICUERPOS ES MEDIADA POR RECEPTORES PARA Fc • Debido a la activación de células efectoras accesorias portadoras de receptores para Fc • La unión de las Igs a Receptores para Fc activan a estas células accesorias para atacar agentes patógenos Distintos receptores para la región Fc de las diferentes clases de inmunoglobulinas se expresan en células accesorias. LOS RECEPTORES PARA Fc PRESENTES EN FAGOCITOS SON ACTIVADOS POR ANTICUERPOS UNIDOS A LA SUPERFICIE DE AGENTES PATÓGENOS Y PERMITEN A LOS FAGOCITOS INGERIR AGENTES PATÓGENOS Y DESTRUIRLOS Los receptores para Fc y para el complemento sobre fagocitos desencadenan la captación y la degradación de bacterias cubiertas con anticuerpos. LAS CÉLULAS NK SE ACTIVAN A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES Fc PARA DESTRUIR DIANAS CUBIERTAS CON ANTICUERPOS • Las células diana cubiertas por anticuerpos pueden ser eliminadas por linfocitos NK en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). LOS MASTOCITOS, LOS BASÓFILOS Y LOS EOSINÓFILOS ACTIVADOS SE UNEN A ANTICUERPOS IgE POR MEDIO DEL RECEPTOR Fcε DE ALTA AFINIDAD La formación de enlaces cruzados de anticuerpos IgE sobre la superficie de las células cebadas induce la liberación rápida de mediadores inflamatorios. Mecanismos de las reacciones inmunitarias humorales a los virus Molécula Actividad IgA secretoria (en especial) Bloquea la fijación del virus a la célula hospedadora, con lo que previene la infección o la reinfección IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la cubierta vírica con la membrana plasmática de la célula hospedadora IgG e IgM Fomenta la fagocitosis de las partículas víricas (opsonización) IgM IgG o IgM Aglutina las partículas víricas Activación de Complemento (opsonización por C3b y lisis de las partículas víricas cubiertas, por el complejo de ataque de membrana) Summary • Circulating antibodies (also called immunoglobulins) are soluble glycoproteins that recognize and bind antigens, specifically. They are present in serum, tissue fluids or on cell membranes. Their purpose is to help eliminate microorganisms bearing those antigens. Antibodies also function as membrane-bound antigen receptors on B cells, and play key roles in B cell differentiation. • There are five classes of antibody in mammals – IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE. In humans, four subclasses of IgG and two of IgA are also defined. Thus, collectively, there are nine isotypes: IgM, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, and IgE. • Antibodies have a basic structure of four polypeptide chains – two identical light chains and two identical heavy chains. The N- terminal ~110 amino acid residues of the light and heavy chains are highly variable in sequence; referred to as the variable regions Vl and Vh, respectively. The unique sequence of a VL/VH pair forms the specific antigen-binding site or paratope. The C-terminal regions of the light and heavy chains form the constant regions (Cl and Ch, respectively), which determine the effector functions of an antibody. • Antigen-binding sites of antibodies are specific for the three-dimensional shape (conformation) of their target — the antigenic determinant or epitope. • Antibody affinity is a measure of the strength of the interaction between an antibody combining site (paratope) and its epitope. The avidity (or functional affinity) of an antibody depends on its number of binding sites (two for IgG) and its ability to engage multiple epitopes on the antigen – the more epitopes it binds, the greater the avidity. • Receptors for antibody heavy chain constant regions (Fc receptors) are expressed by mononuclear cells, neutrophils, natural killer cells, eosinophils, basophils and mast cells. They interact with the Fc regions of different isotypes of antibody and promote activities such as phagocytosis, tumor cell killing and mast cell degranulation. • A vast repertoire of antigen-binding sites is achieved by random selection and recombination of a limited number of V, D and J gene segments that encode the variable (V) regions (domains). This process is known as V(D)J recombination and generates the primary antibody repertoire. • Repeated rounds of somatic hypermutation and selection act on the primary repertoire to generate a secondary repertoire of antibodies with higher specificity and affinity for the stimulating antigen. • Class switching combines rearranged VDJ genes with different heavy chain constant region genes so that the same antigen receptor can activate a variety of effector functions. Propiedades de Epítopos de Células B • Por lo regular se componen de aminoácidos hidrófilos en la superficie de la proteína que son topográficamente accesibles al anticuerpo unido a membrana o libre • Pueden estar constituidos por residuos secuenciales contiguos a lo largo de la cadena peptídica (6-8 aa) o residuos no secuenciales • Tienden a localizarse en regiones flexibles de un inmunógeno y a menudo muestran movilidad de sitio • Las proteínas complejas contienen múltiples epítopos de célula B superpuestos, algunos de los cuales son inmunodominantes
