Download La inmunoterapia sublingual, vía natural para la inducción de

ESPAGNE•25.qxd
17/12/06
18:39
Page 16
ForO
La inmunoterapia sublingual,
vía natural para la inducción
de tolerancia en las
enfermedades alérgicas
La alergia, desde el punto de vista de la
inmunología clínica, es un desorden en la
respuesta inmune debido a una alteración en la
tolerancia. Si se pierde la tolerancia respecto a
elementos celulares o tisulares propios, se
producirán enfermedades autoinmunes; si se
altera respecto al medio externo, aparecerá una
enfermedad alérgica.
Las enfermedades alérgicas
respiratorias son alteraciones del
sistema inmune asociado a
mucosas (MALT)
a enfermedad respiratoria de origen
alérgico es, por supuesto, un proceso
sistémico, pero cuyo autocontrol local
está alterado – incluyendo en este nivel
al tejido mucoso con sus centros germinales y
al sistema linfático regional vinculado –
ocasionando una pérdida de tolerancia.
L
Si aplicamos los mismos conceptos establecidos para entender el procesamiento de cualquier antígeno proteico por el sistema inmune,
se puede comprender mejor por qué se justifica el empleo de la vía sublingual para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
Desde un punto de vista práctico, debemos
pensar que las moléculas de gran tamaño – proteínas – se vehiculizan de forma diferente a
como lo hacen otros fármacos de bajo peso
molecular (nitratos, opiáceos, etc.) administrados por vía sublingual. Estas diferencias
imposibilitan la aplicación de modelos básicos de farmacocinética de drogas de pequeño
tamaño al estudio con alérgenos.
16
Dosis suficientes y mantenidas para
una mayor eficacia de los extractos
administrados por vía sublingual
Si pretendemos actuar sobre la presentación
antigénica, las dosis de los extractos sublinguales deben ser suficientemente elevadas
(se recomienda de forma empírica entre 50 a
100 veces la empleada por vía subcutánea). Se
ha comunicado que altas dosis de alérgeno promueven una respuesta Th1 y bajas dosis una
respuesta Th2 y que se necesitan altas dosis
para inducir respuesta en los linfocitos T reguladores. Sin embargo, pequeñas dosis de alérgenos administradas oralmente fueron
suficientes para inducir producción de IL-10-y
TGF-β. Ambas situaciones pueden ser compatibles y existen respuestas válidas para esta
aparente contradicción.
Es un hecho bien conocido y estudiado en
inmunología que dosis altas o muy bajas de un
alérgeno promueven una presentación antigénica hacia tolerancia. Esto justificaría que,
cuando inicialmente se empleaban para los
tratamientos con ITE subcutánea o sublingual,
dosis muy bajas y con pautas crecientes muy
lentas, existía globalmente también buena respuesta terapéutica. Sin embargo, al no poder
controlar la exposición alergénica entrábamos
en esa franja intermedia de sensibilización o
desarrollo de hiperrespuesta más que de inducción de tolerancia. Por eso algunos autores
piensan que es conveniente el empleo de dosis
altas – o mejor suficientes – como mecanismo
más idóneo de inducción de tolerancia.
Por otro lado, el número de células dendríticas
(dendritic cell, DC) en la mucosa bucal es limitado y no se induce, permaneciendo constante. Dado que el primer paso lo constituye
esta célula, no tiene sentido aumentar la dosis
del extracto por encima de la necesaria para
que dicho alérgeno alcance su objetivo inicial,
la DC.
También es necesario evaluar qué es más
ESPAGNE•25.qxd
17/12/06
18:39
Page 17
Fig. 1.- Los linfocitos T reguladores y las células NK regulan
la diferenciación de los linfocitos Th1 y Th2. Previamente
las células dendríticas (DCs) producen citocinas, las cuales
perfilan la diferenciación hacia Th1, Th2 o T reguladores.
Los LT reguladores pueden inhibir a los Th1, Th2 o ambos.
Fig 2.- Esquema de funcionamiento de la inmunoterapia
específica con alérgenos. Su empleo tiende a normalizar el
esquema fisiológico básico (adaptada a partir de Till 2004).
importante: aumentar la dosis del extracto o prolongar el tiempo de exposición en la mucosa.
Parece más sensato esto último, pues si el
objetivo es ofertar el alérgeno a un número
suficiente de DC para que estas inicien el proceso de inducción de tolerancia, es más lógico
incrementar el tiempo de exposición del alérgeno en la mucosa y no aumentar indefinidamente su dosis.
Marcadores biológicos para
monitorizar la eficacia de la
inmunoterapia
En sujetos alérgicos se observa característicamente una mayor frecuencia de linfocitos
Th2 específicos para alérgenos medioambientales comunes. Los LT reguladores son
capaces, como se ha comentado anteriormente, de inducir tolerancia, que puede ser
iniciada directamente por la acción autocrina de
IL-10 y -TGF-β. Con IL-10 podemos observar un
aumento tanto de IgG4 como supresión de la
respuesta IgE específica, mientras que
TGF-β induce un aumento en la producción
de IgA. Pero lo más importante es lo precoz de
los cambios, menos de 30 días en la producción de IL-10 en las células mononucleadas de
sangre periférica.
Podría ser interesante la monitorización de la
producción de estas citocinas, IL-10 y-TGF-β,
como marcadores de eficacia de ITE, dado
que la mayoría de los autores encuentran niveles bajos en población alérgica respecto a los
sujetos sanos no alérgicos, y que dichos niveles se normalizan y aumentan como respuesta
precoz al inicio de la ITE.
sujeto sano. Por tanto, no existe criterio alguno
para no iniciar, cuando la clínica y causa estén
bien definidas, inmunoterapia específica en el
niño.
El tratamiento inmunomodulador se
ha de iniciar de forma precoz
A diferencia de lo que ocurre en ratones, criados en un ambiente libre de patógenos, cuyos
LT son en su mayoría “naive”, en humanos,
cuyo hábitat natural es rico en estímulos
antigénicos, el número de LT memoria y LT
reguladores aumenta progresivamente, constituyendo entre el 5 y el 10% de los LT CD4 de
sangre periférica. Los requerimientos de las
células memoria, para su respuesta, son menos
exigentes que los LT naive y la presencia de LT
reguladores hacen que dicha respuesta sea
más proporcionada. Por tanto, hemos de pensar que cuanto más precoz sea la modulación
de la respuesta inmune con tratamientos adecuados mejor será la respuesta inmunológica
en general.Todos los mecanismos inmunológicos anteriormente citados acontecen en fases
tempranas de la vida, estando perfectamente
desarrollados entre los 3 ó 4 años de edad del
Dr. F. Moreno
Clínica del Dr. Lobatón, Cádiz (España)
Bibliografía
• Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler, Akdis M. Immunological
mechanisms of sublingual immunotherapy. J Allergy Clin
Immunol 2006; 61:11-3.
• Bagnasco M, Mariano G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei
M, Falagiani P et al. Absorption and distribution kinetics of the
major parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by
noninjectable routes in healthy human beings.
J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 122-29.
• Gentile DA, Schereiber R, Howe-Adams J et al. Diminished
dendritic cell interleukin 10 production in atopic children.
Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 538-44.
• Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L.
Immune mechanisms of allergen-specific sublingual
immunotherapy. Allergy 2006; 61: 151-65.
• Pasare C, Medzhitov R. Toll pathway-depedent blockade of
CD4+CD25+ T cell mediated supresión by dendritic cells.
Science 2003; 299: 1033-6.
• Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Mechanisms of
immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1025-34.
Como conclusión, podemos
afirmar que los hallazgos
inmunológicos generales hacen
pensar que la inmunoterapia
específica sublingual es una
vía natural para la inducción
de tolerancia en los desordenes alérgicos respiratorios,
mediante el empleo de dosis
adecuadas (altas) y manteniendo un tiempo de exposición suficiente; que dicho
tratamiento debe administrarse
en las primeras fases de la
enfermedad (infancia) para
conseguir el máximo efecto
inmunomodulador; y que con
él se consigue una respuesta
inmunológica muy precoz. En
este sentido la aparición de
comprimidos sublinguales nos
aproxima más a este concepto
de tratamiento.
17