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Edición Española
Vol. 3, N.º 1. 2014
Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association
Formación médica continuada
Consideraciones preoperatorias en pacientes con hipertensión pulmonar:
su paciente necesita aprobación quirúrgica
Manejo intraoperatorio de los pacientes con hipertensión pulmonar
Cuidados postoperatorios del paciente con hipertensión pulmonar
Mesa redonda
Hipertensión pulmonar en la cirugía no cardiaca
Vivir más allá de cuatro paredes
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con hipertensión arterial
pulmonar (HAP) en clases
funcionales II y III1*
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eccc.info@gsk.com
1. Ficha técnica Volibris®. Abril 2013.
*Volibris® ha demostrado ecacia en HAP idiopática y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.
Pueden noticarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GlaxoSmithKline,
telf: 91 807 03 01, fax: 91 807 59 40, email: unidad.farmacovigilancia@gsk.com
ESP/ABT/0026/12(3) (abril 2014)
Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association
Edición Española
Vol. 3, N.º 1. 2014
Directora de la Edición Española:
Dra. Pilar Escribano Subias
Coordinadora de la Unidad de HP
del Hospital «12 de Octubre».
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Sumario
Traducción: Dra. Bibiana Lienas
©2012 by the Pulmonary Hypertension
Association
2
Editorial
©2013 de la edición española,
Ediciones Mayo, S.A.
Cirugía no cardiaca en pacientes con hipertensión pulmonar:
un poco de luz sobre un terreno no explorado
S
ECC
A C R E D ITIÓ N
AD
P. Escribano Subias
1,5
Formación médica continuada
3
Consideraciones preoperatorias en pacientes
con hipertensión pulmonar: su paciente necesita
aprobación quirúrgica
CRÉDIT
This issue was translated with
permission of the Pulmonary
Hypertension Association. The
Pulmonary Hypertension Association
assumes no liability regarding the
accuracy of the translation.
A
Esta edición ha sido publicada con
permiso de la Pulmonary Hypertension
Association. La Pulmonary
Hypertension Association no asume
ninguna responsabilidad respecto a la
correcta traducción.
OS
S.M. Studer
9
Manejo intraoperatorio de los pacientes
con hipertensión pulmonar
Edita:
R. Ortega, C.W. Connor
15
Cuidados postoperatorios del paciente
con hipertensión pulmonar
Aribau 185-187 / 08021 Barcelona
Condado de Treviño nº 9 / 28033 Madrid
©Fotografía portada: Thinkstock
ISSN: 2014-7368
Depósito legal: B.17.606-2012
Impreso en España – Printed in Spain
Advances in Pulmonary Hypertension
está disponible online en:
www.PHAOnlineUniv.org/journal
www.edicionesmayo.es
R. Dezube, T. Housten, S. Mathai
Mesa redonda
23
Hipertensión pulmonar
en la cirugía no cardiaca
www.hipertensionpulmonar.es
www.fchp.es
Editorial Advisory Board
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Division of Cardiology
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Baltimore, Maryland
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New York, New York
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Director, Adult Congenital Heart
Disease and Pulmonary Hypertension
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Columbus, Ohio
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Seattle, Washington Paul Forfia, MD
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Hypertension Unit
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Co-Director, Pulmonary Hypertension
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Tufts Medical Center
Boston, Massachusetts
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Director of Lung Transplantation
Director of Pulmonary Hypertension
Newark Beth Israel Medical Center
Newark, New Jersey
Advances in Pulmonary Hypertension
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1
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Editorial
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2014; 3(1): 2
Cirugía no cardiaca en pacientes
con hipertensión pulmonar: un poco
de luz sobre un terreno no explorado
Para cualquier especialista en hipertensión pulmonar (HP)
resulta difícil contestar a la siguiente pregunta: ¿da usted
su visto bueno para que su paciente sea operado? Incluso
en el caso de que respondiera afirmativamente y sin titubeos a esta primera pregunta, a buen seguro que la que
cabría formular a continuación –¿hace usted alguna recomendación específica para su manejo perioperatorio?– iría
seguida de una pausa más larga antes de obtener respuesta. Abordar este tema constituye un reto para los médicos,
sobre todo por el número limitado de datos disponibles
sobre los que hacer recomendaciones basadas en la evidencia. Por tanto, y ante estas incertidumbres, ¿cuál debe
ser la conducta a seguir?
De los tres artículos publicados en este número, el primero se centra en la valoración preoperatoria y propone un
plan para preparar a nuestros pacientes, así como a todo
el equipo de asistencia multidisciplinaria (enfermeras, farmacéuticos, cardiólogos, neumólogos, anestesistas y cirujanos), de cara al procedimiento programado. En el segundo artículo, los Dres. Rafael Ortega y Christopher Connor
analizan la estrategia para optimizar la anestesia y el
manejo intraoperatorio de pacientes con HP. En el tercero,
los Dres. Rebecca Dezube, Stephen Mathai y Traci Housten, RN, MS, exponen su abordaje mediante la descripción
de un caso clínico real, centrando su atención en el manejo postoperatorio.
En la mesa redonda se revisó el manejo de la HP durante
el perioperatorio en el ámbito español. Los principales
2
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ejes de la discusión fueron: 1) la derivación de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave a un centro
especializado en HP que disponga de médicos expertos en
esta enfermedad y anestesistas familiarizados con el
manejo de fármacos específicos no disponibles habitualmente en todos los hospitales (óxido nítrico inhalado, iloprost inhalado, epoprostenol intravenoso, sildenafilo intravenoso); 2) la comunicación y coordinación entre todos
los miembros del equipo médico y enfermería, con una
clara definición de responsabilidades y un entrenamiento
adecuado en el manejo de los fármacos específicos de la
hipertensión arterial pulmonar, y 3) la coordinación con
los médicos expertos en HP, anestesistas e intensivistas
para minimizar el riesgo optimizando el tratamiento previo a la intervención (el tratamiento oral deber ser sustituido por el intravenoso o el inhalado si se prevé un tiempo de ayuno prolongado), llevando a cabo un minuciosa
evaluación del riesgo (realización de cateterismo derecho,
ecocardiograma, determinación de NT-proBNP y test de
la marcha de 6 minutos), seleccionando la técnica anestésica más apropiada y realizando una estricta monitorización durante la cirugía. El mensaje fundamental de la
mesa redonda fue la necesidad de establecer un plan quirúrgico consensuado desde el perioperatorio hasta el alta
del paciente.
Dra. Pilar Escribano Subias
Coordinadora de la Unidad de Hipertensión Pulmonar.
Hospital «12 de Octubre». Madrid.
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Advances in Pulmonary Hypertension
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2014; 3(1): 3-8
FMC
Consideraciones preoperatorias
en pacientes con hipertensión pulmonar:
su paciente necesita aprobación quirúrgica
Sean M. Studer
Chief of Medicine
Woodhull Medical Center
New York University, Nueva York
(Estados Unidos)
Cuando se enfrentan a la necesidad de operarse, los pacientes con hipertensión arterial
pulmonar (HAP) corren mayores riesgos de morbilidad y mortalidad. Las complicaciones
más habituales incluyen las que se presentan a partir de la insuficiencia del ventrículo
derecho (VD) y de la insuficiencia respiratoria, lo que no resulta sorprendente si se considera la compleja fisiopatología cardiopulmonar de esta enfermedad. Aunque se dispone
de un número limitado de datos sobre el abordaje preoperatorio óptimo de estos pacientes, es indispensable que se preste atención a los siguientes componentes clave: establecer o confirmar el diagnóstico del paciente de acuerdo con la clasificación propuesta
por la Organización Mundial de la Salud (OMS); determinar el grupo o subgrupo correspondiente de hipertensión pulmonar; valorar la función del VD y su estabilidad; optimizar
la pauta terapéutica, y comunicar el plan de tratamiento para el manejo intraoperatorio
y perioperatorio a todos los miembros del equipo clínico interdisciplinario. En el presente
artículo, el autor se centra en cada uno de estos pasos del algoritmo preoperatorio,
haciendo hincapié en la necesidad de emprender estudios adicionales en este campo.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un proceso
asociado a un aumento de la resistencia vascular pulmonar, que da lugar a una disfunción progresiva del VD1,2. La
enfermedad moderada o grave se asocia a una disminución
de la capacidad funcional y a un mayor riesgo de mortalidad. En pacientes con HAP el riesgo quirúrgico aumenta marcadamente, y por esta razón es preciso evitar la
cirugía programada en este grupo de pacientes o, como
mínimo, y siempre que sea posible, intentar que el paciente desista de su intención de someterse, por ejemplo, a una
cirugía ortopédica3,4.
Es importante reconocer que el tipo de cirugía será determinante en el riesgo del paciente con HAP. Entrañan
mayor riesgo los procedimientos asociados a una pérdida hemática rápida, embolismo aéreo venoso, respuesta
inflamatoria sistémica, insuflación de CO2 (p. ej., creación de neumoperitoneo en cirugía laparoscópica), émbolos de grasa por polimerización del metacrilato (cemento
óseo) (p. ej., cirugía ortopédica) y pérdida de vasculatura
pulmonar (p. ej., resección pulmonar)4. En los datos de un
registro prospectivo, internacional, que incluía 114 pacientes, se hizo evidente que el riesgo era particularmente alto
en procesos quirúrgicos urgentes, con una tasa de mortalidad observada del 15%, que contrasta con el 2% de los
procedimientos no urgentes5.
Palabras clave: consulta preoperatoria, hipertensión arterial pulmonar,
insuficiencia ventricular derecha.
Correspondencia: seanmstuder@gmail.com
Conflicto de intereses: el Dr. Studer recibe ayudas para la investigación y
ha recibido honorarios de Actelion, Gilead y United Therapeutics. También ha
recibido honorarios como consultor de Bayer, Actelion y United Therapeutics.
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2013;12(1):13-17.
No obstante, incluso la cirugía no urgente puede ser
inevitable en muchos pacientes con HAP, por lo que
requieren una evaluación preoperatoria especializada del
riesgo y una preparación cuidadosa para el procedimiento.
La evaluación preoperatoria de los pacientes con HAP
implica necesariamente confirmar o establecer el diagnóstico del paciente de acuerdo con el sistema de clasificación
de la OMS6, y debe continuar con una valoración exhaustiva de la estabilidad actual, en la que se preste especial
atención a los parámetros de la función cardiaca derecha.
Ha de optimizarse la pauta terapéutica preoperatoria para
mejorar o mantener tanto la función ventricular derecha
como la capacidad funcional global. La programación
logística de la cirugía incluye una revisión de la viabilidad
de la administración intraoperatoria y postoperatoria de la
medicación actual (en especial, en los pacientes que no
podrán continuarla por vía oral o que pueden requerir la
administración de óxido nítrico inhalado [iNO]), la planificación con el cirujano y el anestesista de la sueroterapia
y la monitorización intraoperatoria necesarias, junto con
una definición clara de las responsabilidades de los cuidados postoperatorios. La planificación global también
incluye la determinación del responsable de asistencia
sanitaria para la toma de posibles decisiones postoperatorias, y la formulación de los objetivos de asistencia en caso
de complicaciones que requieran una discusión para abordar la situación del «código» (es decir, conocer previamente si el paciente ha firmado un documento de voluntades anticipadas).
Es imprescindible llevar a cabo una consulta preoperatoria
médica y de anestesia para abordar las posibles comorbilidades del paciente (sobre todo las coronariopatías, la
diabetes mellitus o la insuficiencia renal crónica) y opti-
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3
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FMC
mizarlas en lo posible, al igual que deben realizarse los
exámenes preoperatorios apropiados; en muchas otras
revisiones publicadas se describen más detalladamente
estas cuestiones7,8. En la presente revisión, destinada a
especialistas en HAP, se abordará ante todo la valoración
preoperatoria de los riesgos quirúrgicos, prestando especial atención a los pacientes con HP que se enfrentan a
una cirugía «semiprogramada» extracardiaca y extraobstétrica.
Influencia de la HAP
en la respuesta quirúrgica
En múltiples estudios publicados se ha documentado la
influencia de la HAP en la morbilidad y mortalidad durante la cirugía pediátrica, obstétrica, cardiaca y extracardiaca3,9-13. Aun así, no se ha conseguido establecer un umbral
estricto de valor de presión de la arteria pulmonar asociado a este aumento del riesgo de morbimortalidad; no obstante, en un estudio efectuado en pacientes sometidos a
cirugía mediante bypass de la arteria coronaria, se constató que una presión arterial pulmonar media (PAPm) >30
mmHg era una variable pronóstica de una mayor mortalidad postoperatoria12. En una investigación retrospectiva
efectuada en 143 pacientes, que pretendía evaluar la
influencia de la HP en los desenlaces de la cirugía extracardiaca, Ramakrishna et al. utilizaron un valor de presión
sistólica ventricular derecha (PSVD) ≥35, estimado con
ecocardiografía Doppler3. Del análisis de morbilidad y
mortalidad en los 30 primeros días postoperatorios, se
excluyó a los pacientes con HP relacionada con cardiopatía izquierda y a aquellos sin un diagnóstico de HP antes
de la cirugía. La tasa observada de mortalidad fue del 7%
(un paciente falleció durante el periodo intraoperatorio en
el contexto de una insuficiencia del VD). En la tabla 1 se
describen los episodios más frecuentes relacionados con
la morbilidad observados en dicho estudio: ocupan los
primeros lugares de la lista la insuficiencia respiratoria,
las arritmias y la insuficiencia cardiaca congestiva. Una
clase funcional ≥II de la clasificación de la New York
Heart Association (CF-NYHA) y la presencia de hipertensión arterial sistémica se asociaron a un aumento de la
morbilidad en el análisis univariante, mientras que en el
modelo multivariante los antecedentes de embolismo pulmonar y una CF-NYHA ≥II se consideraron variables
pronósticas de la morbilidad a corto plazo.
Estos resultados coincidieron con los hallazgos de Kaw et
al., que examinaron a 173 pacientes que se sometieron a
un cateterismo cardiaco derecho (CCD) y a cirugía extracardiaca13. La definición de HP utilizada en este estudio
fue una PAPm >25 mmHg. De los 96 pacientes con HP,
la variable analizada relacionada con morbilidad/mortalidad se identificó en el 26%, observándose ante todo insuficiencia cardiaca congestiva, inestabilidad hemodinámica
e insuficiencia respiratoria. Como factores de riesgo independientes, los autores documentaron la PAPm, la clasificación del estado físico según lo recomendado por la
American Association of Anesthesiology y la insuficiencia
4
TABLA 1. Incidencia y tipo de morbilidad
precoz (≤30 días) en pacientes con
hipertensión pulmonar (n= 145) tras cirugía
extracardiaca (reimpresa con autorización)3
Morbilidad
Pacientes*
(n)
Frecuencia
(%)
Insuficiencia respiratoria
41
28
Arritmias cardiacas
17
12
Insuficiencia cardiaca congestiva
16
11
Insuficiencia renal
10
7
Sepsis/inestabilidad
hemodinámica
10
7
Disfunción hepática
6
4
Isquemia/infarto de miocardio
5
4
Ictus
1
1
*Los pacientes pueden haber padecido uno o más episodios mórbidos.
TABLA 2. Factores de riesgo de morbilidad y
mortalidad en cirugía extracardiaca3
Factores relacionados con el paciente
• Antecedentes de embolia pulmonar, coronariopatía o nefropatía
crónica
• Clase funcional ≥II de la NYHA/OMS
• Desviación del eje a la derecha en ECG
• Parámetros ecocardiográficos: HVD, IRMVD ≥0,75
• Hemodinámica: aumento de PAP, cociente PSVD/PAS >0,66
Factores quirúrgicos
• Cirugía urgente
• Intervenciones quirúrgicas de riesgo intermedio o alto
• Clase alta de la clasificación de la ASA
• Duración más prolongada de la anestesia
• Administración intraoperatoria de vasopresores
NYHA: New York Heart Association; OMS: Organización Mundial de la Salud;
HVD: hipertrofia ventricular derecha; IRMVD: índice de rendimiento miocárdico del
ventrículo derecho; PAP: presión de la arteria pulmonar; PSVD: presión sistólica
del ventrículo derecho; PAS: presión arterial sistólica; ASA: American Surgical
Association.
renal crónica. La tabla 2 contiene un resumen de los factores de riesgo quirúrgicos del paciente en función de los
datos publicados (derivados en buena parte de los estudios
retrospectivos), que destaca la necesidad de emprender
investigaciones prospectivas en esta área. En estos estudios se demuestra sin ninguna duda la influencia negativa
sustancial de la HP en los desenlaces perioperatorios, y se
subraya la importancia de una caracterización y evaluación preoperatoria de la HAP, que valore adecuadamente
el riesgo en esta población de pacientes.
Importancia de la confirmación
y caracterización de la HAP
En publicaciones de registros recientes, se ha puesto de
relieve que el intervalo transcurrido desde el inicio de los
síntomas hasta que se establece el diagnóstico de HAP puede superar los 2 años16. Esto sugiere que en algunos pacientes el diagnóstico de HAP no se establece hasta el momen-
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Evaluación de la estabilidad
de la hipertensión pulmonar
y optimización del tratamiento
La evaluación de la estabilidad de los pacientes con HP
empieza con la obtención de la historia clínica y la exploración física, en las que el hallazgo de un deterioro reciente del estado funcional, el aumento de la presión venosa
yugular, una mayor retención de líquidos o la incidencia
de síncope proporcionan indicaciones iniciales de la disfunción cardiaca derecha. Con las pruebas de laboratorio,
se reúne información adicional relativa a la anemia, la
función renal y los valores del péptido natriurético cerebral (BNP) o del fragmento N terminal del propéptido
natriurético (N-terminal pro-BNP [NT-proBNP]). Los
valores del BNP son indicadores sensibles de la insuficiencia cardiaca y se correlacionan con el grado de estrés,
reactividad cardiovascular y disfunción cardiacos. Aunque
una función renal decreciente, una edad cada vez mayor,
la obesidad y el sexo femenino se asocian a un aumento
de los valores plasmáticos de BNP19, los cambios de los
valores basales del paciente obtenidos previamente pueden tener una utilidad clínica importante. El aumento de
los valores plasmáticos de este péptido entraña mayor
riesgo de mortalidad, y la disminución de los valores circulantes se ha asociado a una prolongación de la supervivencia, lo que sugiere su papel como marcador o instrumento de monitorización para guiar la adecuación del
tratamiento vasodilatador20.
Para los pacientes con riesgo de hipoxemia e hipoventilación, pueden ser beneficiosas algunas maniobras preoperatorias relativamente simples, como la monitorización de
la oximetría del pulso, incluidos los exámenes nocturnos
durante el sueño y/o un estudio polisomnográfico. La
mejoría de la hipoxemia con la administración de oxígeno
suplementario y, en los pacientes en los que esté indicado,
la adición de un dispositivo de presión positiva continua
de las vías respiratorias (PCAP), pueden contribuir a
mejorar la capacidad de ejercicio, la volemia y el estado
de alerta durante el día, al mismo tiempo que se establece
una pauta terapéutica que reduzca a un mínimo las complicaciones en el periodo postoperatorio. En pacientes con
HAP establecida no se efectúan por sistema ni una tomografía computarizada (TC) ni pruebas de función pulmonar (PFP); sin embargo, en algunos pacientes estas pruebas pueden ser útiles para valorar los cambios funcionales
recientes. En particular, los pacientes con hipoxemia que
empeora y/o síntomas atípicos de HAP (como tos, producción de esputo o dolor torácico pleurítico) requieren la
consideración de una TC torácica. Los pacientes con antecedentes de tabaquismo o de enfermedad pulmonar intersticial pueden beneficiarse de las PFP, ya que una agravación sustancial del cociente FEV 1/FVC sugiere una
enfermedad pulmonar obstructiva, y una disminución de
la capacidad pulmonar total (CPT) puede indicar la agravación de una enfermedad pulmonar restrictiva. Los
defectos ventilatorios obstructivos o restrictivos moderados o graves, descubiertos durante las PFP, requieren una
valoración más detallada, que, en general, incluye una
consulta con un neumólogo para determinar si debe cancelarse o posponerse la cirugía para llevar a cabo un tratamiento previo de la enfermedad pulmonar.
En la valoración preoperatoria suele incluirse la prueba de
la marcha de 6 minutos (distancia deambulada a los 6 minutos [DDM6]). En los pacientes incluidos en los datos del
registro mencionado previamente2, comparada con una
mayor DDM6 una distancia deambulada menor se ha correlacionado con un peor pronóstico; no obstante, en los
estudios publicados sobre riesgo operatorio los datos
disponibles no han respaldado una distancia deambulada
específica que sea predictiva de morbilidad3. Las pruebas
de esfuerzo cardiopulmonar (PECP) pueden definir mejor
la capacidad funcional y el riesgo que corren los pacientes
con HAP, ya que ofrecen una valoración dinámica de la
reserva cardiaca. Sin embargo, no hay parámetros establecidos del nivel de ejercicio físico que sea claramente predictivo del desenlace postoperatorio. Históricamente, las
PECP se han utilizado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica para determinar la cronología del trasplante,
y, sin duda, parámetros como el consumo pico de oxígeno
forman parte de la estratificación del riesgo general de
pacientes con HAP. En los sometidos a cirugía vascular, se
ha utilizado la capacidad preoperatoria de ejercicio, estimada en equivalentes metabólicos (MET), para estratificar el
riesgo; durante las PECP, en los pacientes incapaces de un
rendimiento >1 MET se requieren exámenes adicionales
y/o tratamiento farmacológico; en cambio, se considera que
Advances in Pulmonary Hypertension
03-08 CONSIDERACIONES.indd 5
FMC
to de la evaluación preoperatoria. En otros es posible que
se haya establecido un diagnóstico de presunción de HAP
en función de los hallazgos ecocardiográficos, pero que no
se hayan sometido a una evaluación exhaustiva para determinar el correspondiente grupo de la clasificación de la
OMS17. Aunque la mayor parte de estrategias de manejo
perioperatorio comparten una base elemental similar para
las diferentes etiologías de HP (con la estrategia diagnóstica recomendada), establecer y/o confirmar preoperatoriamente el grupo diagnóstico de la clasificación de la OMS
al que pertenece el paciente2 proporciona una guía sobre la
administración de tratamiento vasodilatador de la HAP en
el periodo perioperatorio. Aunque se ha demostrado la eficacia de los vasodilatadores pulmonares en el manejo de
pacientes con HAP, los resultados son mucho menos predecibles cuando se administran a pacientes con HP sin
HAP, lo que puede dar lugar a un deterioro o a mortalidad2,18. Especial preocupación suscita el riesgo de edema
pulmonar cuando se administra tratamiento vasodilatador
en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada (ICFE-P; grupo 2 de la clasificación de la
OMS) o una agravación del desajuste ventilación-perfusión,
que provoca como consecuencia hipoxemia en pacientes
con enfermedad pulmonar parenquimatosa y HP (grupo 3
de la clasificación de la OMS) sustancial. Una vez se confirma el diagnóstico de HAP y se establece una clasificación
de subgrupo, la evaluación preoperatoria continúa con una
valoración de la estabilidad actual, focalizada en la función
cardiaca derecha.
5
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FMC
aquellos cuyo rendimiento es >1-4 MET presentan una
capacidad funcional suficiente para someterse a cirugía, sin
necesidad de exámenes adicionales21,22. Antes de la cirugía,
la recomendación más prudente que se hará a los pacientes
puede ser que se favorezca la deambulación para mantener
la forma física (acondicionamiento físico) sin establecer un
objetivo funcional específico, o aconsejarles que se retrase
el procedimiento quirúrgico hasta completar un programa
de rehabilitación pulmonar, ya que los estudios publicados
no respaldan esta última estrategia.
La ecocardiografía transtorácica sirve de examen esencial
para la evaluación preoperatoria de los pacientes con HAP,
pues proporciona una valoración no cruenta de la función
cardiaca derecha. Los pacientes con un tamaño normal de
la aurícula derecha y del VD y función preservada del VD
son candidatos quirúrgicos más óptimos y corren menor
riesgo en la cirugía. En la ecocardiografía de pacientes con
HAP los marcadores de mal pronóstico incluyen una disminución del desplazamiento sistólico del plano del anillo
tricuspídeo (TAPSE), una dilatación auricular derecha
grave, un índice anormal de rendimiento cardiaco del VD
(IRMVD o índice de Tei), la presencia de derrame pericárdico y un aumento del índice de excentricidad ventricular derecho23,24. Sin embargo, a pesar de que la ecocardiografía es una prueba útil, no deben olvidarse sus
limitaciones. Este examen sólo proporciona una estimación del IRMVD extrapolándolo a partir de la velocidad
máxima de la regurgitación tricuspídea, que puede subestimar o sobreestimar la presión real de la arteria pulmonar
cuando se valora con un cateterismo cardiaco derecho25.
Además, aunque la mejoría de estos parámetros ecocardiográficos se considera un signo positivo en pacientes
que reciben tratamiento, no se han determinado aún el
momento y grado de cambio que pueden correlacionarse
con una mejoría del desenlace postoperatorio. En el estudio de Ramakrishna et al., ya mencionado, se destacó
insistentemente este aspecto, ya que no observaron ninguna asociación entre parámetros seleccionados de la ecocardiografía y la morbilidad postoperatoria; no obstante,
la hipertrofia del VD, un IRMVD ≥0,75 y un cociente de
presión sistólica ventricular derecha (PSVD) con respecto
a la presión arterial sistólica ≥0,66 se asociaron significativamente a una mayor mortalidad prematura3.
El cateterismo cardiaco derecho es el único medio para
obtener una valoración directa con respecto a la hemodinámica y el gasto cardiaco, y por esta razón es preciso
considerarlo en pacientes con HP como parte de su valoración preoperatoria si otros exámenes no cruentos no
proporcionan información fiable de la función cardiaca
derecha. Este procedimiento puede confirmar, además, el
diagnóstico del grupo de la clasificación de la OMS, y
sobre todo diferenciar a los pacientes con insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda
(FEVI) preservada (ICFE-P) de aquellos con HAP. En este
contexto, es necesario hacer hincapié en la importancia de
obtener un valor preciso de la presión de enclavamiento
capilar pulmonar (PECP). En ocasiones es inevitable uti-
6
lizar métodos que incluyan un análisis cuidadoso del trazado de presión, la medición de la saturación de oxígeno
de enclavamiento y/o un ligero deshinchado del catéter y
su avance adicional para confirmar una PECP real y precisa. Sin un valor real, la presión diastólica ventricular
izquierda puede sobrestimarse, de modo que el paciente
se clasificará por error como ICFE-P cuando, de hecho, el
diagnóstico correcto es de HAP. Si está indicado un cateterismo cardiaco izquierdo para valorar la permeabilidad
coronaria o sigue por resolver la incertidumbre con respecto a la PECP, la confirmación de la presión telediastólica ventricular izquierda con una determinación directa
ayudará a establecer el diagnóstico correcto.
La práctica de un cateterismo cardiaco derecho preoperatorio también contribuirá a guiar tanto la administración
de diuréticos en el preoperatorio para pacientes con valores altos de presión auricular derecha, como el tratamiento postoperatorio con inotrópicos para pacientes con un
bajo índice cardiaco. En pacientes seleccionados, puede
efectuarse un CCD con prueba vasodilatadora aguda
administrando iNO para valorar su utilidad potencial en
el postoperatorio, con el objetivo de una reducción aguda
de la poscarga del VD. El CCD también proporcionará
información que ayudará al médico a decidir qué procedimiento quirúrgico potencial entraña demasiados riesgos
y es necesario evitar4.
En pacientes que corren un alto riesgo clínico debido a
una clase funcional IV de la NYHA y que tienen antecedentes de síncope, la demostración de unos parámetros
hemodinámicos de alto riesgo y una presión auricular
derecha alta2 deja pocas opciones al especialista en HAP:
ante todo debe cancelarse la cirugía o retrasarla hasta que
pueda obtenerse la estabilidad clínica y/o hemodinámica.
Si es posible retrasar la cirugía (como en algunos procedimientos ortopédicos) y se intentan conseguir ajustes terapéuticos, puede considerarse el inicio de un tratamiento con
un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5i) o su
adición al tratamiento ya existente, y del mismo modo pueden prescribirse incrementos de la dosis del tratamiento con
prostaciclina parenteral, aunque estas recomendaciones no
se basan en la evidencia científica. Comparado con el tratamiento con un antagonista del receptor de la endotelina,
la potencial ventaja frente al tratamiento con un PDE-5i
(como sildenafilo en dosis de 20 mg tres veces al día o
tadalafilo en dosis de 40 mg una vez al día) es el pretendido efecto vasodilatador agudo e inotrópico positivo sobre
el VD de los PDE-5i. El tratamiento con prostaciclina puede producir efectos vasodilatadores agudos similares, al
igual que efectos inotrópicos positivos sobre el VD, por
tanto el aumento de la dosis de la prostaciclina parenteral o
inhalada también puede ser una elección viable.
Cualquier cambio terapéutico, sin embargo, puede asociarse a efectos adversos, incluida una disminución de la
presión arterial sistémica y síntomas gastrointestinales,
como náuseas y diarrea, que por supuesto deben conside-
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Logística. Importancia de
establecer un responsable de la
asistencia sanitaria que recibirá
el paciente, de la planificación de
la medicación y de la estrategia
del equipo interdisciplinario
Para contribuir a cumplir las expectativas, se abordarán las
posibles alternativas al procedimiento propuesto, se determinará el centro hospitalario ideal para llevarlo a cabo, y
se establecerán los objetivos terapéuticos del paciente.
Dados los mayores riesgos de morbimortalidad en estos
pacientes, es apropiado dedicar tiempo a establecer un
responsable de la asistencia sanitaria para tomar decisiones en nombre del paciente. Además, también es recomendable abordar de manera específica los posibles escenarios
perioperatorios (como un accidente vascular cerebral o
una sepsis aguda), en cuyos casos el paciente puede expresar su deseo de no ser reanimado y/o de limitar ciertos
tipos de tratamiento agresivo.
Es esencial, por tanto, conseguir una comunicación apropiada entre el especialista en HP y el paciente, pero también es clave optimizar la pauta terapéutica y la comunicación entre los miembros del equipo multidisciplinario
para conseguir los resultados quirúrgicos esperados. En
general, los miembros del equipo de asistencia perioperatoria (médico, profesional de enfermería, médico residente y fisioterapeuta), cirujano, anestesista, especialista,
intensivista, enfermeros y otros profesionales sanitarios
asociados (como fisioterapeutas y farmacéuticos) son responsables de la asistencia postoperatoria. En general, se
recomienda la participación de un anestesista experto en
cardiología para pacientes con HAP considerados de alto
riesgo y en los procedimientos quirúrgicos de alto riesgo.
Los problemas prácticos que deben abordarse entre
especialistas incluyen la programación de una consulta
de anestesia preoperatoria, la preparación para el manejo de las comorbilidades (p. ej., debe estar disponible un
aparato de administración domiciliaria de presión positiva
continua de las vías respiratorias para pacientes con apnea
del sueño), la formulación de un plan para la provisión de
la medicación postoperatoria y la determinación de qué
médicos serán responsables de cada uno de los aspectos
de la asistencia postoperatoria. Estos dos últimos aspectos
merecen una descripción detallada.
En primer lugar, el plan de la medicación perioperatoria
debe garantizar que las necesidades actuales y futuras de
medicación del paciente están cubiertas adecuadamente por
lo que respecta a la disponibilidad hospitalaria. El formula-
rio de los hospitales no siempre incluye la variedad de fármacos administrados para la HAP y no todos los hospitales
disponen de ellos, por lo que éste puede ser un factor que
determine si un hospital es apropiado para practicar el
procedimiento quirúrgico necesario. La planificación de
la medicación también ha de considerar la viabilidad de la
administración oral de fármacos (como los PDE-5i y los
antagonistas del receptor de la endotelina) en pacientes
incapaces de tolerar la ingesta de alimentos sólidos, y/o la
administración inhalada de prostaciclina en pacientes que
pueden estar conectados a un respirador y por tanto no pueden usar el inhalador habitual de prostaciclina en el postoperatorio. Las alternativas a la medicación oral e inhalada
pueden incluir la administración temporal de iNO (que no
está disponible de manera generalizada), y la inhalación de
prostaciclina a través del respirador mecánico (con la que
algunos centros carecen de experiencia). Un procedimiento
que entrañe un riesgo más sustancial también puede justificar el inicio de tratamiento parenteral con prostaciclina
como parte de la optimización terapéutica preoperatoria y
para el mantenimiento perioperatorio. Sea cual sea el plan
de tratamiento formulado, es importante que se establezcan
unos límites de responsabilidad para los aspectos importantes de los cuidados postoperatorios.
En algunos centros con experiencia en programas de HAP,
el equipo de hipertensión arterial pulmonar alcanza un
acuerdo con el equipo quirúrgico para el manejo postoperatorio, prestando especial atención a los aspectos quirúrgicos4. Esto permite que los médicos con mayores conocimientos sobre el paciente individual y expertos en HAP
efectúen los ajustes posológicos necesarios probables, seleccionen el tratamiento de soporte inotrópico y/o vasopresor
apropiado, y controlen la ventilación mecánica cuando sea
necesario. No todos los centros seguirán necesariamente esta
estrategia, y algunos hospitales de mayor volumen, en sus
unidades de cuidados críticos, disponen de intensivistas con
experiencia apropiada que se encuentran en una posición
ideal para abordar los retos que plantean los pacientes con
HAP en el postoperatorio. En los procedimientos quirúrgicos que superen el riesgo mínimo, la presencia o no de especialistas en HAP en un centro hospitalario (no todos disponen de ellos) es una razón importante para considerar la
programación de la cirugía o para trasladar al paciente a un
centro de asistencia terciaria. Aunque no podemos hacer
recomendaciones basadas en la evidencia sobre la estrategia
ideal de los cuidados postoperatorios, antes de la cirugía una
comunicación eficaz relativa a estas cuestiones servirá para
reducir a un mínimo los conflictos y la confusión entre
miembros del equipo interdisciplinario.
Conclusión
Los riesgos de morbilidad y mortalidad postoperatoria son
claramente más altos en pacientes con HAP. Aunque los
estudios retrospectivos han identificado algunos factores
(como una clase funcional de la NYHA ≥II, la hipertrofia
del ventrículo derecho y un índice de rendimiento miocárdico del VD ≥0,075) como factores de riesgo preoperato-
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FMC
rarse cuando se inicia la medicación o se efectúan cambios
de la dosis cerca de la fecha de la cirugía programada. Una
vez más, estas sugerencias de tratamiento son recomendaciones generales (y, en buena parte, meras hipótesis). Se
espera que futuras investigaciones adicionales aborden
este ámbito y proporcionen más algoritmos de práctica
clínica basados en la evidencia.
7
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FMC
TABLA 3. Preguntas que requieren una
respuesta preoperatoria para el paciente
con hipertensión pulmonar
1. La cirugía planeada ¿es un procedimiento quirúrgico
programado y podrían evitarse los riesgos de morbimortalidad
seleccionando una estrategia terapéutica no quirúrgica?
2. ¿Está bien caracterizado el tipo de HP o se requieren exámenes
adicionales para confirmar el diagnóstico de grupo o subgrupo
de la clasificación de la OMS?
3. ¿Se ha evaluado recientemente al paciente con la obtención de
una historia clínica, exploración física, análisis de laboratorio
(BNP/otros), ecocardiografía o resonancia magnética (RM) y
posiblemente cateterismo cardiaco derecho para examinar la
función ventricular derecha?
4. Si no se optimiza la función ventricular derecha (p. ej.,
sobrecarga de volumen/edema/ascitis, TAPSE <2 cm, aumento
de los valores de BNP, e índice cardiaco <2), ¿es posible
retrasar la cirugía mientras se inician opciones terapéuticas
adicionales? ¿Hay tiempo para iniciar un programa de
rehabilitación pulmonar?
5. ¿Se ajusta el centro hospitalario donde se practicará la cirugía
propuesta con respecto a la disponibilidad de los fármacos
esenciales para la HP, anestesia y experiencia quirúrgica para
abordar los problemas potenciales intra y perioperatorios de
pacientes con HP?
6. ¿Se ha trazado un plan intraoperatorio, perioperatorio
y postoperatorio y se han comunicado los límites de
responsabilidad que incumben a todos los miembros del equipo
multidisciplinario experto en HP?
7. ¿Hay un responsable de asistencia sanitaria identificado
claramente y se ha mantenido una conversación sobre los
objetivos de asistencia y las complicaciones que podrían dar
lugar a cambios en las maniobras de reanimación del paciente?
(es decir, ¿ha firmado el paciente un documento de voluntades
anticipadas o Testamento Vital?)
rios asociados a estos mayores riesgos, es necesario
emprender una investigación prospectiva adicional para
guiar el manejo de estos individuos. Para optimizar los
resultados, es indispensable establecer una estrategia
metódica para abordar este problema; estrategia que debe
incluir una valoración exhaustiva del paciente y una planificación preoperatoria detallada. En último término, la
mejor respuesta a la pregunta «¿Es apropiado que mi
paciente con HAP se someta a un tratamiento quirúrgico?» puede ser: «las preguntas preoperatorias clave se han
abordado lo suficiente» (tabla 3). El proceso requiere la
consideración de alternativas no quirúrgicas, establecer el
grupo de HAP de la clasificación propuesta por la OMS,
valorar la función cardiaca derecha, optimizar la pauta
terapéutica y comunicar las preocupaciones intraoperatorias potenciales y el plan de medicación a todos los miembros del equipo de asistencia multidisciplinaria. A pesar
de los mayores riesgos a los que se enfrentan los pacientes
HAP sometidos a una intervención quirúrgica, una planificación cuidadosa y la colaboración estrecha entre especialistas pueden ofrecer los mejores resultados posibles.
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Advances in Pulmonary Hypertension
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2014; 3(1): 9-14
FMC
Manejo intraoperatorio de los pacientes
con hipertensión pulmonar
Rafael Ortega1,
Christopher W. Connor2
Departamento de Anestesiología.
Boston University School
of Medicine.
Boston (Estados Unidos).
1
Profesor de Anestesiología.
2
Profesor Asistente
de Anestesiología e Ingeniería
Biomédica
Para el anestesista, uno de los abordajes más problemáticos es el de los pacientes con hipertensión pulmonar. En pacientes que se someten a un procedimiento quirúrgico, la hipertensión
pulmonar se asocia a una morbilidad y mortalidad elevadas debido a la insuficiencia ventricular derecha, a las arritmias y a la isquemia, que inducen inestabilidad hemodinámica e hipoxia
(tanto intraoperatoria como postoperatoria). Al considerar los problemas que plantean estos
pacientes en el periodo perioperatorio, es fundamental que los anestesistas, cirujanos y otros
médicos que los atienden conozcan bien el manejo de la hipertensión pulmonar. El objetivo del
presente artículo es revisar las consideraciones anestésicas que conciernen a los pacientes con
hipertensión pulmonar durante el periodo perioperatorio, haciendo especial hincapié en la
elección de la anestesia, en los riesgos relativos de una sedación moderada y de la anestesia
general, y en las recomendaciones más recientes sobre monitorización intraoperatoria.
Hasta hace relativamente poco tiempo, no era previsible que
la mayoría de pacientes con hipertensión arterial pulmonar
idiopática sobrevivieran más allá de unos pocos años después
del diagnóstico inicial. La hipertensión pulmonar era una
enfermedad difícil de tratar, y una contraindicación relativa
de la anestesia. No obstante, con la aparición de nuevos tratamientos, el estado funcional y la esperanza de vida de los
pacientes con esta enfermedad han aumentado de manera
sustancial. Por lo tanto, actualmente las probabilidades de
que los anestesistas tengan que tratar a pacientes con hipertensión pulmonar que se presentan para someterse a procedimientos quirúrgicos programados son más altas.
El manejo anestésico de estos pacientes requiere una estrategia coordinada, que estará condicionada por la etiología
de la enfermedad y la naturaleza del procedimiento quirúrgico. La comprensión de la causa, el tipo y la gravedad de
la hipertensión pulmonar permitirá al médico formular una
estrategia de tratamiento que sopese los riesgos y beneficios
de los diversos anestésicos y las alternativas quirúrgicas.
Definición y clasificación
de la hipertensión pulmonar
Una hipertensión pulmonar definida con propiedad requiere la medición cruenta de las presiones de la arteria pulmonar a través de un cateterismo cardiaco derecho. De acuerdo con lo establecido en el IV Simposio Mundial de
Hipertensión Pulmonar, este trastorno se define como una
«presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor de 25
mmHg en reposo, según las conclusiones de una revisión
que constata que la PAPm normal es de 14,0 ± 3,3 mmHg»1.
La hipertensión pulmonar puede deberse a distintas causas.
Los aumentos de la presión de la arteria pulmonar pueden
ser consecuencia de una mayor resistencia de la arteria pulPalabras clave: anestesia, hipercapnia, manejo intraoperatorio, resistencia
vascular pulmonar, hipotensión sistémica.
Correspondencia: rortega@bu.edu
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2013;12(1):18-23.
monar, un incremento de las presiones venosas pulmonares,
un aumento del flujo sanguíneo, o una combinación de
estos factores2. La evolución de la hipertensión pulmonar
puede ser insidiosa. Numerosos pacientes presentan síntomas inespecíficos, como fatiga y disnea. A menos que el
médico tenga un elevado índice de sospecha, la selección
de la evaluación diagnóstica apropiada para identificar la
enfermedad puede representar todo un reto diagnóstico.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la
hipertensión pulmonar en cinco grupos, en función de los
mecanismos que la causan:
1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP).
2. Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda.
3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxia.
4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
5. Hipertensión pulmonar relacionada con enfermedades
que afectan a la vasculatura pulmonar sin mecanismos multifactoriales claros.
A su vez, estos cinco grupos o categorías abarcan múltiples
etiologías, como los factores hereditarios, las conectivopatías (colagenosis), valvulopatías, hipoxia y otros mecanismos que todavía no se han dilucidado. Esta clasificación
revela las situaciones clínicas extraordinariamente variadas
que pueden dar lugar a esta enfermedad3. En cualquier caso,
el manejo anestésico de la hipertensión pulmonar es de una
naturaleza tan dinámica que –aunque es importante para la
asistencia global del paciente– esta clasificación de la OMS
no impone necesariamente una técnica o monitorización
anestésica determinada: la elección del tratamiento anestésico está condicionado por el estado general del paciente y
la gravedad de la enfermedad, y por el tipo de procedimiento quirúrgico que tenga que llevarse a cabo.
Evaluación preoperatoria de pacientes
con hipertensión pulmonar
Los signos de hipertensión pulmonar (tabla 1) incluyen
disnea, cansancio (fatiga), angina y síncope. El síncope es
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un signo alarmante, asociado a mal pronóstico2. Entre las
distintas técnicas que se utilizan para caracterizar este
trastorno, la ecocardiografía es la más útil para estimar las
presiones arteriales pulmonares, el tamaño y función ventricular derecho e izquierdo, las anomalías valvulares y los
cortocircuitos intracardiacos; el cateterismo cardiaco derecho, en cambio, se utiliza para confirmar el diagnóstico
de HAP, y el izquierdo puede requerirse para medir la
presión telediastólica ventricular izquierda debido a las
dificultades para obtener un valor fiable y preciso de la
presión de enclavamiento de la arteria pulmonar.
Para la planificación del tratamiento, es fundamental diferenciar las causas cardiacas izquierdas de hipertensión
pulmonar. Por tanto, antes de iniciar el procedimiento de
anestesia y la cirugía, es preciso identificar todas las causas subyacentes de hipertensión pulmonar y optimizarlas,
incluida la apnea del sueño, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tromboembolismo recurrente, la sobrecarga de líquidos, la cardiomiopatía y la valvulopatía.
Valoración de las estrategias
anestésicas
La administración de anestesia implica la manipulación
farmacológica de la fisiología del paciente, de modo que
éste no perciba la estimulación nociva del procedimiento
quirúrgico. Se dispone de dos estrategias generales, que
pueden aplicarse combinadas:
1. Supresión de la transmisión neuronal del dolor dentro
del sistema nervioso periférico o la médula espinal (lo
que permite una anestesia con el mantenimiento íntegro
del grado de consciencia y la respiración espontánea).
2. Supresión del procesamiento del sistema nervioso central o
de la percepción consciente del dolor (en general, se acompaña de una disminución o abolición de la consciencia, y
una disminución o abolición de la respiración espontánea).
La primera estrategia incluye la anestesia local, la regional y
la neuroaxial. Para los procedimientos quirúrgicos más sencillos –siempre que la ansiedad no sea un factor importante–,
la aplicación de un anestésico local exclusivo en un bloqueo
con infiltración alrededor del campo quirúrgico puede ser el
método con menos riesgos. Para la cirugía de las extremidades dentro de límites anatómicos bien definidos, es posible
infiltrar un anestésico local alrededor de los troncos nerviosos
más proximales con guía ecográfica, suministrando anestesia
regional a lo largo del territorio anatómico. Un ejemplo de
esta estrategia es el bloqueo del plexo braquial, capaz de
proporcionar niveles anestésicos quirúrgicos en varias regiones de las extremidades superiores. La anestesia neuroaxial
incluye las técnicas anestésicas intradurales y epidurales, en
las que el anestésico local se introduce en el espacio intratecal o en el espacio epidural, y es capaz de proporcionar anestesia quirúrgica para las extremidades inferiores y el abdomen. La anestesia epidural se caracteriza por un inicio lento
de acción, de alrededor de 15-20 minutos, pero suele permitir que se mantenga la estabilidad hemodinámica de forma
homeostática. Al contrario, el inicio de acción de la anestesia
10
TABLA 1. Signos clínicos de hipertensión
pulmonar avanzada
• Disnea en reposo
• Bajo gasto cardiaco con acidosis metabólica
• Hipoxemia
• Tercer y cuarto ruidos de origen ventricular derecho
• Onda «a» ancha del pulso yugular
• Ondas «v» prominentes del pulso yugular con soplo holosistólico,
indicativo de insuficiencia (regurgitación) tricuspídea
• Soplo diastólico de insuficiencia pulmonar
• Insuficiencia cardiaca derecha (hepatomegalia, edema periférico
y ascitis)
• Síncope
Adaptada de: Blaise G, et al. 20035 y Subramaniam K, et al. 200723.
intradural es rápido (en general, al cabo de 1-2 minutos), y
por tanto la súbita dilatación vascular periférica asociada puede inducir una hipotensión sistémica importante que requiera una intervención inmediata.
En la segunda estrategia (supresión del procesamiento del
sistema nervioso central o de la percepción consciente del
dolor) hay un espectro continuo entre la sedación ligera y la
anestesia general, cuyos límites, con frecuencia, son imperceptibles. La sedación consciente puede consistir en la administración intermitente de una benzodiacepina de acción corta (p. ej., midazolam) como ansiolítico, y un opioide de acción
corta (p. ej., fentanilo) para obtener una mayor tolerancia a los
estímulos lesivos; el paciente se mantiene en respiración
espontánea y conserva la consciencia, aunque apenas recuerda el procedimiento. Por ejemplo, con la administración de
una infusión de propofol pueden obtenerse niveles más profundos de sedación al mismo tiempo que se mantiene la respiración espontánea. No obstante, es probable que ocasione
cierto grado de hipercapnia debido a cierto grado de depresión
respiratoria. Dosis crecientes de estos fármacos u otros similares inducirán un estado de anestesia general, en el que el
paciente sólo responderá a los estímulos más lesivos y será
incapaz de mantener una respiración apropiada sin instrumentación de las vías respiratorias. En general, los dispositivos
supraglóticos para el manejo de las vías respiratorias (como
la máscara laríngea) son apropiados para el manejo de las vías
respiratorias durante los procedimientos quirúrgicos menores
de las extremidades, de menos de 3 horas de duración. El
paciente suele tolerar la inserción de estos dispositivos poco
después del inicio de la inconsciencia y la apnea, y en general
puede mantener una respiración adecuada a través de la máscara laríngea con soporte ventilatorio una vez se reanuda la
actividad respiratoria espontánea residual. Para los procedimientos quirúrgicos mayores, la anestesia general suele requerir una intubación endotraqueal, y por tanto deben obtenerse
niveles de sedación más profundos, acompañados de la inducción de parálisis con bloqueadores neuromusculares. Incluso
en un paciente en estado de inconsciencia y paralizado, la
intubación endotraqueal puede ser un procedimiento asociado
a una elevada estimulación que desencadene una reacción
simpática eferente sustancial, taquicardia e hipertensión arterial. Los pacientes sometidos a parálisis requieren el control
de la respiración. En último término, para la cirugía mayor
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Dentro de esta segunda estrategia, en ocasiones se usa el
soporte anestésico monitorizado (monitored anesthesia care,
MAC) para designar la instauración de una sedación moderada con propofol. Mientras realiza el MAC, es posible que
un anestesista no proporcione ninguna sedación, o al contrario, que tome la decisión de progresar hasta una anestesia
general. La utilización del MAC requiere que el anestesista
esté adecuadamente capacitado y tenga la suficiente experiencia para que, según lo exija la situación, el paciente progrese entre todos los grados apropiados de sedación e inconsciencia.El método anestésico puede incluir cualquiera de los
procedimientos anestésicos descritos según lo requiera el tipo
de cirugía y las limitaciones de las comorbilidades que presente el paciente. Por ejemplo, en general una cesárea programada se practica tan sólo con anestesia neuroaxial. En la
anestesia para una artroplastia de rodilla pueden seleccionarse diferentes métodos, como la combinación de un bloqueo
nervioso femoral (anestesia regional) con anestesia general
(con un dispositivo supraglótico o un tubo endotraqueal), o
combinando la anestesia epidural (neuroaxial) con sedación
ligera o moderada (MAC). El método anestésico seleccionado no debe sobrepasar los requisitos del procedimiento quirúrgico programado, aunque debe ser suficiente para satisfacer las necesidades de cualquier eventualidad o complicación
previsible originada durante dicho procedimiento.
Este aspecto suscita especial preocupación en pacientes
con hipertensión pulmonar, cuya estabilidad durante la
anestesia puede ser frágil. Un método anestésico menos
cruento puede ser mejor tolerado y permitir el retorno final
de la consciencia y una respiración espontánea suficiente.
No obstante, si durante el procedimiento quirúrgico se
superan los límites anestésicos de este plan menos cruento, el paciente puede entrar rápidamente en un círculo
vicioso de descompensación. En consecuencia, el anestesista puede seleccionar un método anestésico más cruento
con el objetivo de superar las dificultades de la inducción,
intubación y extubación a cambio de un mayor control
fisiológico durante la cirugía.
Manejo anestésico operatorio
de la hipertensión pulmonar
Es bien conocido que la hipertensión pulmonar se asocia a
un aumento de la morbilidad y mortalidad en el periodo
perioperatorio, sobre todo si se trata de un procedimiento
quirúrgico mayor y se realiza en circunstancias urgentes. La
administración de anestesia y la instauración de los métodos
relacionados implican la inducción de diversas alteraciones
fisiológicas transitorias, pero sustanciales para obtener unas
condiciones clínicas necesarias para que el cirujano acometa el procedimiento y para que el paciente sea capaz de tolerar el dolor y el estrés físico y emocional que acarrea la
cirugía. Una prueba de los progresos obtenidos en este campo es el hecho de que seamos capaces de administrar anes-
tesia con el grado actual de tolerabilidad y eficacia; en
manos expertas, en general estas alteraciones fisiológicas
son bien toleradas, y en último término son reversibles sin
consecuencias adversas prolongadas. No obstante, cuando
se administra anestesia, incluida la inducción, mantenimiento y emergencia, los pacientes pueden estar expuestos a ciertas «agresiones» fisiológicas, como periodos de apnea e
hipoventilación, periodos de hipoxemia, fluctuaciones de la
temperatura corporal, episodios de hipotensión sistémica,
descargas de estimulación simpática intensa originadas a
partir de la experiencia no consciente del dolor somático,
cambios rápidos de los fluidos corporales y cambios de la
precarga cardiaca, y en algunos casos pueden llegar a requerir ventilación mecánica4,5. La naturaleza de la fisiopatología
de la hipertensión pulmonar es de tal magnitud que cualquiera de los procesos mencionado previamente puede ser mal
tolerado, induciendo un deterioro clínico rápido y potencialmente irreversible. La agudeza con la que acontece este
deterioro hace que el manejo intraoperatorio de pacientes
con hipertensión pulmonar sea difícil y requiera que se le
preste una atención particularmente cuidadosa6. Por consiguiente, los objetivos del manejo anestésico de la hipertensión pulmonar incluyen el mantenimiento de un equilibrio
adecuado entre la precarga y la contractilidad ventricular, y
el mantenimiento del gasto cardiaco ejerciendo un control
sobre la resistencia vascular pulmonar (RVP) y la poscarga
ventricular derecha. Es preciso evitar la hipoxia, la hipercapnia, la hipotermia y un control insuficiente del dolor.
Como se ha dicho, en estos pacientes pueden presentarse
cambios hemodinámicos rápidamente, y por esta razón casi
siempre está indicada la monitorización cruenta de la presión arterial como parte del plan anestésico. En pacientes
con una hipertensión pulmonar importante, el cateterismo
de la arteria pulmonar o la ecocardiografía transesofágica
pueden ser muy útiles para guiar el manejo anestésico, en
particular en los procedimientos quirúrgicos de alto riesgo.
No obstante, en pacientes con hipertensión pulmonar es
más que probable que acontezca una rotura de la arteria
pulmonar, provocada por un catéter insertado en este vaso7,8
(una complicación muy grave), y por ello deben sopesarse
cuidadosamente los riesgos y beneficios de este instrumento de monitorización. La inserción de un catéter en la arteria pulmonar también puede traducirse en arritmias auriculares y ventriculares pasajeras, que pueden comprometer el
llenado ventricular derecho. Aunque la utilización de la
ecocardiografía transesofágica se asocia a un ligero riesgo
de lesión esofágica, esta técnica proporciona información
directa y de gran valor sobre el llenado ventricular, y contribuye a supervisar las anomalías del movimiento de la
pared, al igual que permite detectar con una sensibilidad
elevada el inicio de una isquemia ventricular.
Como se ha comentado, la valoración del riesgo perioperatorio depende del tipo de cirugía, de la gravedad de la hipertensión pulmonar y del estado funcional del paciente. Los
resultados de procedimientos quirúrgicos extracardiacos
mayores pusieron de relieve tasas de mortalidad y morbilidad
a corto plazo del 7 y el 42%, respectivamente9. Sin embargo,
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cardiaca, pulmonar o en los grandes vasos proximales, como
la aorta, puede estar indicado un bypass cardiopulmonar e
incluso una parada circulatoria hipotérmica.
11
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para pacientes con hipertensión pulmonar sometidos a un
trasplante de hígado y con una PAPm >50 mmHg, se constató que la mortalidad era del 100%10. La cirugía torácica
también puede asociarse a cambios considerables de las presiones intratorácicas y de la oxigenación, lo que a su vez
agrava la hipertensión pulmonar y precipita una disfunción
ventricular derecha. Las intervenciones quirúrgicas laparoscópicas requieren la creación de un neumoperitoneo con
dióxido de carbono, lo que con frecuencia induce hipercapnia
y un aumento de las presiones intraabdominales que se transmiten a través del diafragma hasta el tórax. Dichos incrementos de las presiones intratorácicas disminuyen la precarga y
aumentan la poscarga, lo que puede desencadenar inestabilidad hemodinámica. Por lo tanto, aunque en general los procedimientos laparoscópicos se consideran mejor tolerados
que abordajes abiertos comparables, pueden ser menos bien
tolerados por pacientes con hipertensión pulmonar.
Cuando se planifica el manejo operatorio, es fundamental
que se haya aclarado la etiología de la enfermedad y se hayan
abordado las causas subyacentes. Para pacientes con HAP
tratados con warfarina, el tratamiento debe interrumpirse
antes del procedimiento quirúrgico. En el perioperatorio, en
la valoración de la necesidad de instaurar un tratamiento con
heparina que sustituya la anticoagulación oral, también es
preciso considerar el tipo de cirugía y la duración del procedimiento, al igual que las comorbilidades subyacentes y el
riesgo de hemorragia del paciente. Para pacientes tratados por
hipertensión pulmonar, es importante reducir a un mínimo
las interrupciones del tratamiento y continuarlo antes, durante y después de la intervención. Esto es especialmente importante para pacientes tratados con perfusión sistémica continuas de prostanoides (epoprostenol o treprostinilo), para los
que cualquier cambio rápido de la dosis puede inducir una
agravación hemodinámica y una descompensación de la disfunción ventricular derecha. La hipotensión sistémica se
manejará preferentemente con vasopresores, y no con una
reducción o interrupción de la infusión de fármacos con
efectos vasodilatadores sobre la vasculatura pulmonar. Los
pacientes que reciben tratamiento crónico inhalado (iloprost
o treprostinilo)11 deben continuarlos con las mínimas interrupciones posibles. Si el paciente es incapaz de utilizar
correctamente el dispositivo que administra el fármaco, debe
considerarse un tratamiento sustitutivo a corto plazo con óxido nítrico inhalado o una infusión de epoprostenol en dosis
bajas12. En el caso de que el paciente no siga una pauta terapéutica preestablecida y deba someterse a un procedimiento
quirúrgico no programado que no puede retrasarse hasta establecer la pauta, el tratamiento de elección es el óxido nítrico
inhalado y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa (con un control cuidadoso de la presión arterial)13.
Para inducir ansiólisis y para reducir a un mínimo el malestar de los procedimientos (como la inserción de una vía arterial), puede proporcionarse al paciente sedación preoperatoria ligera con incrementos cautelosos de la dosis. Por
prudencia, el anestesista debe asegurarse de que estos
pacientes también reciban oxígeno suplementario para evitar
desaturaciones de oxígeno accidentales. En función del tipo
12
de cirugía, es posible efectuar un bloqueo nervioso periférico o un bloqueo neuroaxial para reducir o incluso eliminar
el dolor asociado al procedimiento. Cuando sea posible, el
uso de estas técnicas anestésicas regionales puede contribuir
a resolver el dilema de administrar un exceso de analgesia
con fármacos opioides por vía parenteral (y por esta razón
inducir depresión respiratoria e hipercapnia) o proveer una
analgesia insuficiente que se traduzca en una estimulación
simpática excesiva. Se considera que el uso de la anestesia
intradural está relativamente contraindicado debido a las
fluctuaciones rápidas de la presión arterial que conlleva, y
por consiguiente los cambios de la poscarga y la precarga
que, en general, induce este tipo de anestesia. No obstante,
puede obtenerse un efecto anestésico similar mediante anestesia epidural o la implantación de un catéter subaracnoideo
permanente, lo que permite un incremento adicional del
nivel de anestesia neuroaxial, al mismo tiempo que reduce
el riesgo de inestabilidad cardiovascular. Se tendrá la precaución de mantener cualquier pauta anticoagulante de
manera apropiada antes de la anestesia neuroaxial, con la
finalidad de reducir el riesgo de hematoma epidural14. Incluso cuando se planifique anestesia regional o neuroaxial
exclusiva, es preciso considerar la implantación de monitorización hemodinámica cruenta. A pesar de que en pacientes
con hipertensión pulmonar está contraindicado el embarazo
por su conocida asociación con una elevada morbilidad y
mortalidad, la modalidad de elección para la analgesia del
trabajo de parto y el parto vaginal o por cesárea es la anestesia epidural15. Aunque en los últimos años parece haber
disminuido la morbimortalidad de pacientes embarazadas
con hipertensión pulmonar, incluidas las que se someten a
un parto por cesárea, las tasas siguen siendo relativamente
altas, variando del 30 al 70% en función del estudio2,16.
La anestesia general puede inducirse de la forma habitual,
con propofol o etomidato. El propofol puede reducir la
resistencia vascular sistémica (RVS), el retorno venoso y la
contractilidad miocárdica. La inducción con etomidato
mantiene la hemodinámica sin afectar a la resistencia vascular pulmonar, pero no parece ser tan eficaz en la disminución de la respuesta hipertensiva a la laringoscopia y la
intubación. También pueden administrarse opioides (p. ej.,
fentanilo) para atenuar la respuesta simpática a la laringoscopia y la intubación, que, por otra parte, aumentan potencialmente los valores de PAPm sobre los valores sistémicos6
y desencadenan una descompensación hemodinámica. La
administración apropiada de estos fármacos dependerá de
las circunstancias clínicas y de la respuesta observada en el
paciente. Puede obtenerse una relajación muscular con fármacos bloqueadores neuromusculares despolarizantes (p.
ej., succinilcolina) o no despolarizantes (como vecuronio o
rocuronio). Sin embargo, la administración de algunos fármacos no despolarizantes debe evitarse, porque pueden
desencadenar la liberación de histamina (p. ej., atracurio y
cisatracurio). No debe olvidarse que la inducción de anestesia general y la ventilación de presión positiva pueden
asociarse a cambios hemodinámicos importantes que los
pacientes con hipertensión pulmonar apenas toleran. También es necesaria una observación cuidadosa de la posición
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Después de la intubación, puede iniciarse la ventilación
mecánica. Es preciso prestar una especial atención a los
ajustes del respirador para garantizar una oxigenación y
una ventilación minuto adecuadas que eviten la hipercapnia. La hipoxia y la hipercapnia aumentan la RVP, que
puede agravar la hipertensión pulmonar y asociarse a una
descompensación. La capnografía17 es útil para titular los
ajustes del respirador, y es obligatoria durante la anestesia
general. La hipercapnia agrava la hipertensión pulmonar,
mientras que una hipocapnia profunda induce vasoconstricción cerebral y afecta a la contractilidad miocárdica.
Es preciso mantener la concentración de dióxido de carbono espirado próxima a los valores basales. La anestesia
general se mantendrá con anestésicos volátiles. Éstos pueden producir vasodilatación de la vasculatura pulmonar,
reduciendo la PAPm. Inicialmente, este efecto se estableció con isoflurano18, que es el anestésico volátil más utilizado en cirugía cardiaca. El efecto de sevoflurano, un
anestésico volátil más moderno, parece ser mayor o, como
mínimo, similar19. No obstante, los anestésicos volátiles
también tienen tendencia a reducir el índice cardiaco y la
presión venosa central. En cambio, el anestésico volátil
desflurano parece antagonizar los efectos vasodilatadores de la vasculatura pulmonar de los otros fármacos, y
por consiguiente es mejor evitarlo20. El circuito respiratorio de la anestesia también proporciona un medio para
continuar la administración de vasodilatadores, como el
óxido nítrico inhalado o la prostaciclina inhalada. Estos
fármacos son compatibles con los anestésicos inhalados.
Durante el proceso quirúrgico, el manejo anestésico debe
incluir una sueroterapia prudente y la administración de
hemoderivados para reponer las pérdidas hemáticas quirúrgicas, estimadas e imperceptibles, y para mantener la euvolemia y la precarga ventricular13. En la tabla 2 se muestran
los fármacos que pueden administrarse para reducir la RVP.
Dichos fármacos también tienen tendencia a inducir una
hipotensión sistémica suficiente para requerir su corrección.
Según lo descrito en la tabla 2, puede administrarse milrinona en bolo que contribuirá a la separación del bypass cardiopulmonar cuando los pacientes con hipertensión pulmonar se
someten a cirugía cardiaca. El bypass cardiopulmonar confiere cierto grado de protección frente a la hipotensión que
puede presentarse con el bolo inicial de milrinona21. En circunstancias como cirugía mediante bypass de la arteria coronaria sin circulación extracorpórea, puede ser apropiado
omitir el bolo para reducir el efecto hipotensivo22. En caso de
hipotensión sistémica, se administrarán fármacos inotrópicos. La dobutamina es el más utilizado: un agonista beta que
produce efectos cronotrópicos e inotrópicos, junto con una
vasodilatación de la vasculatura sistémica y pulmonar. Si la
TABLA 2. Propuesta de tratamiento de la
hipertensión pulmonar durante la cirugía
Óxido nítrico inhalado
10-40 ppm*
Milrinona (inhibidor de la
fosfodiesterasa 3)
Infusión de 0,25-0,75 μg/kg/
min (bolo inicial opcional
de 50 μg/kg, véase texto)
Epoprostenol inhalado (continuo)
10-50 ng/kg/min
Prostaciclina intravenosa
4-10 ng/kg/min
Durante el periodo postoperatorio, es preciso retirar
progresivamente el tratamiento
*ppm, partes por millón. Modificada de: Blaise G, et al. 20035.
hipotensión persiste, se añadirá un vasoconstrictor para restablecer la perfusión arterial coronaria. La norepinefrina es
útil tanto por sus efectos vasoconstrictores como de soporte
inotrópico; a través de la estimulación adrenérgica α y β, y
con la administración de dosis más bajas (<0,5 μg/kg/min)
disminuye el cociente RVP/RVS. Sin embargo, en pacientes
con hipertensión pulmonar, el endotelio pulmonar inhibe su
metabolismo, lo que da lugar a un aumento de la concentración sérica sobre el nivel deseado, acompañado de un incremento del cociente RVP/RVS. Utilizada en dosis más bajas,
puede mejorar el acoplamiento ventrículo derecho/arteria
pulmonar, y se considera el mejor fármaco de primera línea
en pacientes con hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca derecha e hipotensión. La vasopresina es un agonista
del receptor V1 que produce vasoconstricción sistémica. En
dosis altas (>0,4 UI/min), se ha descrito vasoconstricción
coronaria relacionada con la dosis, aunque se han utilizado
dosis más altas que pueden ser bien toleradas. La vasopresina puede ser menos arritmogénica que la norepinefrina, y es
eficaz para el tratamiento de la hipotensión sistémica refractaria a la norepinefrina o como tratamiento de primera línea.
Estos problemas perioperatorios persisten durante el periodo postoperatorio. Cualquier tratamiento instaurado en el
periodo intraoperatorio debe retirarse progresivamente
durante la monitorización directa. En los días posteriores al
procedimiento quirúrgico, los pacientes con hipertensión
pulmonar siguen corriendo un mayor riesgo de complicaciones, incluida la muerte súbita, y por tanto requieren una
supervisión adecuada en la Unidad de Cuidados Intensivos.
Conclusión
En la actualidad, el anestesista puede manejar la hipertensión pulmonar con mayor eficacia gracias a los mayores
conocimientos disponibles sobre la enfermedad, a una
variedad más amplia de alternativas terapéuticas y a la
mejora de las posibilidades de monitorización. La disponibilidad cada vez mayor de ecocardiografía transesofágica intraoperatoria proporciona información instantánea
sobre las dimensiones y contractilidad ventriculares
izquierda y derecha, lo que puede facilitar considerablemente la administración de anestesia.
Aunque el manejo anestésico de pacientes con hipertensión pulmonar sigue siendo difícil, una valoración exhaus-
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del paciente en el quirófano, ya que algunos son incapaces
de tolerar el decúbito supino. Del mismo modo, debe tenerse en cuenta que, cuando un paciente con intubación traqueal vaya a ser extubado después de la cirugía, presentará
ciertos riesgos: la extubación traqueal se asocia con frecuencia a alteraciones hemodinámicas debidas a hipoxia e
hipercapnia transitorias, accesos de tos y dolor.
13
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FMC
tiva del paciente, una planificación cuidadosa y una atención meticulosa a los detalles reducen a un mínimo la
posibilidad de que se presenten complicaciones, y permiten los mejores resultados posibles.
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2014; 3(1): 15-22
FMC
Cuidados postoperatorios del paciente
con hipertensión pulmonar
Rebecca Dezube, Traci
Housten, Stephen Mathai
Division of Pulmonary
and Critical Care Medicine
Johns Hopkins University School
of Medicine. Baltimore
(Estados Unidos)
Caso clínico: S.H. es una mujer de 46 años de edad con hipertensión arterial pulmonar
(HAP) idiopática (grupo 1 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS]
y con una clase funcional I de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]),
tratada con bosentán, sildenafilo y con anticoagulantes. En esta paciente, el diagnóstico
de HAP se estableció 10 años atrás y, en su cateterismo cardiaco derecho (CCD) más
reciente, se constató una presión auricular derecha de 7 mmHg, una presión arterial
pulmonar media (PAPm) de 48 mmHg, un gasto cardiaco de 5,3 L/min, y una resistencia
vascular pulmonar (RVP) de 7,1 unidades Wood. Fue trasladada a Unidad de Cuidados
Intensivos (UCI) de nuestro centro con una hemorragia vaginal de magnitud suficiente
como para inducir una hipotensión sistémica (asociada a la elevación de troponina cardiaca), y requirió la transfusión de múltiples unidades de hemoderivados. Mediante radiología intervencionista practicada en nuestro centro, se hizo una tentativa de embolización
de la arteria uterina, pero la paciente continuó presentando una hemorragia sustancial
después del procedimiento. En último término, fue trasladada al quirófano, donde se
sometió a una dilatación y legrado mientras recibía anestesia general. La paciente toleró
bien el procedimiento; fue extubada y trasladada a la UCI con oxigenoterapia al 100%
administrada mediante máscara facial.
El equipo quirúrgico solicita una consulta referente al manejo postoperatorio. Como especialista, ¿qué medidas recomendaría tomar?
Resumen
La hipertensión pulmonar (HP) es un factor conocido que
contribuye a la mayor morbilidad y mortalidad en cirugía
tanto cardiaca como extracardiaca1. Para prevenir una agravación de la disfunción ventricular derecha y una insuficiencia del ventrículo derecho (VD), se requiere un manejo postoperatorio meticuloso. Es preciso prestar atención
a la volemia (tanto la hipervolemia como la hipovolemia
producen efectos adversos), a los niveles de oxígeno y al
equilibrio acidobásico. En el periodo postoperatorio, es
indispensable la administración continuada de fármacos
específicos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP);
en función de la situación clínica (p. ej., capacidad de
deglución, destreza y coordinación para las maniobras
requeridas para el tratamiento inhalado, función renal y
hepática, etc.), puede ser necesaria una vía de administración alternativa de los fármacos prescritos en un ámbito
ambulatorio, un ajuste posológico o incluso un cambio de
la clase de fármaco. También es importante el control adecuado del dolor, ya que la activación del sistema nervioso
simpático puede inducir una agravación de la HP; no obstante, es preciso que esto se sopese frente a la posibilidad de
los efectos analgésicos sistémicos negativos sobre la funPalabras clave: anestesia, hipotensión, manejo postoperatorio, prostaciclina,
vasopresores.
Correspondencia: smathai4@jhml.org
Conflicto de intereses: El Dr. Mathai ha mantenido una relación económica
personal con Bayer HealthCare y Novartis en los 12 meses previos.
La Dra. Dezube no ha declarado conflicto de intereses. La Srta. Housten
mantiene relaciones económicas con Bayer HealthCare, Gilead, Actelion
y United Therapeutics.
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2013;12(1):24-30.
ción cardiopulmonar. Aunque es probable que éstos y
otros factores influyan en el curso clínico de los pacientes
con HP que se someten a cirugía, apenas se dispone de
datos de estudios publicados que guíen el tratamiento. En
conjunto, estos aspectos evidencian los problemas que
plantean los cuidados postoperatorios de pacientes con
HP. En el presente artículo, describimos nuestra estrategia
de manejo postoperatorio de pacientes con hipertensión
pulmonar. En la figura 1 se presenta una algoritmo de
revisión general de esta estrategia.
Planificación
Los cuidados postoperatorios que deben plantearse en un
paciente con HP empiezan en el periodo preoperatorio.
Como se ha descrito con detalle en otro artículo de este
número de Advances in Pulmonary Hypertension, la valoración preoperatoria tiene una importancia fundamental
en pacientes con HP. Es muy probable que las complicaciones postoperatorias se relacionen con factores preoperatorios atribuibles al estado previo del paciente, y también con la cirugía y con la anestesia programadas (véase
más adelante). El aspecto práctico de la valoración preoperatoria concierne, por tanto, a la planificación postoperatoria. En nuestro centro, hemos constatado que, antes de
que el paciente con HP sea programado para una intervención quirúrgica, es útil determinar en qué unidad es probable que vaya a ser ingresado en el postoperatorio, y si
el personal de dicha unidad está entrenado en la administración de prostaciclina inhalada, subcutánea e intravenosa. Es indispensable garantizar que el paciente será atendido en una unidad en la que el personal de enfermería
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Paciente con hipertensión pulmonar postoperatoria
Estabilidad hemodinámica
Desconectado del respirador
Unidad de cuidados
postoperatorios/restablecimiento
Principios del manejo
• Evitar bolos de líquidos i.v.
• Evitar vasopresores i.v. con actividad
vasoconstrictora de predominio periférico*
• Continuar la medicación HAP por vía oral/i.v./s.c.
• Administrar diuréticos
• Control del dolor
Inestabilidad hemodinámica
Requiere ventilación mecánica
Somnolencia
Unidad de cuidados intensivos
Principios de tratamiento
• ≈8 mL/kg de volumen corriente, PEEP ≤10
• Evitar hipoxia/hipercapnia
• Evitar bolos de líquidos/transfusiones**
• Continuar medicación HAP por vía oral/s.c./i.v.
• iNO
• Administrar diuréticos
• Control del dolor
• Profilaxis de la TVP
• Movilización precoz
Cama telemétrica monitorizada
Principios del tratamiento
• Evitar infusión i.v. continua de líquidos
• Continuar medicación HAP por vía oral
• Administrar diuréticos
• Dieta baja en sal/restricción de líquidos
• Fisioterapia torácica/espirómetro incentivo/Flutter
VRP1® con válvula de presión espiratoria positiva
• Movilización precoz del paciente
• Profilaxis de la TVP
*Véase texto para los detalles
**Es preciso evitar las transfusiones de plasma
congelado fresco o de plaquetas; las
transfusiones de concentrado de hematíes irán
seguidas de la administración intravenosa
de diuréticos. Véase texto para los detalles
tiene experiencia tanto en la asistencia de pacientes con
HP como en la pauta terapéutica prescrita. Si carece de
experiencia en el manejo de estos fármacos, el personal
de la unidad requiere formación/adiestramiento previos a
la cirugía programada en el paciente.
En nuestro centro, en general acordamos derivarlos a la
unidad de reanimación postoperatoria para los procedimientos hospitalarios antes del regreso del paciente a la
UCI. Además, en general los pacientes son ingresados
durante al menos 24 horas para su supervisión incluso en
el caso de los procedimientos que, en general, se efectúan
de manera ambulatoria.
Pedimos a los profesores titulares y al personal especialista en HP que nos comunique lo antes posible que el
paciente ha abandonado el quirófano; acto seguido, un
miembro de nuestro equipo visita y valora al paciente de
inmediato, al cabo de un máximo de 30 minutos. Además
de revisar el informe operatorio y el diagrama de flujo de
anestesia, el miembro del equipo de HP valora al paciente, confirma que la prescripción de los fármacos para la
HP y su administración en el postoperatorio inmediato han
16
Figura 1. Visión de conjunto
del abordaje postoperatorio de
pacientes con hipertensión
pulmonar. i.v.: intravenoso/a;
HAP: hipertensión pulmonar
arterial; s.c.: subcutáneo/a;
TVP: trombosis venosa profunda;
PEEP: presión positiva al final
de la espiración; iNO: óxido nítrico
inhalado
sido correctas, y comprueba que la vía de administración
ha sido la apropiada. Además, revisa los principios terapéuticos (figura 1) con el personal de enfermería y el personal interno para prevenir los errores terapéuticos habituales. Durante el ingreso, un miembro de nuestro equipo
de HP visita a diario al paciente. Solicitamos a nuestros
colegas cirujanos que difieran la valoración del estado
físico del paciente para el alta hospitalaria y, en general,
asumimos la atención primaria del paciente cuando se han
resuelto los problemas quirúrgicos agudos.
Consideraciones quirúrgicas
y relacionadas con la anestesia
El tipo de cirugía y anestesia utilizadas influyen de forma
determinante en el riesgo perioperatorio y en el manejo
postoperatorio. En cada uno de estos ámbitos, múltiples
factores influyen en dicho riesgo, como se muestra en la
tabla 1. Por ejemplo, como es de prever, la cirugía urgente se asocia a una mayor mortalidad que los procedimientos quirúrgicos programados. Para atenuar este riesgo, en
el caso clínico presentado al principio de este artículo
recomendamos, para el control urgente de la hemorragia,
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Consideraciones relacionadas
con el paciente
Múltiples factores relacionados con el paciente pueden
influir también en las complicaciones postoperatorias. Sin
embargo, hay pocos estudios que hayan examinado las
variables pronósticas de las complicaciones perioperatorias y postoperatorias de la HP. En un estudio prospectivo
reciente, efectuado entre 114 pacientes con HAP sometidos a cirugía extracardiaca y extraobstétrica, Meyer et al.
documentaron una tasa de mortalidad perioperatoria del
3,5%, bastante más baja que el 7-18% mencionado en los
estudios retrospectivos efectuados a menor escala4. Después de la cirugía, los factores de riesgo de complicaciones mayores (hemorragia de más de un litro, respuesta
inflamatoria sistémica o sepsis con necesidad de tratamiento con vasopresores, insuficiencia cardiaca derecha
[ICD], que requiera tratamiento de soporte inotrópico, o
la muerte) fueron una distancia deambulada preoperatoria
en una prueba de la marcha de 6 minutos inferior a 399
metros y una presión auricular derecha >7 mmHg. Los
resultados del cateterismo cardiaco derecho más reciente
de la paciente del caso clínico, efectuado 2 años antes,
demostraron una presión auricular derecha de 7 mmHg;
y la distancia deambulada en la prueba de la marcha de
6 minutos fue de 516 metros. Ramikrishna et al. no encontraron que la distancia deambulada en la prueba de la marcha de 6 minutos afectara a la morbilidad aguda tras cirugía extracardiaca, pero constataron que los siguientes
signos se asociaron a mayor morbilidad: una clase funcional ≥II de la NYHA, antecedentes de embolia pulmonar,
TABLA 1. Factores de riesgo quirúrgico y
anestésico de complicaciones postoperatorias
Factor de riesgo
Aumento del factor de riesgo
Quirúrgico
Tipo de cirugía
Vascular, cardiotorácica y abdominal
Urgente frente a
programada
Urgente
Duración de la
intervención quirúrgica
Más de 3 horas
Anestesia
Tipo de inducción
Propofol comparado con etomidato
Tipo de anestesia
Óxido nitroso o halotano
Ventilación mecánica
Volumen corriente
Volumen corriente más alto
comparado con más bajo
Oxigenación
Hipoxia
Respiración
Hipercapnia
hipertrofia del VD, cociente presión sistólica VD:presión
arterial sistólica >0,6 y un índice de rendimiento miocárdico del VD (índice Tei, calculado dividiendo la suma de
los tiempos de relajación y contracción isovolumétrica del
VD por el intervalo de tiempo de eyección) >0,75.
Cuando valoramos el riesgo perioperatorio, también
consideramos los factores del paciente no específicos
de HP. Múltiples grupos de investigadores han examinado los factores del paciente, que influyen en los resultados de los ingresados por insuficiencia cardiaca derecha.
Una frecuencia respiratoria alta, disfunción renal, hiponatremia, la gravedad de la insuficiencia tricuspídea, los
valores de presión arterial sistólica <100 mmHg, y la presencia de conectivopatía (colagenosis) se han asociado a
mortalidad. Aunque algunos de estos factores son inalterables (y, sin duda, los ingresos por insuficiencia cardiaca
derecha son diferentes de los asociados a cirugía), cuando
en el preoperatorio consideramos el riesgo quirúrgico junto con el manejo postoperatorio y la evaluación del riesgo,
utilizamos estos factores como guía.
En función de estos estudios y de nuestra experiencia clínica, nuestro abordaje es valorar la clase funcional de la
NYHA, la distancia deambulada en la prueba de la marcha
de 6 minutos, la concentración plasmática de péptido
natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP), la función
renal y la ecocardiografía en todos los pacientes con HP
antes de acometer cualquier procedimiento que requiera
anestesia general. Si en un paciente se demuestran diferencias sustanciales en comparación con las evaluaciones
previas (en general, obtenemos estos datos con carácter
anual con una finalidad clínica), intensificamos el tratamiento a través de un incremento de la diuresis (si está
indicado desde un punto de vista clínico) o añadimos tratamiento de la HAP. Si un paciente requiere cirugía de
mayor riesgo (tabla 1), preferimos repetir el cateterismo
cardiaco derecho para valorar directamente la gravedad de
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un procedimiento de estabilización más breve (dilatación/
legrado). La histerectomía, el procedimiento quirúrgico
definitivo pero más prolongado, se difirió hasta que la
estabilidad clínica de la paciente fuera mayor (pasados
unos meses tras la primera intervención). También es
importante la selección de la estrategia anestésica, como
se describe con detalle en otro artículo de este número de
la revista. En pacientes con HP revisten especial importancia los conocimientos sobre los efectos potenciales de
la estrategia anestésica, el tipo de anestesia y el anestésico
utilizado. De forma parecida, la ventilación mecánica
(VM) confiere diversos grados de riesgo postoperatorio,
dadas las complejas interacciones cardiopulmonares en el
paciente con HP que recibe ventilación de presión positiva2. En nuestra experiencia, consideramos que los pacientes en estado crítico que requieren VM tienen un pronóstico muy malo3. Teniendo en cuenta estas consideraciones
desde un punto de vista clínico, en el caso de todos los
pacientes con HP que requieren anestesia general para
cualquier procedimiento solicitamos la participación de
especialistas en anestesia cardiaca. Abordamos el procedimiento operatorio con el cirujano para estar seguros de
que conocen los posibles riesgos perioperatorios y postoperatorios, al igual que las complicaciones intraoperatorias potenciales que influirían posteriormente en el manejo postoperatorio. Además, debatimos con el cirujano la
viabilidad de evitar la ventilación mecánica, si es posible.
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la HP y guiar las intervenciones previas al procedimiento
(como aumentar la diuresis o añadir tratamiento específico de la HAP). En ocasiones, repetiremos el cateterismo
cardiaco derecho para determinar la respuesta a estas
intervenciones antes del procedimiento programado, más
aún si el paciente padece una HP grave. Tratamos de
detectar cualquier mejoría de las presiones de la arteria
pulmonar o del gasto cardiaco, o una disminución de la
presión auricular derecha y de la RVP. No investigamos
de manera sistemática la respuesta al óxido nítrico a
menos que el paciente haya demostrado una respuesta previa a este fármaco y de que queramos asegurarnos de que
esta respuesta se ha mantenido.
Debido a la naturaleza urgente de la intervención requerida,
en el procedimiento de la paciente del caso clínico no efectuamos previamente un cateterismo cardiaco derecho. Sin
embargo, obtuvimos una concentración de NT-proBNP y
un ecocardiograma antes de la cirugía; se detectó un aumento sustancial del valor de NT-proBNP de 10.500 pg/mL
(límites normales 0-135 pg/mL), y en el ecocardiograma se
constató una sobrecarga de presión y de volumen del VD
con una disminución sustancial de la función sistólica, comparado con el ecocardiograma efectuado un año atrás.
Por lo tanto, en función de estos datos recomendamos un
procedimiento de estabilización más breve debido a la
preocupación que suscitan las complicaciones perioperatorias y postoperatorias.
Fármacos para la
hipertensión pulmonar
La paciente del caso clínico era tratada con sildenafilo y
bosentán antes de la cirugía, ambos administrados por vía
oral. Otros pacientes con HP pueden recibir análogos de
la prostaciclina por vía intravenosa continua, subcutánea
o inhalados. La retirada súbita del tratamiento con fármacos con efectos vasodilatadores de la vasculatura pulmonar puede provocar una HP de rebote.
Además, las alteraciones de la función cardiopulmonar,
que se derivan de los efectos de la anestesia, de la ventilación mecánica y de la sueroterapia, pueden influir de
forma adversa en la función del VD. Por lo tanto, el mantenimiento de los fármacos para la HAP prescritos en el
preoperatorio es de importancia primordial. Revisamos y,
en algunos casos, cambiamos la pauta posológica de la
medicación para la HP de nuestros pacientes para asegurarnos de que toman la medicación para la HP, pautada
cada día, la mañana de la cirugía más que la noche previa,
y se ajustan las veces de uso del tratamiento inhalado para
permitir que el paciente inhale una dosis antes de ser trasladado al quirófano. Si un paciente recibe tratamiento con
prostaciclina subcutánea o intravenosa, es necesario plantear y llevar a cabo una supervisión y colaboración directa con el equipo de anestesia. Además, si el paciente experimenta hipotensión sistémica es preciso prestar una
atención cuidadosa a la dosis de los fármacos prescritos
18
para la HP. Puesto que (1) la hipotensión sistémica puede
guardar relación con múltiples etiologías posibles, incluida la sepsis, la hemorragia y la insuficiencia cardiaca derecha (entre otras), y (2) la disminución de la dosis o la
interrupción del tratamiento con fármacos con efectos
vasodilatadores de la vasculatura pulmonar puede exacerbar aún más la hipotensión sistémica, solicitamos que los
profesores titulares y el personal especialista en HP apruebe cualquier cambio de fármaco específico para la HAP,
tras una valoración cuidadosa del paciente. Por otra parte,
es preciso considerar los problemas de un aumento potencial de la toxicidad o una disminución de la biodisponibilidad relacionada con una lesión hepática, renal o gastrointestinal; en general, consultamos con los farmacéuticos
especialistas en cuidados críticos para que nos ayuden a
establecer la pauta posológica en estas situaciones.
Antes de la cirugía, debe establecerse una estrategia suplementaria si el paciente no se encuentra estable o tiene
dificultades de deglución o disfagia; en general, en lugar
de fármacos por vía oral, como medida temporal administramos óxido nítrico inhalado (iNO) destinado a la vasodilatación pulmonar. La disponibilidad de este fármaco
varía según el hospital, y por lo tanto es necesario confirmarla antes del procedimiento quirúrgico de un paciente
concreto. Está disponible comercialmente una presentación de sildenafilo para uso intravenoso, pero es posible
que no esté incluida en el arsenal terapéutico de un hospital
concreto. La posología para la vía intravenosa es 10 mg tres
veces al día, lo que equivale a 20 mg por vía oral, tres
veces al día. Así mismo, debido a las variaciones de los
formularios hospitalarios y a la disponibilidad de la medicación en general, pedimos a todos los pacientes que lleven consigo toda la medicación de la HP al hospital, aunque dicha medicación esté incluida en el formulario.
También pedimos a la familia que guarde la medicación
del paciente hasta que sea ingresado en la unidad postoperatoria para reducir a un mínimo el riesgo de «pérdidas». En la paciente del caso clínico, en el perioperatorio
se mantuvo el tratamiento oral y no requirió la administración de iNO.
Hemorragia y trombosis
En numerosos pacientes con HP se prescriben análogos
de la prostaciclina, que entrañan un riesgo teórico de
hemorragia. Algunos estudios observacionales han constatado una mayor prevalencia de trombocitopenia en
pacientes tratados con prostaciclina intravenosa5. Además,
los pacientes con HAP manifiestan anomalías de la función plaquetaria, lo que influye en el riesgo de hemorragia6. No obstante, los resultados de diversos estudios no
han puesto de relieve ningún aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria en pacientes HAP en general o en
los tratados con análogos de la prostaciclina.
Si un paciente padece una hemorragia postoperatoria, es
necesario valorar su gravedad y si está justificada una
intervención quirúrgica. Se utilizará una transfusión de
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En el postoperatorio, la mayoría de pacientes corren
mayor riesgo de embolia pulmonar. Aquellos con disfunción cardiaca derecha pueden descompensarse con una
embolia pulmonar incluso de escasa magnitud. Por lo tanto, recomendamos profilaxis mecánica no cruenta e inmediata de la trombosis venosa profunda (TVP), y profilaxis
farmacológica cuando ésta no se acompañe de riesgos. Si
un paciente recibe tratamiento anticoagulante para la HP,
éste se reiniciará cuando no se asocie a riesgos desde una
perspectiva quirúrgica; en dichos pacientes, no es necesario instaurar tratamiento sustitutivo de la anticoagulación
oral con heparina en el perioperatorio. (La excepción son
los pacientes con HP tromboembólica crónica, enfermedad del grupo 4 de la clasificación de la OMS, que deben
recibir tratamiento sustitutivo de la anticoagulación por
vía intravenosa o subcutánea.) También se emplean estrategias de movilización precoz de los pacientes.
Arritmias
Las arritmias postoperatorias son complicaciones habituales tras la cirugía, que afectan hasta a un 60% de pacientes
tras cirugía cardiaca y hasta al 30% de aquellos que han
sido sometidos a cirugía extracardiaca7. En un estudio
efectuado en pacientes HP que han recibido cirugía extracardiaca, el 12% experimentó arritmia cardiaca, definida
como fibrilación auricular de nuevo inicio, taquicardia
supraventricular, bradicardia con bloqueo de la conducción o taquicardia/fibrilación ventricular8. Incluso cuando
se controló la frecuencia, las arritmias auriculares son mal
toleradas en pacientes con HP. La imposibilidad de restablecer el ritmo sinusal en esta población se asocia a una
elevada mortalidad al año9; no obstante, se desconoce la
influencia aguda de las arritmias auriculares de nuevo inicio. El manejo de pacientes HP con arritmias auriculares
postoperatorias es difícil. En aquellos con HP grave el
tratamiento médico de referencia, de primera línea para
el control de la frecuencia (antagonistas del calcio y bloqueadores beta), es mal tolerado debido a la posibilidad
de presentación de efectos inotrópicos negativos sobre el
VD, por lo que debe evitarse en un contexto urgente.
Si un paciente sufre una arritmia auricular (u otra) de nuevo inicio, los principios terapéuticos no varían de la práctica clínica tradicional, más allá de evitar el tratamiento
con bloqueadores beta y antagonistas del calcio. En
pacientes con inestabilidad hemodinámica y una arritmia
de nuevo inicio, deben emplearse los protocolos de soporte vital cardiaco avanzado10. En caso de estabilidad hemodinámica, procuraremos identificar las causas potencialmente reversibles de estas arritmias. En general, los
desequilibrios electrolíticos, la sobrecarga de volumen o
la hipoxia pueden ser los factores precipitantes de estas
arritmias; su tratamiento puede resolver el problema. Si se
descartan otras etiologías o si el cuadro clínico respalda
este diagnóstico, es preciso considerar, evaluar y tratar
otras causas potenciales, como la embolia pulmonar. En
cualquier caso, los pacientes con arritmias auriculares
deben someterse a una monitorización cardiaca. Nuestro
grupo suele implicar al equipo de electrofisiología en el
proceso desde el principio, ya que puede estar indicada
una cardioversión programada debido a la capacidad limitada del tratamiento médico para reanudar sin riesgos el ritmo
sinusal del paciente. Si el tratamiento exclusivo con digoxina
no es eficaz, tratamos a nuestros pacientes con digoxina y
amiodarona (el protocolo de carga de referencia, seguido
de una dosis de mantenimiento que, en general, no es
superior a 200 mg/día).
Cuidados postoperatorios generales
Como con cualquier paciente, los cuidados postoperatorios adecuados en pacientes con HP deben centrarse en la
prevención de las complicaciones. Por lo tanto, se mantendrá la profilaxis de la TVP (como se ha mencionado
previamente). También es importante la movilización precoz con la ayuda de un fisioterapeuta si es necesario. Pedimos a nuestros pacientes que no están encamados que se
pesen y recojan muestras de orina a diario, para valorar
las tendencias y alteraciones de los aportes calóricos,
hídricos y de la diuresis (balance hídrico). En general, los
pacientes con HP experimentarán un aumento de peso en
las primeras 24-48 horas postoperatorias, que es probable
que refleje la movilización de líquidos del tercer espacio.
Con frecuencia, es necesario un aumento de la dosis del
diurético, lo que vendrá determinado por los síntomas, los
hallazgos del examen de sobrecarga de volumen y las tendencias del peso y la diuresis.
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concentrados de hematíes con un grado apropiado de precaución, sopesando los riesgos de hemorragia frente a los
de sobrecarga de volumen y posterior disfunción del VD.
En general, al paciente que experimenta hipotensión en el
contexto de una hemorragia se le estabiliza con vasopresores intravenosos, al mismo tiempo que determinamos si
puede identificarse el origen de la hemorragia y podemos
corregirla. La transfusión está indicada en pacientes con
una hemorragia que pone en riesgo su vida, pero, después
de cada unidad de concentrado de hematíes, solemos
administrar un diurético intravenoso para atenuar los efectos volémicos sobre la vasculatura pulmonar y el VD. Para
pacientes que están anticoagulados o experimentan otra
diátesis hemorrágica (como una trombocitopenia) y padecen una hemorragia, utilizamos una estrategia similar. Sin
embargo, mantenemos un umbral muy alto para la corrección de estas coagulopatías con plasma congelado fresco
(PCF) o transfusiones de plaquetas, debido a la preocupación que suscita una agravación aguda de la HP. Tanto el
PCF como las plaquetas contienen tromboxano A2, un
potente vasoconstrictor pulmonar que, en teoría, puede
provocar un aumento agudo de la poscarga del VD6. Aunque sólo es una anécdota, hemos visitado a varios pacientes que han experimentado un empeoramiento en el periodo inmediato después de la transfusión de PCF o
plaquetas, y por lo tanto si es posible la evitamos. Por
fortuna, la paciente del caso clínico presentado no padecía
una coagulopatía y no requirió estos hemoderivados.
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Tan pronto como sea apropiado desde un punto de vista
médico, se retirarán las vías arteriales y los catéteres arteriales pulmonares. Es esencial el aclaramiento pulmonar
de las mucosidades. El uso de un espirómetro incentivo y,
en ocasiones, un dispositivo de presión espiratoria positiva oscilatoria (como el Flutter VRP1® o el Acapella®, que
contiene una válvula de presión espiratoria positiva) favorece el aclaramiento de las vías respiratorias e invierte o
previene las atelectasias. Como se ha descrito previamente, se administrará oxigenoterapia para mantener saturaciones de oxígeno altas, ya que la hipoxia puede agravar
la HP. En un contexto ambulatorio, durante la deambulación recomendamos un control de la saturación de oxígeno cuando el paciente esté cerca de recibir el alta hospitalaria, para determinar si puede requerir mayores tasas de
flujo que en el periodo basal o para valorar una necesidad
diferente de oxígeno. Con frecuencia, en nuestros pacientes HP, en el periodo postoperatorio se detecta una nueva
necesidad de oxígeno o de mayor flujo, pero suele resolverse al cabo de pocas semanas del alta con una convalecencia apropiada.
Nuestra paciente experimentó una nueva necesidad de oxígeno mientras estaba ingresada en el hospital, y fue dada
de alta con oxigenoterapia suplementaria; pudo interrumpir el tratamiento al cabo de 3 semanas de la cirugía.
El paciente con hipertensión
pulmonar que en el postoperatorio
se encuentra en estado crítico
Ventilación mecánica
Apenas hay pruebas sobre las estrategias de ventilación
mecánica en pacientes con HP. Aunque aumentar la presión intratorácica mediante ventilación de presión positiva
puede mejorar la función ventricular izquierda a través de
una reducción de la tensión de la pared del ventrículo
izquierdo (VI)2, los aumentos asociados de la presión
alveolar dan lugar a incrementos agudos de la PAPm y de
la resistencia vascular pulmonar (RVP). En el contexto de
una intubación para ventilación mecácnica posterior de
secuencia rápida, estos efectos sobre la PAPm y RVP son
exacerbados por los efectos sistémicos de los anestésicos,
analgésicos y sedantes. Los aumentos posteriores de la
poscarga del VD inducen una disminución del flujo sanguíneo pulmonar y de la precarga del VI que, en último
término, provocarán una hipotensión sistémica. A medida
que ésta progresa, disminuye la presión de perfusión miocárdica del VD, al mismo tiempo que disminuye la presión
de conducción y aumenta la presión ventricular media;
esto puede inducir isquemia del VD, lo que compromete
todavía más la función de este ventrículo11 y exacerba la
hipotensión sistémica. Por lo tanto, en el manejo de las
complicaciones postoperatorias, en pacientes con HP es
una consideración importante reducir a un mínimo los
efectos lesivos de la ventilación mecánica.
Los estudios fisiológicos sugieren que la RVP es más baja
con una capacidad residual funcional (CRF). Por lo tanto,
20
recomendamos establecer una estrategia de baja ventilación de volumen corriente (en torno a 8 cm3/kg de peso
corporal ideal) para evitar una hiperinsuflación y una disminución de la CRF, lo que aumenta la RVP12. Aunque
tradicionalmente estos volúmenes corrientes más bajos se
han utilizado en el síndrome de dificultad (distrés) respiratoria aguda (SDRA), en pacientes con disfunción cardiaca derecha no deben emplearse otros aspectos del
manejo del respirador usado en el SDRA. Debemos evitar
un alto nivel de presión positiva al final de la espiración
(positive end expiratory pressure, PEEP), ya que esto puede comprimir los capilares alveolares e inducir un aumento de la RVP. La hipercapnia permisiva no es bien tolerada en pacientes con HP porque el dióxido de carbono
puede incrementar directamente la RVP. Viitanen et al.
estudiaron a 18 pacientes con hipercapnia después de cirugía mediante bypass de la arteria coronaria, y documentaron que la hipercapnia aumentó la RVP en un 54% y la
PAPm en un 30%13. Otros estudios han demostrado importantes cambios del gradiente de presión tricuspídea máxima «determinado con ecocardiografía» como respuesta a
la hipercapnia, incluso en individuos voluntarios, sanos14.
De forma parecida, la hipoxia puede inducir un aumento
de la RVP y de la poscarga del VD tras vasoconstricción
hipóxica pulmonar15. Por lo tanto, aunque las saturaciones
de oxígeno del 90% son bien toleradas por la mayoría de
la población, en nuestro hospital en estos pacientes establecemos como objetivo saturaciones de oxígeno del 95%.
Por esta razón, con frecuencia durante el periodo postoperatorio mantenemos a los pacientes HP en tratamiento
con oxígeno suplementario para reducir a un mínimo el
riesgo de vasoconstricción hipóxica. Cuando están conectados a un respirador, establecemos como objetivo saturaciones altas, al mismo tiempo que sopesamos la posibilidad de toxicidad del oxígeno.
En general, en pacientes conectados a un respirador reducimos a un mínimo la sedación para acelerar la retirada de
la ventilación mecánica. Además, numerosos sedantes
causan hipotensión sistémica, que es mal tolerada en esta
población. No obstante, el control insuficiente del dolor
puede provocar una activación del sistema nervioso simpático que aumente la RVP16. El uso óptimo de sedación
y analgesia requiere un manejo atento y cuidadoso.
Si un paciente con HP al que se acaba de retirar la ventilación mecánica experimenta disfunción respiratoria, en
primer lugar tratamos de recurrir a la ventilación no invasiva para prevenir la necesidad de instaurar ventilación
mecánica. De forma parecida, debido a los efectos negativos de la ventilación invasiva de presión positiva sobre
la función del VD, liberaremos a los pacientes del ventilador, que, por lo demás, pueden ser «precandidatos» a la
extubación, y de inmediato instauraremos ventilación de
soporte, no invasiva, binivel. En nuestra experiencia, el
tratamiento de soporte no invasivo es mejor tolerado desde una perspectiva hemodinámica, lo que permite una
mejoría clínica del paciente.
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La hipotensión sistémica es una complicación postoperatoria frecuente. No obstante, los pacientes con HP pueden
presentarla ya en el periodo basal; por lo tanto, es importante revisar la historia clínica para determinar los valores
basales de presión arterial. Si la hipotensión es de nuevo
inicio y no hay signos francos de hemorragia como causa,
debe considerarse una sobrecarga de volumen y/o presión
del VD como etiología de la hipotensión sistémica. Es
preciso corregir la hipoxia, la hipercapnia, las arritmias y
proporcionar una analgesia adecuada, al igual que valorar
las causas potenciales de hipotensión en la UCI (como
neumotórax a tensión, taponamiento cardiaco o sepsis)
para corregirlas. Por desgracia, en general la hipotensión
es refractaria a las intervenciones terapéuticas de estos
problemas adicionales. En pacientes con disfunción del
VD, es preciso evitar una reanimación con líquidos agresiva, ya que puede inducir dilatación e insuficiencia ventricular derecha, de modo que, en general, para estos
pacientes es preferible administrar vasopresores.
En nuestro hospital, recomendamos la administración de
dopamina para la hipotensión17. La elevada incidencia
de arritmias asociadas a su administración puede limitar
el uso de dopamina; no obstante, con dosis «renales» bajas
(infusión de menos de 5 mg/kg/min) hemos observado que
es útil para facilitar la diuresis en el contexto de una insuficiencia del VD y para mantener los valores de presión
arterial sistémica18. Sin embargo, sólo se dispone de datos
limitados procedentes de ensayos aleatorizados y controlados que respalden la administración del fármaco con
este objetivo. En general, cuando los pacientes necesitan
tratamiento de soporte vasopresor adicional, se administra
norepinefrina con esta función o como tratamiento inicial
si está presente una hipotensión sistémica profunda. La
norepinefrina estimula los receptores adrenérgicos α1 y β1.
Aunque este fármaco aumenta tanto la PAPm como la
RVP, lo hace en menor grado que otros vasopresores, al
mismo tiempo que produce efectos similares inotrópicos
y de soporte de la perfusión miocárdica.
Estudios recientes efectuados en animales sugieren que la
dobutamina puede ofrecer mejor tratamiento inotrópico de
soporte del VD que la dopamina, y algunos expertos recomiendan este fármaco como tratamiento de primera línea
para la insuficiencia cardiaca de la HP19. Hemos observado
que la hipotensión sistémica progresiva limita la utilidad
de la dobutamina en muchos de nuestros pacientes; por lo
tanto, tenemos tendencia a administrarla combinada con
norepinefrina, en especial si la razón principal de la hipotensión es una insuficiencia cardiaca derecha (y no una
depleción de volumen). En la mayoría de pacientes se
observa un efecto de la dobutamina con las dosis más bajas
(5 μg/kg/min o menos). Preferimos la dobutamina a la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa-3, porque esta
última induce mayor hipotensión sistémica y se asocia a
una semivida más prolongada. No obstante, si la dobutamina no es bien tolerada (p. ej., porque produce arritmia),
puede considerarse un tratamiento con milrinona en dosis
más bajas (es decir, <0,375 μg/kg/min) si en el paciente se
observa una presión arterial relativamente estable y una
función renal preservada (por la excreción renal de este
fármaco). En pacientes con HP significativa se evitará la
fenilefrina, un adrenérgico α1 puro. Este fármaco aumenta
la PAPm y la RVP, pero disminuye el gasto cardiaco, lo
que agrava la función cardiaca derecha20. También puede
inducir una bradicardia refleja, que puede disminuir todavía más el gasto cardiaco. No se dispone de datos sobre la
administración de epinefrina en pacientes con HP; en nuestro hospital recomendamos que se evite su administración.
Históricamente, se ha evitado la vasopresina porque en
modelos animales que recibieron dosis altas se observó un
aumento de la PAPm y RVP con una disminución del gasto cardiaco; no obstante, las dosis más bajas pueden ser
bien toleradas, y otros expertos en hipertensión pulmonar
han recomendado su administración porque consideran que
es bien tolerado y eficaz en un contexto de HP grave, insuficiencia cardiaca derecha e hipotensión19.
Óxido nítrico inhalado
En pacientes con HP el estrés físico de la cirugía y la anestesia puede contribuir a la insuficiencia del VD. La clave
del tratamiento de esta insuficiencia es optimizar los líquidos corporales y reducir la poscarga del VD. Para esto último utilizamos dosis altas de iNO. El óxido nítrico aumenta la producción de guanosina monofosfato cíclica (cGMP),
que reduce el calcio intracelular y, por lo tanto, relaja los
músculos lisos. El iNO actúa sobre la musculatura pulmonar y, en teoría, mejora el desajuste V/Q21, en contraste con
los vasodilatadores sistémicos, como el nitroprusiato, que
pueden agravar el desajuste V/Q e inducir hipotensión sistémica. Varios estudios22 han demostrado que, en pacientes
con HP, el óxido nítrico disminuye la RVP, aumenta el
gasto cardiaco y aumenta el cociente PaO2:FiO2. La dosis
administrada de iNO varía de 5 a 80 partes por millón
(ppm). Si un paciente lleva insertado un catéter en la arteria pulmonar, titulamos la dosis de iNO de acuerdo con el
gasto cardiaco y la RVP a partir del catéter, pero no exigimos que esté implantado un catéter para su administración.
En pacientes tratados con iNO establecemos un seguimiento diario de los niveles de methemoglobina porque el fármaco puede oxidar el hierro hem a un estado férrico. Sin
embargo, esta complicación sólo suele afectar a pacientes
que se han expuesto a dosis altas de forma prolongada.
También recomendamos retirar el iNO una vez el paciente
se haya estabilizado. Aunque en general la reducción de
una dosis desde 80 hasta 40 ppm es bien tolerada, hemos
observado que, una vez que la dosis se reduce a <20 ppm,
la retirada es una estrategia prudente. Recomendamos
reducir la dosis en no más del 50% cada 3-4 horas, una vez
la dosis es inferior a 20 ppm.
Conclusión
En general, el manejo postoperatorio de pacientes con HP
depende de: 1) una evaluación preoperatoria cuidadosa
(según lo requerido por la urgencia del tratamiento quirúr-
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Hipotensión y vasopresores
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gico) para estratificar apropiadamente el riesgo de los
pacientes; 2) una comunicación apropiada entre el cirujano, el anestesista y el especialista en HP antes, durante y
después de la cirugía; 3) una planificación previa de los
cuidados postoperatorios (tipo, vía de administración y
pauta terapéutica), que incluya el nivel de asistencia (UCI
frente a cama monitorizada), el tipo de procedimiento
(médico o quirúrgico) y la provisión de fármacos para la
HP (clase, vía de administración y pauta), y 4) instauración de los cuidados postoperatorios habituales de la
mejor práctica clínica para pacientes sin HP (profilaxis de
la TVP, movilización precoz, etc.).
Las complicaciones (como la aparición de arritmias e
hipotensión postoperatorias) requieren un manejo cuidadoso, ya que las intervenciones habituales, como el tratamiento intravenoso con antagonistas del calcio para la
arritmia auricular o la infusión de fenilefrina intravenosa
para la hipotensión pueden ser especialmente perjudiciales
en pacientes HP.
Las recomendaciones propuestas en el presente artículo se
basan en la experiencia obtenida en nuestro hospital y no
están limitadas por los datos (es decir, no hay guías o datos
de ensayos aleatorizados y controlados a los que hacer
referencia). Además, estas recomendaciones se refieren a
pacientes con HAP; por ejemplo, los pacientes con otras
formas de HP que requieren cuidados en la UCI pueden
requerir consideraciones específicas que alteren el tratamiento. Para referencias adicionales sobre el manejo en la
UCI de pacientes HP en general, el lector puede consultar
diversas revisiones excelentes sobre el tema19,23-25.
Resolución del caso clínico:
curación de la paciente
Como se ha observado a lo largo de este artículo, tras la
intervención nuestra paciente con HAP grave experimentó
una clara mejoría a pesar de haber sufrido una agresión
hemodinámica significativa por la hemorragia vaginal masiva. En el postoperatorio, no requirió la reinstauración de
ventilación mecánica invasiva ni la instauración de ventilación no invasiva. Recibió los fármacos específicos de la
HAP por vía oral, y no requirió tratamiento con iNO. Por lo
demás, su curso postoperatorio no presentó complicaciones,
y fue dada de alta 3 días después del procedimiento. Sin
embargo, requirió oxigenoterapia suplementaria domiciliaria para las desaturaciones detectadas con la deambulación.
La paciente regresó 3 meses más tarde para someterse a una
histerectomía total por vía vaginal con anestesia general.
Una vez más, toleró el procedimiento, fue extubada antes de
su traslado a la unidad de cuidados intensivos y recibió el
alta hospitalaria en el segundo día del postoperatorio.
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Mesa redonda
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2014; 3(1): 23-28
Hipertensión pulmonar en la cirugía no cardiaca
P. Escribano
J.M. Rabanal
M.ª I. Real
M.ª I. Rochera
El manejo del paciente con hipertensión pulmonar (HP) se complica enormemente cuando éste debe ser sometido,
de forma urgente o programada, a una intervención quirúrgica. Son muchos los aspectos que deben cuidarse y
tenerse en cuenta para prevenir complicaciones, evitar riesgos y optimizar el pronóstico. Además, sólo hay en la
bibliografía menos de una decena de estudios que hayan evaluado el riesgo quirúrgico en pacientes con HP sometidos a cirugía no cardiaca, aunque sí que existen distintas revisiones.
En una mesa redonda organizada por la Dra. Pilar Escribano, con el apoyo de GSK, se discutieron muchos de estos
problemas y se compartieron experiencias y distintas soluciones aportadas por expertos que, desde diferentes ámbitos, abordan habitualmente la hipertensión pulmonar en cirugía no cardiaca. Junto a la Dra. Pilar Escribano, profesora asociada de Cardiología de la Universidad Complutense de Madrid y coordinadora de la Unidad Multidisciplinar de
Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre, se contó en este encuentro con las intervenciones de
los doctores José Manuel Rabanal, M.ª Isabel Rochera Villach y M.ª Isabel Real Navacerrada. El Dr. Rabanal es anestesiólogo, jefe de la Sección de Anestesiología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, y ejerce actualmente
las funciones de Director Médico de este hospital cántabro; la Dra. Rochera es anestesióloga, jefa de Sección del
Servicio de Anestesiología del Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona, que cuenta con cerca de 20 años de
experiencia colaborando con la unidad de Trasplantes de Pulmón de este centro hospitalario; por su parte, la Dra.
Real es anestesióloga del Hospital Universitario 12 de Octubre (Unidad Multidisciplinaria de Hipertensión Pulmonar) y
profesora asociada de Ciencias de Salud en la Universidad Complutense de Madrid.
En la introducción de esta mesa redonda, la moderadora aseguró que «éste es un tema de gran interés y actualidad». Tal como recalcó la Dra. Escribano, «ahora nos enfrentamos a una enfermedad crónica, que se asocia a una
mayor expectativa de vida y, por tanto, debemos estar bien preparados para atender las demandas y necesidades
particulares de estos pacientes cuando, por el motivo que sea, sean candidatos a cirugía no cardiaca». Se trata,
según concluyó, «de un tema sobre el que aún subsisten muchos mitos, errores y desconocimiento».
Pilar Escribano: Partiendo de la realidad actual del
paciente con HP, es indispensable saber qué hacer cuando
debe enfrentarse a una cirugía.
M.ª Isabel Real: En el Servicio de Anestesiología del Hospital Universitario 12 de Octubre empezamos a trabajar en
este ámbito hace ya algunos años, en 2010, cuando fuimos
conscientes de que surgía con fuerza esta necesidad. Había
un número creciente de pacientes con HP que nadie se
atrevía a operar y anestesiar, por las posibles complicaciones y riesgos asociados. La clave del éxito que estamos
alcanzando, sin duda, parte del abordaje multidisciplinario
que llevamos a cabo y del aprendizaje que estamos adquiriendo diariamente.
M.ª Isabel Rochera: En nuestro hospital, en el Vall
d’Hebron, existe una unidad de HP de referencia en Cataluña, y cualquier paciente que vemos en las consultas de
anestesia con HP grave o que genere algún tipo de duda,
se comenta de manera interdisciplinar para establecer el
plan anestésico-quirúrgico que se considere oportuno.
José Manuel Rabanal: En el Hospital Marqués de Valdecilla he estado siempre vinculado al trasplante de órganos,
así como a la cirugía torácica. Esto me ha permitido tener
una cercanía particular con la problemática que plantea el
abordaje quirúrgico de los pacientes con HP.
Pilar Escribano: Sin duda, una de las pesadillas que se
presentan en la consulta de valoración preoperatoria es
tener que resolver cómo actuar ante un paciente con HP
que podría ser candidato a cirugía. ¿Cómo abordáis esta
situación? ¿Tenéis un protocolo establecido de estudio
específico del paciente con HP que precisa cirugía?
M.ª Isabel Real: Lo que está claro, y está publicado, es que
la HP es un factor de riesgo independiente en cirugía cardiaca; sin embargo, contamos con una preocupante falta de evidencia sobre la cirugía no cardiaca en este tipo de pacientes.
La HP es una entidad que, en muchas ocasiones, pasa
desapercibida: no se le da la importancia que tiene o no
se considera un factor de riesgo (porque no se ha evaluado
como tal de forma exhaustiva). Nosotros estamos muy
concienciados sobre este aspecto y hacemos un esfuerzo
mayor en estos casos para detectar y evaluar la HP.
Con todo, es cierto que el paciente con una HP leve puede
ir a quirófano sin mayor necesidad de estudios complementarios o atenciones especiales, pero ésta no es la situación más
normal que se nos presenta. Si ante un paciente con una HP
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moderada ya es recomendable hacer todo lo posible para
conocer los factores causantes de esta enfermedad, en la HP
grave es indispensable una evaluación previa a la cirugía,
descartando, en primer lugar, una cardiopatía izquierda,
que es la causa más frecuente en la población quirúrgica;
en segundo lugar, una enfermedad pulmonar que justifique
la HP y, por último, si se descartan las dos anteriores, el
paciente debe ser derivado a una Unidad de HP para su
estudio y tratamiento.
M.ª Isabel Rochera: En nuestro caso, seguimos un protocolo de actuación preoperatoria muy similar, aunque es
verdad que la existencia de una HP moderada-severa puede asustar un poco «a priori», por lo que es fundamental,
para poder valorar el riesgo, saber exactamente de qué se
va a operar el paciente para poder establecer la mejor
opción quirúrgica, la evaluación preoperatoria y el manejo anestésico perioperatorio.
Además, en estos casos es necesario conocer la causa
de la HP para poder decidir correctamente todo lo anterior.
José Manuel Rabanal: En este tipo de pacientes debemos
plantearnos inicialmente dos premisas esenciales: a) el
paciente debe obtener un beneficio real de la intervención
quirúrgica, teniendo en cuenta los riesgos asociados, y
b) debe ser intervenido en un centro de referencia en HP.
Es fundamental que todos los profesionales sanitarios que
atienden a este tipo de pacientes, antes, durante y después
de su intervención, estén habituados al manejo de su
enfermedad, contando también con el soporte técnico y
material idóneo.
Otro matiz importante a la hora de dilucidar cómo actuar
ante estos pacientes es distinguir claramente entre los que
presentan una HP conocida y los que tienen una HP sospechada.
Pilar Escribano: ¿Hasta qué punto consideráis fundamental la valoración preoperatoria específica en estos pacientes con sospecha de HP severa? ¿Solicitáis un ecocardiograma, pruebas de función respiratoria, cateterismo...?
M.ª Isabel Real: En un paciente con HP grave candidato
a cirugía electiva, aunque sea oncológica, siempre hay que
completar su estudio y optimizar su situación clínica; así,
antes de proceder a la cirugía, aconsejo que estos pacientes sean evaluados por su especialista.
Respecto a las pruebas que deberían llevarse a cabo,
depende de cada caso y, sobre todo, del tipo de cirugía que
se vaya a practicar. Es muy importante establecer el riesgo
quirúrgico y valorar el estado funcional del paciente.
M.ª Isabel Rochera: Cuando nos encontramos en la consulta con un paciente con una HP no conocida, en que se
sospecha una HP grave, consultamos con el cardiólogo o
el neumólogo, en función de la causa de la HP, para poder
establecer el estudio preoperatorio adecuado.
Pilar Escribano: ¿Cuáles son las líneas rojas que separarían la decisión de operar o no a estos enfermos?
M.ª Isabel Rochera: Es fundamental valorar el riesgo/
beneficio, dependiendo de la clase funcional y de la inter24
vención que debe realizarse. Hay dos factores interrelacionados con lo anterior, que también deben tenerse en
cuenta a la hora de tomar las decisiones, que son la edad
del paciente y las comorbilidades.
José Manuel Rabanal: En la HP conocida es evidente que
la decisión de operar o no se debe tomar de forma consensuada entre el equipo médico y el quirúrgico, y será el
paciente quien decida finalmente. Más compleja es la
toma de decisiones en la HP sospechada, no conocida,
puesto que en muchas ocasiones la propia evolución de la
HP limita las posibilidades quirúrgicas; sin embargo, por
norma, la existencia de una HP grave no supone una contraindicación absoluta para la intervención quirúrgica.
Eso sí, en todos los pacientes con HP sospechada en los
que se considere la posibilidad de realizar una intervención quirúrgica se deberían realizar antes de la operación,
y de forma adicional a las medidas preoperatorias convencionales, las pertinentes pruebas de función respiratoria y,
al menos, un ecocardiograma. En función de los resultados obtenidos, habrá que decidir si merece la pena hacer
un cateterismo y, finalmente, efectuar una recomendación
sobre si el paciente es realmente candidato o no a cirugía.
Pilar Escribano: No cabe duda de que en los pacientes con
este perfil de riesgo debemos ser especialmente cuidadosos;
de hecho, si un paciente con estos rasgos clínicos entra en
quirófano, debemos empezar a asumir ya que puede tener
una HP y, seguramente, tendría que someterse a un cuidado
pre, peri y posquirúrgico distinto y más exhaustivo, puesto
que las posibilidades de aparición de complicaciones se
multiplican. Por todo ello, creo que la presencia de HP en
este ámbito merece la pena ser estudiada y analizada,
empleando para ello las pruebas de función respiratoria y
una ecocardiografía; en muchos casos, no será preciso
siquiera realizar un cateterismo derecho.
M.ª Isabel Real: A mi juicio, resulta también muy importante descartar los marcadores de mal pronóstico; por
ejemplo, el paciente con una clase funcional IV no es subsidiario de cirugía electiva. Junto con la clase funcional,
tal vez la función del ventrículo derecho también puede
orientar sobre qué hacer en estos casos. A diferencia de lo
que sucede con los valores de presión pulmonar, que no
permiten indicar o no una cirugía (no hay una cifra de
presión pulmonar que oriente sobre si el paciente tendrá
un mejor o peor resultado), la función del ventrículo derecho puede predecir mejor el pronóstico: cuanto peor es
esta función, menos posibilidades de éxito tiene la cirugía.
Por tanto, una ecocardiografía bien realizada y dirigida al
ventrículo derecho puede proporcionar pistas importantes
y ayudar a decidir si se deben realizar otras pruebas adicionales, como el cateterismo.
M.ª Isabel Rochera: Estoy totalmente de acuerdo con estas
apreciaciones, pero también me gustaría apuntar una cuestión que me parece importante: en la visita preanestésica
podemos detectar a pacientes con HP desconocida, que
bien identificados y con pruebas sencillas, como unas
pruebas de función pulmonar y una ecografía, podrían
beneficiarse de un abordaje más adecuado.
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Pilar Escribano: ¿Qué más se necesitaría para lograr un
manejo mejor de estos pacientes?
José Manuel Rabanal: Sobre todo, se necesitan buenos y
competentes cirujanos. En todos los casos el éxito de la
cirugía depende, en gran medida, del buen hacer del equipo quirúrgico; pero, sin duda, en estos casos tan complejos
y delicados es fundamental contar con un equipo perfectamente preparado, que disponga de los recursos indispensables y los conocimientos necesarios. Se requieren cirujanos hábiles, que eviten en todo lo posible las
reintervenciones motivadas por la aparición de complicaciones, y que sean rápidos y eficaces. La rapidez es un
aspecto muy importante, puesto que existe una confirmada relación directa entre la duración de la intervención
quirúrgica y la mortalidad asociada.
Pilar Escribano: En otro orden de cosas, me gustaría
conocer vuestra opinión ante un caso tipo: el de una
paciente con HAP severa, con clase funcional II-III, que
ha tenido hemorragias ginecológicas repetidas, una colecistitis de repetición o un cáncer de mama... ¿Qué planteamiento adoptaríais en este caso?
M.ª Isabel Real: Lo primero sería optimizar la situación de
la paciente y ajustar su tratamiento vasodilatador pulmonar para prevenir posibles exacerbaciones de la HP. En
este sentido, puede ser útil, por ejemplo, el sildenafilo
como premedicación. En segundo lugar, es fundamental
asegurar el mantenimiento de los tratamientos específicos
de la HAP durante todo el perioperatorio. No se debe suspender la medicación oral a pesar del ayuno preoperatorio,
se debe disponer de medicación intravenosa si el ayuno se
va a prolongar después, y las perfusiones intravenosas y
subcutáneas de prostanoides deben ser convertidas al sistema de bombas de infusión habitual del hospital, para
facilitar su manejo. Asimismo debemos disponer de nebulizadores adecuados para ventilación mecánica si el
paciente está recibiendo tratamiento con iloprost inhalado,
para no interrumpirlo.
José Manuel Rabanal: Igualmente, considero esencial la
optimización preoperatoria de la paciente, así como el
hecho de contar con los fármacos y los recursos materiales
necesarios para mantenerla estable durante la intervención;
en este sentido, es preciso subrayar que ante una HP severa,
el respirador requerido en el quirófano debe tener unas prestaciones particulares, y también aconsejaría en este caso
disponer antes de la cirugía de un suministrador de óxido
nítrico, y contar con un nebulizador ultrasónico para poder
administrar prostaglandinas inhaladas si es necesario. También se requiere la existencia de bombas de perfusión (por
si se precisara su uso según la gravedad de la HP), así como
soporte inotrópico. Además, es deseable realizar una monitorización como plan anestésico proporcional al grado de
severidad de la HP y al tipo de cirugía que se practique.
En cuanto a la inducción anestésica, todos coincidiremos en el tipo de abordaje que debe realizarse en estos
casos. El momento de la inducción de la anestesia es crítico en estos casos, sobre todo por el riesgo aumentado de
que se desencadenen crisis hipertensivas, para lo cual es
fundamental establecer unos 5-10 minutos de una preoxigenación adecuada; nosotros incluso hemos llegado en
ocasiones a incorporar ventilación no invasiva para bajar
el nivel de carbónico en pacientes con una fibrosis pulmomar grave, con un estado muy deteriorado y que precisaban una intervención urgente. Respecto a los fármacos
inductores de la anestesia de elección en estos casos, optamos principalmente por los que presenten un menor efecto hemodinámico e induzcan un menor riesgo de vasoplejía. Nosotros optamos, sobre todo, por el uso de
etomidato en una dosis estándar (0,2-0,3 mg/kg), y nos
apoyamos también en dosis bajas de benzodiacepinas (3-5
mg en pacientes adultos) y opiáceos (100-200 mg).
M.ª Isabel Rochera: Además de todo lo anterior, creo que
también es importante que podamos distinguir entre una
cirugía de urgencia y una programada. Según si la intervención tenga que ser inmediata o pueda ser diferida, los
pasos a seguir para lograr la optimización del estado del
paciente antes de la operación son distintos. Si se trata de
un paciente con una HP conocida, lo más normal es que
ya esté siguiendo un tratamiento adecuado prescrito y
seguido por una unidad de referencia en HP. Si el paciente no se encuentra en una situación óptima y la cirugía es
diferible, debemos optar por aplazarla hasta que el tratamiento sea el adecuado y la situación funcional, la mejor
posible.
También es importante tener presente, si es posible en
función de la cirugía, la opción de una anestesia regional,
para evitar los cambios respiratorios y hemodinámicos
asociados a la anestesia general y la ventilación mecánica,
que pueden ser mal tolerados en los pacientes con HP.
Pilar Escribano: ¿Sois partidarios de que se opte, siempre
que sea posible, por una anestesia de tipo local/regional
en estos pacientes?
M.ª Isabel Real: No se ha demostrado en ningún ensayo
clínico la superioridad una técnica anestésica respecto a
otra en los pacientes con HP.
En cuanto a las técnicas regionales, los bloqueos de nervios periféricos son de elección porque no tienen apenas
repercusión hemodinámica. Pero generalmente, cuando
hablamos de anestesia regional, nos referimos a las técnicas de bloqueo neuroaxial que pueden ser epidural o intradural. La intradural se usa mucho en anestesia y se caracteriza porque depositamos directamente el anestésico en
el líquido cefalorraquídeo, con lo que se consigue un bloqueo más rápido y de más calidad. Sin embargo, en estos
pacientes, puede estar desaconsejada porque es mucho
más frecuente la hipotensión por vasodilatación brusca de
la parte inferior del cuerpo.
La epidural es preferible porque permite una instauración lenta del bloqueo y mejor control de los efectos
hemodinámicos. También se puede utilizar una técnica de
anestesia intradural continua, administrando dosis muy
bajas de anestésico mediante un catéter intradural.
Por su parte, la anestesia general en estos casos no está
contraindicada, ni se ha logrado demostrar que se asocie
a un mayor riesgo de morbimortalidad; de hecho, en algunos pacientes es la mejor opción anestésica, puesto que se
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consigue tenerlos más controlados durante la intervención
quirúrgica.
José Manuel Rabanal: Siempre que sea posible hacer una
anestesia regional, ésta será la mejor opción para el perfil
de pacientes con HP grave, y es desaconsejable el bloqueo
regional del eje neuroaxial con anestesia intradural. Debemos tener en cuenta que los pacientes con una HP severa,
con bajo gasto cardiaco, suelen tener un volumen sistólico
fijo y mantienen su presión arterial sistémica a expensas
de unas elevadas resistencias periféricas; si bloqueamos el
nervio simpático e inducimos una vasoplejía, podría resultar fatal en este tipo de pacientes. La hipotensión es muy
mal tolerada en estas situaciones.
M.ª Isabel Real: Otro aspecto que hay que tener en cuenta es el que se plantea en los pacientes sometidos a terapias
intravenosas de prostaglandinas. Las prostaglandinas tienen un potente efecto antiagregante, un aspecto que se
debe tener muy en cuenta, sobre todo porque en muchas
ocasiones se emplean dosis muy elevadas de estos fármacos. La anestesia regional puede estar contraindicada por
el riesgo de hematoma espinal, puesto que no se consigue
garantizar la seguridad de la punción.
Pilar Escribano: ¿Podría estar indicada la cirugía laparoscópica en algunos pacientes con HP?
M.ª Isabel Real: Algunos tipos de cirugías son especialmente mal toleradas por el paciente con HP, como la torácica, la ortopédica y la laparoscópica. Esta última es muy
mal tolerada por el efecto del neumoperitoneo; en concreto, el neumoperitoneo que se practica durante la intervención disminuye el retorno venoso y aumenta la poscarga.
Los beneficios de la cirugía laparoscópica tienen que ser
valorados frente al riego de inestabilidad hemodinámica y
de fallo respiratorio en estos pacientes. Aunque hay casos
descritos en la bibliografía, en principio la cirugía laparoscópica estaría desaconsejada en los pacientes con HP.
M.ª Isabel Rochera: Aun estando de acuerdo con todo lo
manifestado al respecto, me gustaría recalcar la importancia de individualizar el abordaje para cada paciente y,
de hecho, nuestra experiencia con cirugía laparoscópica
en este tipo de pacientes, aunque escasa, nos ha reportado buenos resultados, teniendo en cuenta que cada caso
se ha planteado particularmente. El grado de HP, la función del ventrículo derecho y el tipo de cirugía son factores esenciales para determinar el abordaje quirúrgico
más adecuado.
José Manuel Rabanal: La individualización es fundamental. Por ejemplo, en un paciente con una enfermedad pulmonar intersticial, no retenedor de carbónico, podría plantearse el empleo de la cirugía laparoscópica si ésta va a
aportarle muchos más beneficios en el postoperatorio. En
estos casos, debemos tener en cuenta que no sólo vamos
a aumentar las presiones interabdominales, sino también
las presiones intratorácicas; además, hay que manejar el
respirador, utilizar altas frecuencias, eliminar bien el carbónico, etc.
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De todas formas, hay algunos aspectos básicos que no se
deben olvidar en el manejo quirúrgico de estos pacientes: un
paciente con HP no puede estar hipoxémico, ni hipercápnico,
se debe evitar la acidosis (tanto metabólica como respiratoria)
y la hipotermia (un trastorno que eleva sustancialmente las
resistencias vasculares pulmonares), y es importante mantener el ritmo sinusal en forma fisiológica (para evitar que el
paciente desarrolle una fibrilación auricular). También es
fundamental mantener las resistencias sistémicas, evitando
cualquier circunstancia que pueda inducir vasoplejía. Respecto al volumen, algunos pacientes podrán beneficiarse del
aporte de volúmenes, mientras que otros requerirán diuréticos porque presentan un exceso de volumen.
Pilar Escribano: ¿Cómo lleváis a cabo la monitorización
de los pacientes con HP sometidos a cirugía no cardiaca?
M.ª Isabel Real: Aquí sí que la individualización es la norma, ya que la monitorización dependerá absolutamente del
tipo de intervención que se realice y del tipo de enfermo.
En una cirugía mayor, de más de 3 horas de duración, y en
un paciente con una HP severa es obligado mantener un
catéter de arteria pulmonar y la monitorización mediante
ecocardiografía transesofágica intraoperatoria, y es indispensable mantener la presión arterial latido a latido. Sin
embargo, todo esto depende de la disponibilidad de estos
recursos y, en definitiva, del beneficio esperado que pueden
aportar. En nuestro caso, reconozco que tenemos una cierta
tendencia a abusar del catéter de arteria pulmonar, ya que
estamos muy habituales a usarlo y no nos supone prácticamente complicaciones. La ecocardiografía transesofágica,
sobre todo cuando existen ciertas reticencias o limitaciones
a poner un catéter, también es muy útil.
José Manuel Rabanal: En línea arterial, probablemente sea
conveniente la utilización de los sistemas no invasivos de
medición del gasto cardiaco (por análisis del contorno del
pulso). Si utilizamos estos sistemas, en los pacientes con HP
no tiene ningún valor la evaluación del volumen sistólico y
de la presión de pulso como indicadores de precarga. El gasto cardiaco puede servir para identificar tendencias si se quiere evitar la colocación de un catéter de arteria pulmonar.
¿Y qué hacer respecto a la presión venosa central? Quizás, si se quiere evitar un catéter de arteria pulmonar,
podría ser conveniente instaurar una vía venosa central
para tratar de obtener una información directa de la función del ventrículo derecho, así como para administrar en
el paciente con HP grave fármacos vasopresores y/o inotrópicos en una cirugía de riesgo medio-alto.
La ecocardiografía transesofágica es un sistema mínimamente invasivo, capaz de medir la función del ventrículo derecho, pero su uso está bastante limitado por la
falta de disponibilidad de la sonda en muchos centros
hospitalarios. Con todo, personalmente me siento bastante cómodo con la utilización del catéter de arteria pulmonar; si se coloca durante 24, 48 o 72 horas, no tiene por
qué aumentar la morbilidad de los pacientes.
M.ª Isabel Rochera: A mí me gustaría añadir que en las
intervenciones quirúrgicas que impliquen a pacientes con
HP grave, cuando se realice una anestesia general lo ideal
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sería contar con la presencia de dos anestesiólogos experimentados, fundamentalmente en el momento de la indución anestésica y el inicio de todo el proceso, de forma
que mientras uno de los anestesiólogos se dedica al cuidado del paciente en lo referente a la adaptación a los
cambios hemodinámicos y respiratorios (efecto vasodilatador de los fármacos utilizados en la inducción anestésica, efecto del inicio de la ventilación mecánica a presión
positiva, etc.), el otro puede, de forma simultánea, iniciar
la colocación de catéteres para la monitorización invasiva.
Respecto a la monitorización invasiva, la presión arterial
directa será la más adecuada en la mayoría de los casos.
El catéter de arteria pulmonar dependerá del tipo de cirugía y del estado funcional del paciente; en pacientes con
HP severa al que se le va a practicar una cirugía mayor, o
en el que se prevé que pueda producirse un sangrado abundante o importantes alteraciones hemodinámicas, habría
que utilizar un catéter de arteria pulmonar, pero en cirugías menores, más cortas o periféricas, creo que no sería
necesario; el catéter venoso central sí que considero que
debería utilizarse con más frecuencia, tanto para la monitorización de la presión venosa central, como para la
administración de fármacos vasoconstrictores o inotrópicos en el caso de que fuese necesario.
Pilar Escribano: En un hipotético botiquín, ¿qué incluiríais como recursos básicos que no deben faltar si tenéis
que operar a una persona con HP severa?
M.ª Isabel Real: En conjunto, para hacer un correcto abordaje quirúrgico de estos pacientes hay que basarse en 4
grandes pilares: optimizar la precarga del ventrículo derecho, mejorar el inotropismo o la contractilidad del ventrículo derecho, disminuir la poscarga del ventrículo derecho
(con los vasodilatadores pulmonares) y mantener la presión de perfusión (que no disminuya la perfusión coronaria del ventrículo derecho).
Para un paciente de estas características se necesita un
vasopresor y un inotropo; personalmente, me inclino más
por la noradrenalina y la dobutamina. De los vasodilatadores pulmonares, elegiría para el quirófano el óxido nítrico y las prostaglandinas inhaladas, porque son vasodilatadores pulmonares selectivos que no producen hipotensión
sistémica y pueden mejorar la oxigenación.
M.ª Isabel Rochera: También suelo apostar por la noradrenalina como fármaco vasoconstrictor de elección, ya
preparado antes de que el paciente entre en el quirófano.
Como fármaco inotrópico, el más habitual en nuestro centro para estos casos es la dobutamina, aunque la milrinona
también se emplea con cierta frecuencia. También es
imprescindible contar con los vasodilatadores pulmonares, fundamentalmente los que se administran por vía
inhalada.
José Manuel Rabanal: Yo no empiezo con un inotrópico,
sino con los fármacos vasopresores; si el efecto vasopresor
conseguido no es suficiente, se añade un inotrópico.
Tradicionalmente he utilizado la noradrenalina, empezando con infusiones continuas, como inotrópico tengo la
sensación de que la milrinona induce menos taquicardia
que la dobutamina y que los enfermos entran menos en
fibrilación auricular. Aunque tanto la dobutamina asociada
con óxido nítrico como un inhibidor de la fosfodiesterasa
son fármacos que mejoran la contractilidad, disminuyen
las resistencias pulmonares y tienen cierto efecto positivo
sobre las resistencias sistémicas.
Me resulta especialmente llamativo el frecuente empleo
que se hace de la vasopresina como fármaco vasopresor
en Estados Unidos en estos casos. En mi opinión, la única
ventaja adicional que podría tener este fármaco es que se
asocia a un menor riesgo de inducir taquicardias.
M.ª Isabel Real: A mí me parece un fármaco muy adecuado, sobre todo en situaciones de vasoplejía.
José Manuel Rabanal: Con la vasopresina tenemos experiencia fundamentalmente en la vasoplejía post-CEC,
obteniendo también unos resultados positivos.
Pilar Escribano: En cuanto a los inotrópicos, ¿cómo los
utilizáis?
M.ª Isabel Real: Los empleamos a menudo, pero en dosis
muy bajas.
Pilar Escribano: ¿Es importante en estos casos el tipo de
fármaco anestésico que se utilice?
M.ª Isabel Real: Por mi experiencia, da prácticamente
igual con qué fármaco se anestesie a estos pacientes; lo
importante es hacer un adecuado manejo respiratorio y
hemodinámico, asegurando el mantenimiento de los objetivos fijados. En cuanto a la forma de administración de
anestésicos, preferimos la vía inhalatoria, ya que la intravenosa produce mayor depresión miocárdica.
Pilar Escribano: Respecto al manejo de volúmenes (transfusiones de sangre, plaquetas, plasma...), ¿se deben tener
en cuenta algunas consideraciones especiales?
M.ª Isabel Real: Los volúmenes deberán ser los que precise la intervención quirúrgica...
M.ª Isabel Rochera: En estos pacientes el umbral transfusional suele estar por encima de la media; para conseguir
un adecuado aporte de oxígeno, se suele transfundir concentrados de hematíes antes que en otros pacientes.
En los pacientes que estén en tratamiento con prostaglandinas intravenosas, se debe tener en cuenta la alteración de la agregabilidad plaquetaria. También hay que
prestar una especial atención a los pacientes con tratamiento anticoagulante que precisen una intervención quirúrgica de urgencia; en estos casos la reversión suele
hacerse con complejo protrombínico.
José Manuel Rabanal: Sin duda, la suplementación de
volúmenes se realiza atendiendo a las necesidades y déficit que se planteen durante la intervención.
M.ª Isabel Real: En cualquier caso, es preciso recordar
que la hipervolemia es muy mal tolerada por este tipo de
pacientes. Por ello, hay que vigilar mucho el aporte de
volumen que se hace de forma intraoperatoria, porque la
presencia de este trastorno hidroelectrolítico, que consiste
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en un aumento anormal del volumen de plasma en el organismo, va a tener repercusiones importantes en el postoperatorio inmediato.
Pilar Escribano: ¿Y qué hacéis en el postoperatorio?
M.ª Isabel Real: Nosotros mantenemos una vigilancia de
24-48 horas en reanimación. Pero, además, también extremamos el control de estos pacientes cuando pasan a planta;
muchas veces son remitidos a áreas de hospitalización quirúrgica, y allí deben ser visitados y controlados también por
los especialistas en HP. En estos pacientes no debemos descuidar el postoperatorio y mantener un control estricto,
sobre todo porque tienen un riesgo elevado de padecer episodios de muerte súbita (incluso hasta 1 semana después de
la intervención).
José Manuel Rabanal: La gran mayoría de los pacientes
con HP sometidos a cirugía fallecen en el postoperatorio,
por lo que resulta fundamental establecer al menos un
periodo mínimo de 24-48 horas de vigilancia postoperatoria en reanimación. Una ventaja añadida que se consigue
estableciendo este periodo prolongado de vigilancia es
que te permite ser más laxo y generoso con la analgesia
postoperatoria.
M.ª Isabel Rochera: Respecto a la analgesia postoperatoria,
debe conseguirse, como en todos los pacientes, aunque en
estos es imprescindible que sea eficaz en todo momento,
y sobre todo, antes del traslado a la planta de hospitalización, donde el paciente estará menos vigilado. En los
casos en los que el paciente requiera tratamiento anticoagulante y se haya utilizado analgesia epidural, debe elegirse el momento adecuado para retirar el catéter epidural
y poder reanudar la anticoagulación; personalmente, prefiero que estos pacientes no lleven estos catéteres cuando
son remitidos a planta.
M.ª Isabel Real: El adecuado control de la analgesia
postoperatoria en estos casos es fundamental.
Pilar Escribano: ¿Y cuándo recurrir a la oxigenación por
membrana extracorpórea (ECMO) si todo se complica?
José Manuel Rabanal: La ECMO es una técnica de soporte vital de alta complejidad que, en los casos en que ha
fracasado todo lo demás, puede aportar un importante
beneficio.
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M.ª Isabel Real: Los sistemas de soporte vital extracorpóreo, como la ECMO, tienen un papel cada vez mayor como
terapia de rescate en estos pacientes cuando se ha producido un fracaso severo del ventrículo derecho, pero siempre
como puente al trasplante. De momento, a la ECMO no se
le puede conceder otra indicación que no sea la de servir
como recurso pasajero hasta que se pueda llevar a cabo un
tratamiento definitivo, como el trasplante pulmonar.
Los sistemas de ECMO pueden dividirse en venoarteriales
y venovenosos. En los primeros se realiza un cortocircuito,
o by-pass, cardiopulmonar completo, tomándose la sangre
desde el territorio venoso sistémico y devolviéndola una vez
oxigenada al territorio arterial. Los sistemas venovenosos se
diferencian de los venoarteriales en que devuelven la sangre
una vez oxigenada, de nuevo a la circulación venosa. En
nuestra experiencia, hemos realizado ECMO pretrasplante en
3 pacientes con HP de grupo I, todos solventados con éxito:
en 2 de ellos fue venoarterial por el fracaso del ventrículo
derecho, y en el otro se utilizó ECMO venovenosa.
José Manuel Rabanal: En una situación de HP grave, la
ECMO venoarterial es el estándar.
M.ª Isabel Real: En la ECMO debemos evitar la intubación
de estos pacientes y la ventilación mecánica, y debe ser
canulada con el paciente despierto. Todo esto permite que
el enfermo llegue en mejores condiciones al trasplante.
M.ª Isabel Rochera: En nuestro hospital, en los últimos
años hemos registrado una reducción significativa del
número de pacientes con HP tipo I a los que se les ha
realizado un trasplante de pulmón, debido seguramente al
beneficio que supone disponer de una Unidad de HP, que
permite optimizar el tratamiento médico en estos pacientes.
Pilar Escribano: ¿Y qué podemos decir de la HP y el
trasplante hepático?
José Manuel Rabanal: Cuando se superan cifras medias
de presión arterial pulmonar de 45 mmHg, el trasplante
hepático debería estar contraindicado.
M.ª Isabel Real: Se debe hacer un cribado de la HP en todos
los pacientes que vayan a ser sometidos a un trasplante hepático. Si se detecta previamente al trasplante, la HP debe ser
tratada y, si no mejora, el trasplante hepático debería estar
contraindicado, puesto que se asocia a una alta mortalidad.
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con
película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido
contiene 5 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 95 mg de lactosa
monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,11 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129).
Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 10 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con efecto
conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 90 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja)
(E322) y aproximadamente 0,45 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129). FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con
película (comprimido). Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa
pálido, cuadrados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “K2C” en el otro. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: los
comprimidos recubiertos con película son de color rosa oscuro, ovalados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “KE3” en el otro.
DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Volibris esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertension
arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su
capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a
enfermedad del tejido conectivo. Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser iniciado por un médico
experimentado en el tratamiento de HAP. Posología: La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una
vez al día. En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de ambrisentan aporta una eficacia adicional; sin
embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del
tejido conectivo pueden requerir 10 mg de ambrisentan para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es
bien tolerada, antes de considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan. Los escasos datos disponibles sugieren que
la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Cuando se
co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día y el paciente debe ser cuidadosamente
monitorizado. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Existe experiencia
limitada con ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); se debe iniciar el
tratamiento con cautela en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de ambrisentan.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin
cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la glucuronidación y oxidación con posterior eliminación
por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de la exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan. Por lo
tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de
los valores de aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad (>3xULN).
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ambrisentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay
datos disponibles. Forma de administración: Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros.
Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo.
Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Lactancia materna. Insuficiencia hepática grave
(con o sin cirrosis). Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina
aminotransferasa (ALT) >3xULN). Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria. Advertencias y
precauciones especiales de empleo - Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer
el balance beneficio/riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de
ambrisentan en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se
debe considerar el cambio a un tratamiento recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol). Función hepática:
La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo una posible
exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente
relacionadas con el tratamiento con ambrisentan. Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST)
antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales de ALT y/o AST
>3xULN. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento mensual de los
niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente
significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe
interrumpir el tratamiento con ambrisentan. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia,
se puede considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las anormalidades en los valores de enzimas
hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: El uso de antagonistas de los receptores de
endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con una reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito.
La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, estabilizándose
generalmente los niveles de hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones medias desde los valores basales (que van desde
0,9 hasta 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan, en la
extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3 pivotales. En el período posterior a su comercialización, se han
notificado casos de anemia que requirieron transfusiones de glóbulos sanguíneos. No se recomienda iniciar el tratamiento con
ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito
durante el tratamiento con ambrisentan, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica.
Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se
debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Volibris. Retención de fluidos: Se ha observado aparición
de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan. La mayoría de los casos de edema periférico observados
durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor
frecuencia e intensidad en pacientes ≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg. Se
han notificado algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el
tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar
los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar
clínicamente antes de comenzar el tratamiento con ambrisentan. Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el
tratamiento con ambrisentan, con o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la
causa, que podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de iniciar un tratamiento
específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan. Mujeres en edad fértil: El tratamiento con Volibris no debe ser iniciado en
mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas
anticonceptivas fiables. En caso de duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda
consultar a un ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan.
Enfermedad veno-oclusiva pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con medicamentos vasodilatadores, como AREs,
cuando se usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP desarrollan edema
pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar.
Uso concomitante con otros medicamentos: Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar
el tratamiento con rifampicina. Excipientes: Los comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria
a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o
galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico ‘rojo Allura AC aluminio Lake’
(E129), que puede causar reacciones alérgicas. Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera
hipersensible a la soja, no debe utilizarse ambrisentan. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - En
estudios no clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las
enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos
metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios
sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4. Ciclosporina A: La
co-administración de ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un aumento de 2 veces en la exposición
a ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas
metabólicas implicadas en la farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de ambrisentan a 5 mg una vez al
día cuando se co-administra con ciclosporina A. Dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto en la exposición a ciclosporina A,
por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Rifampicina: La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor
de la bomba transportadora de aniones orgánicos [OATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina
difosfato glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a
ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la administración en estado estacionario de
rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de ambrisentan. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser
estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP: La eficacia y
seguridad de ambrisentan cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP
(p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en
pacientes con HAP. Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración. Inhibidores de la fosfodiesterasa:
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La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o tadalafilo (ambos sustratos del
CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan.
Anticonceptivos orales: En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con ambrisentan
10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de etinilestradiol y noretindrona,
componentes de un anticonceptivo oral combinado. Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que
ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos. Warfarina: En un
ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad
anti-coagulante de la warfarina. La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan.
Además, la administración de ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de
protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN o INR). Ketoconazol: La administración de ketoconazol (un potente inhibidor
del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan. Efecto de ambrisentan
sobre los transportadores xenobióticos: En estudios in vitro se ha observado que ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de
digoxina mediado por la glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la Pgp. Estudios adicionales in vitro
en ratas y hepatocitos humanos mostraron que ambrisentan no inhibe el co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), OATP, la bomba
exportadora de sales biliares (BSEP), ni la proteína isomorfa- 2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2). Estudios in vitro en
hepatocitos de rata también mostraron que ambrisentan no induce la Pgp, BSEP o MRP2. La administración en estado estacionario de
ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp,
administrada en dosis única. Fertilidad, embarazo y lactancia - Mujeres en edad fértil: El tratamiento con ambrisentan no debe ser
iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas
anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan. Embarazo:
Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay
experiencia en humanos. Las mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo
que deben iniciar si se quedan embarazadas. Lactancia materna: Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No
se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes
que toman ambrisentan. Fertilidad masculina: El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la
administración crónica de ERAs, incluyendo ambrisentan. Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una evidencia clara de un efecto
perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de espermatozoides, la administración crónica de ambrisentan
se asoció con cambios en los marcadores de la espermatogénesis. Se observó una disminución en la concentración plasmática de inhibina-B
y un aumento en la concentración plasmática de la hormona folículo estimulante (FSH). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina
en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis. En ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan,
no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de testosterona. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas - La influencia de ambrisentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Al examinar a los
pacientes su capacidad para realizar tareas que requieran atención, habilidad motora o cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico
del paciente y el perfil de reacciones adversas de ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga). Los pacientes deben ser
conscientes de cómo puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas. Reacciones adversas - Resumen del perfil de
seguridad: La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP. A continuación se incluye,
por frecuencia y clasificacion por órganos y sistemas, las reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con
placebo de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de
seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de post-comercialización. Las reacciones
adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico, retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo
el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más alta (10 mg) se asoció con una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema
periférico tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Lista tabulada de reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: muy
frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras
(<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con
la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores,
como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías de
frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia
con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)1
Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, erupción, prurito)
Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)2
Mareo
Muy frecuentes
Frecuentes3
Trastornos cardíacos
Fallo cardíaco4
Palpitación
Frecuentes
Frecuentes
Trastornos vasculares
Hipotensión
Rubefacción
Síncope
Frecuentes3
Frecuentes
Poco frecuentes3
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis
Frecuentes3
Disnea5
Frecuentes3
Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal6, senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis Frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
Estreñimiento
Náuseas, vómitos, diarrea
Frecuentes
Frecuentes
Frecuentes3
Trastornos hepatobiliares
Incremento de las transaminasas hepáticas
Daño hepático7
Hepatitis autoinmune7
Frecuentes3
Poco frecuentes3
Poco frecuentes3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico, retención de fluidos8
Dolor/malestar torácico
Astenia y fatiga
Muy frecuentes
Frecuentes
Frecuentes3
1
Consulte la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”. 2La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con 10
mg de ambrisentan. 3Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia de ensayos
clínicos controlados con placebo. 4La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos.
Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de datos de ensayos clínicos
controlados con placebo. 5Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar el
tratamiento con ambrisentan. 6La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan estuvo relacionada con la
dosis. 7Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación de hepatitis autoinmune, y daño hepático,
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durante el tratamiento con ambrisentan. 8El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos
clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Descripción de las
reacciones adversas seleccionadas: Descenso de hemoglobina: En el período posterior a la comercialización, se han notificado casos de
anemia que requieren transfusiones de glóbulos sanguíneos. La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con 10
mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones
medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con ambrisentany se detectaron en la 4ª semana (descenso
de 0,83 g/dL); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17
pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con ambrisentantuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥15% de la situaciación
inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad. Sobredosis - No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentana
dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se
asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de
ambrisentanpodría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar
soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:
Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos, otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02.
Mecanismo de acción: Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico,
que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA). La endotelina desempeña un papel fundamental
en la fisiopatología de la HAP. xAmbrisentan es un potente antagonista ETA (Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente
4.000 veces más selectivo para ETA que para ETB). xAmbrisentan bloquea el subtipo ETA, del receptor que se localiza mayoritariamente
en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de sistemas de segundos
mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. xSe espera que
la selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada por el receptor ETB
de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3
multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó
ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos
ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina,
anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían
HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4%) o de la clase III (55,0%). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente
(cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos
específicos para la HAP (p. ej. prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos. El criterio
de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el
cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M).
En ambos ensayos, el tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las
dosis de ambrisentan. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue
de 30,6 m (IC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%: 29,6 a 89,3; p<0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES-1 y 2 respectivamente.
La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m
(IC 95%: 26,6 a 76,2; p<0,001). Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media,
corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p<0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a
76,2; p<0,001) para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó
significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p<0,001); el valor
de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a 92%). La medida incluyó: muerte, transplante
pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios
de abandono temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en
la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005).
El tratamiento con ambrisentanprodujo una mejoría estadísticamente significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana
12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis combinadas)). Datos a largo plazo: Se desconoce
el efecto de ambrisentansobre el resultado de la enfermedad. Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES-1 y 2 fueron elegibles para
entrar en una fase abierta de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue aproximadamente
145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las principales variables primarias de este ensayo en
curso fueron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan,
incluyendo pruebas de función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a largo
plazo a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados con placebo de 12 semanas. La
probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis combinada de ambrisentan) a
1, 2 y 3 años fue 93%, 85% y 79% respectivamente. En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentana 36 pacientes para
evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro
tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del tratamiento con
ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT>3xULN que requirieran una
interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a 10 mg de
ambrisentandurante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas >3xULN en todos los
estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos para una duración media
de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos de 2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de
exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo ARIES-E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles
séricos de aminotransferasas >3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9%. Otra información clínica: En un estudio en Fase
2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29).
El tratamiento con ambrisentantuvo como resultado un incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial
pulmonar media, y una disminución en la resistencia vascular pulmonar media. Durante el tratamiento con ambrisentan se han
notificado disminuciones en las presiones arteriales sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas
de duración, la reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final del tratamiento
fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron
hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el ensayo ARIES-E abierto a largo plazo. Durante un estudio de interacción
fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de
sildenafilo, y la combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma concomitante
durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%), respectivamente. En estos pacientes no se
identificaron aspectos de seguridad adicionales. Fibrosis pulmonar idiopática: Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes
(ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11% tenían hipertensión pulmonar
secundaria (Grupo 3 de la OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no podía
ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa acontecimientos (27%) de progresión de FPI
(incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte, comparado con 28 acontecimientos (17%) en el grupo placebo. Por lo tanto,
ambrisentan está contraindicado en pacientes con FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria. Propiedades farmacocinéticas
- Absorción: Ambrisentan se absorbe rápidamente en humanos. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas
máximas (Cmax) de ambrisentan se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas después de la dosis, tanto en condiciones de ayuno
como con alimentos. La Cmax y el área bajo la curva de concentración-tiempo plasmática (AUC) aumentan proporcionalmente con la
dosis en el intervalo de dosis terapéutico. El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida.
En un estudio sobre el efecto de la comida, en el que se administró ambrisentan a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y tras
una comida con alto contenido en grasas, se observó una disminución del 12% en la Cmax mientras que el AUC permaneció inalterado.
Esta disminución en el pico de concentración no es clínicamente significativa, y por tanto ambrisentan puede ser tomado con o sin
alimentos. Distribución: Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas in vitro de
ambrisentan fue, de media, 98,8% e independiente de la concentración en el rango de 0,2 – 20 microgramos/ml. Ambrisentan se fija
principalmente a la albúmina (96,5%) y en menor grado a la alfa1-glicoproteína ácida. La distribución de ambrisentan en los glóbulos
rojos es baja, con una proporción media sangre:plasma de 0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente. Biotransformación:
Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida (perteneciente a la clase del ácido propanóico). Ambrisentan es glucuronizado por
varias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S) para formar un glucurónido de ambrisentan (13%). Ambrisentan también
sufre metabolismo oxidativo principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-hidroximetil
ambrisentan (21%), que es posteriormente glucuronizado para dar el 4-hidroximetil ambrisentan glucurónido (5%). La afinidad del
4-hidroximetil ambrisentan por el receptor de endotelina humano es 65 veces menor que la de ambrisentan. Por lo tanto, para las
concentraciones plasmáticas observadas (aproximadamente el 4% se corresponde con ambrisentan inalterado), no se espera que el
4-hidroximetil ambrisentan contribuya a la actividad farmacológica de ambrisentan. Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones
terapéuticas, ambrisentan no inhibe UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y
3A4 del citocromo P450. Estudios in vitro adicionales mostraron que ambrisentan no inhibe el NTCP, la OATP ni la BSEP. Además,
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ambrisentan no induce la MRP2, la Pgp ni la BSEP. Los efectos de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre las
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como TP e INR, se investigaron
en 20 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de warfarina. De igual modo, la administración conjunta con warfarina no afectó a las propiedades farmacocinéticas
de ambrisentan. Los efectos de administrar sildenafilo durante 7 días (20 mg tres veces al día) sobre las propiedades farmacocinéticas
de una dosis única de ambrisentan, y los efectos de administrar ambrisentan durante 7 días (10 mg una vez al día) en las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de sildenafilo, fueron investigados en 19 voluntarios sanos. Con la excepción de un aumento del
13% en la Cmax de sildenafilo, tras la administración conjunta de ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros
farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetil sildenafilo y ambrisentan. Este leve incremento en la Cmax de sildenafilo no se considera
clínicamente relevante. Los efectos de los niveles de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética
de una dosis única de tadalafilo, así como los efectos de los niveles de tadalafilo en estado estacionario (40 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de una dosis única de ambrisentan fueron estudiados en 23 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto
clínicamente relevante sobre la farmacocinética de tadalafilo. Asimismo, la coadministración con tadalafilo no afectó a la
farmacocinética de ambrisentan. Los efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) en las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de 10 mg de ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos. Las exposiciones de
ambrisentan medidas como AUC(0-inf) y Cmax se incrementaron en un 35% y un 20%, respectivamente. Es improbable que este cambio
en la exposición tenga alguna relevancia clínica y por lo tanto ambrisentan puede ser administrado junto con ketoconazol. Los efectos
de la administración repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg dos veces al día) sobre la farmacocinética de ambrisentan en estado
estacionario (5 mg una vez al día), y los efectos de la administración repetida de ambrisentan (5 mg una vez al día) sobre la
farmacocinética de ciclosporina A en estado estacionario (100 – 150 mg dos veces al día), fueron estudiados en voluntarios sanos. La
Cmax y el AUC(0–τ) de ambrisentan se incrementaron en un 48% y 121%, respectivamente en presencia de dosis múltiples de ciclosporina
A. Basado en estos cambios, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina
A. Sin embargo, dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto clínicamente significativo en la exposición a ciclosporina A, por lo
que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Los efectos de administrar dosis únicas y repetidas de rifampicina (600 mg
una vez al día) sobre las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) fueron estudiados
en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un aumento transitorio de ambrisentan AUC(0–τ) (121% y 116%
después de la primera y segunda dosis de rifampicina, respectivamente), presumiblemente debido a una inhibición de la OATP
mediada por rifampicina. Sin embargo, en el día 8 no hubo un efecto clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan, tras la
administración de dosis múltiples de rifampicina. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al
comenzar el tratamiento con rifampicina. Los efectos de la administración repetida de ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades
farmacocinéticas de una dosis única de digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos. La administración de dosis múltiples de
ambrisentan produjo leves aumentos en el AUC0-last, en las concentraciones mínimas, y un aumento del 29% en la Cmax de digoxina. El
aumento en la exposición a digoxina observada tras la administración de ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente
relevante, y por lo tanto no es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina. Los efectos de la administración de ambrisentan
durante 12 días (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol
(35 μg) y noretindrona (1 mg) fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas. La Cmax y el AUC(0–∞) disminuyeron
ligeramente para el etinilestradiol (8% y 4% respectivamente) y aumentaron ligeramente para la noretindrona (13% y 14%
respectivamente). Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o noretindrona fueron pequeños y es poco probable que sean
clínicamente relevantes. Eliminación: Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir
metabolismo hepático y/o extra-hepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22% de la dosis administrada es eliminada
en la orina, siendo un 3,3% ambrisentan inalterado. La semi vida de eliminación plasmática en humanos esta entre 13,6 y 16,5 horas.
Poblaciones especiales: De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en voluntarios sanos y en
pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan no se ven influenciadas significativamente ni en función del
género ni de la edad. Insuficiencia renal: Ambrisentan no experimenta un metabolismo renal o aclaramiento renal (excreción)
significativo. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de creatinina resultó ser una covariable estadísticamente
significativa que afecta al aclaramiento oral de ambrisentan. Sin embargo, la magnitud de la disminución en el aclaramiento oral es
moderada (20-40%) en pacientes con insuficiencia renal moderada y por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante.
En cualquier caso, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: Las principales rutas de
metabolización de ambrisentan son la glucuronidación y la oxidación con la subsiguiente eliminación en la bilis, por lo tanto cabe
esperar que la insuficiencia hepática aumente la exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan. En un análisis farmacocinético poblacional, el
aclaramiento oral disminuyó como consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del efecto de la
bilirrubina es moderada (comparado con un paciente típico, con una bilirrubina de 0,6 mg/dl, un paciente con una bilirrubina elevada
de 4,5 mg/dl tendría aproximadamente un 30% menos de aclaramiento oral de ambrisentan). No se han estudiado las propiedades
farmacocinéticas de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis). Por lo tanto, el tratamiento con
ambrisentan no debe ser iniciado en pacientes con insuficiencia hepática grave o que presenten una elevación de las aminotransferasas
clínicamente relevante (>3xULN). Datos preclínicos sobre seguridad - Debido al efecto farmacológico principal de clase de
medicamentos, una dosis única elevada de ambrisentan (es decir una sobredosis) podría provocar un descenso en la presión arterial y
por tanto tener el potencial para causar un cuadro de hipotensión y síntomas relacionados con la vasodilatación. No se ha observado
que ambrisentan inhiba el transportador de ácidos biliares, ni que provoque hepatotoxicidad sintomática. Después de la administración
crónica en roedores se ha apreciado inflamación y cambios en el epitelio de la cavidad nasal a exposiciones por debajo de los niveles
terapéuticos en humanos. En perros, se observaron respuestas inflamatorias leves tras la administración prolongada de altas dosis de
ambrisentan a exposiciones 20 veces superiores a las observadas en pacientes. Se ha observado hiperplasia del hueso nasal de los
cornetes etmoidales de la cavidad nasal en ratas tratadas con ambrisentan, a niveles de exposición 3 veces superiores al AUC
terapéutico. No se ha observado hiperplasia del hueso nasal con ambrisentan en ratones ni perros. En ratas, la hiperplasia del cornete
nasal es una respuesta conocida a la inflamación nasal, según la experiencia obtenida con otros compuestos. Ambrisentan fue
clastogénico cuando fue probado a altas concentraciones en células de mamíferos in vitro. No se han observado efectos mutagénicos
ni genotóxicos para ambrisentan en bacterias ni en dos estudios in vivo realizados en roedores. No hubo evidencia de potencial
carcinogénico en estudios orales a 2 años en ratas y ratones. Hubo un pequeño aumento en fibroadenomas mamarios, un tumor
benigno, en ratas macho, únicamente a la dosis más alta. La exposición sistémica a ambrisentan en ratas macho a esta dosis (basado
en el AUC en estado estacionario) fue 6 veces mayor que la alcanzada con la dosis clínica de 10 mg/día. La atrofia tubular testicular,
que fue asociada ocasionalmente con aspermia, fue observada en los estudios de toxicidad con dosis orales repetidas y en estudios de
fertilidad en ratas macho y en ratones sin margen de seguridad. Los cambios testiculares no fueron completamente reversibles durante
los períodos de descanso evaluados. Sin embargo, no se observó ningún cambio testicular en estudios con perros de hasta 39 semanas
de duración a una exposición 35 veces el AUC visto en humanos. En ratas macho, ambrisentan no tuvo efecto sobre la motilidad de los
espermatozoides en todas las dosis ensayadas (hasta 300 mg/kg/día). Se observó una leve disminución (<10%) en el porcentaje de
espermatozoides morfológicamente normales a 300 mg/kg/día, pero no a 100 mg/kg/día (>9 veces la exposición clínica en 10 mg/
día). Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre la fertilidad humana masculina. Ambrisentan ha mostrado ser teratogénico en ratas
y conejos. Se han observado anormalidades en la mandíbula inferior, lengua y/o paladar para todas las dosis ensayadas. Además, en
el estudio en ratas se han visto defectos en el septo interventricular, defectos en el tronco vascular, anormalidades en el tiroides y timo,
osificación del basiesfenoides y una mayor incidencia de la oclusión de la arteria umbilical izquierda. Se sospecha que la teratogenicidad
es un efecto de clase de los AREs. La administración de ambrisentan en ratas hembra desde la última fase del embarazo hasta la
lactancia causó acontecimientos adversos sobre la conducta de la madre, supervivencia reducida de las crías y deterioro de la capacidad
reproductora de la descendencia (con observación de pequeños testículos en la necroscopia), a una exposición de 3 veces el AUC para
la dosis máxima recomendada en humanos. DATOS FARMACÉUTICOS: Periodo de validez - 2 años. Naturaleza y contenido del
envase - Blíster PVC/PVDC/aluminio. Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:
Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/
RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 abril 2008. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Abril
2013. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema
Nacional de Salud. Uso Hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIOS:
Envase 5 mg x 30 comprimidos
(EU/1/08/451/002)
Código Nacional
PVL
660917.0
2.067,00€
PVP
2.122,91€
PVP (IVA)
2.207,83€
Código Nacional
PVL
PVP
PVP (IVA)
Envase 10 mg x 30 comprimidos
662423.4
2.067,00€ 2.122,91€
2.207,83€
(EU/1/08/451/004)
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://
www.ema.europa.eu/.
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene
20 mg de tadalafilo. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 233
mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos recubiertos con
película naranjas con forma de almendra y que llevan grabado “4467” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS:
4.1 Indicaciones terapéuticas - ADCIRCA está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar (HAP) clase funcional II y III (clasificación de la OMS) en adultos, para mejorar la capacidad de
ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado eficacia en HAP idiopática y en HAP asociada con enfermedades
del colágeno. 4.2 Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser únicamente iniciado y
controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Posología - La dosis recomendada es
de 40 mg (2 x 20 mg) tomados una vez al día con o sin alimentos. Pacientes de edad avanzada: No se requiere
ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de
leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar
hasta 40 mg una vez al día, en base a la eficacia y tolerabilidad individual. En pacientes con insuficiencia renal
grave, el uso de tadalafilo no está recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática: Debido a la
limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (clasificación Child-Pugh clases
A y B), tras dosis únicas de 10 mg, se puede considerar el comienzo de una dosis de 20 mg. En caso de
prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para
el paciente. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por
tanto no se recomienda la administración de tadalafilo (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica: La
seguridad y eficacia de ADCIRCA en individuos menores de 18 años no se ha establecido todavía. No existen
datos disponibles. Forma de administración: ADCIRCA es para administración por vía oral.
4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
sección 6.1. Infarto agudo de miocardio en los 90 días previos. Hipotensión grave (<90/50 mm Hg). – Durante
los estudios clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se
piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/
guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes
que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5). Pacientes que presentan pérdida de
visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION),
independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de
la PDE5 (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo - Cardiovascular: En los
estudios clínicos de HAP no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular:
– Pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas. – Pacientes con constricción
pericárdica. – Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva. – Pacientes con disfunción significativa
del ventrículo izquierdo. – Pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida. – Pacientes con enfermedad
arterial coronaria sintomática. – Pacientes con hipertensión no controlada. Puesto que no se dispone de datos
clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el uso de tadalafilo. Los
vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes
con enfermedad pulmonar venosa oclusiva (EPVO). Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la
administración de tadalafilo a pacientes con enfermedad venosa oclusiva, no se recomienda la administración
de tadalafilo a dichos pacientes. Si se produjeran síntomas de edema pulmonar cuando se administra
tadalafilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad pulmonar venosa oclusiva asociada. Tadalafilo
posee propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden dar lugar a descensos transitorios en la presión
arterial. Los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes,
tales como obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, depleción de volumen, hipotensión autonómica,
o pacientes con hipotensión en reposo pueden verse afectados negativamente por tales efectos
vasodilatadores. En pacientes que están tomando alfa(1)-bloqueantes la administración concomitante de
ADCIRCA puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.5). No se recomienda,
por tanto, la combinación de tadalafilo y doxazosina. Vision: Se han notificado alteraciones visuales y casos de
NAION en relación con la utilización de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informar al paciente
de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico inmediatamente (ver sección
4.3). Los pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina, incluyendo retinitis
pigmentosa, no fueron incluidos en los estudios clínicos y no se recomienda el uso en estos pacientes.
Insuficiencia renal y hepática: Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica
y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está recomendado en pacientes
con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave
(clasificación Child-Pugh clase C), no se recomienda la administración de tadalafilo. Priapismo y deformación
anatómica del pene: Se han notificado casos de priapismo en varones tratados con inhibidores de la PDE5. Se
debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más, deben acudir
inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del
pene y una pérdida permanente de la potencia. Tadalafilo se debe utilizar con precaución en pacientes con
deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o
en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como anemia de células
falciformes, mieloma múltiple o leucemia). Uso con inductores o inhibidores del CYP3A4: No se recomienda el
uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores potentes del CYP3A4, tales
como rifampicina (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de
manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir (ver sección 4.5).
Tratamientos para la disfunción eréctil: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de
tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han
de ser informados de que no deben tomar ADCIRCA con estos medicamentos. Prostaciclinas y sus análogos:
No se ha estudiado en estudios clínicos controlados la eficacia y seguridad de tadalafilo cuando se administra
conjuntamente con prostaciclinas o sus análogos. Por consiguiente se recomienda precaución en caso de
administración conjunta. Bosentan: No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de tadalafilo en
pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentan (ver secciones 4.5 y 5.1). Lactosa: ADCIRCA
contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - Efectos de otras
sustancias sobre tadalafilo: Inhibidores del citocromo P450: Antifúngicos azolados (por ejemplo ketoconazol):
Ketoconazol (200 mg al día) duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (10 mg) y aumentó la
Cmax en un 15 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día)
cuadruplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) y aumentó la Cmax en un 22 %. Inhibidores
de la proteasa (por ejemplo ritonavir): Ritonavir (200 mg dos veces al día), que es un inhibidor del CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) sin que
hubiera modificación de la Cmax. Ritonavir (500 mg o 600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a
una dosis única de tadalafilo (20 mg) en un 32 % y disminuyó la Cmax en un 30 %. Inductores del citocromo P450:
Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 (por ejemplo bosentan): Bosentan (125 mg dos veces al día), un
sustrato del CYP2C9 y CYP3A4, y un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19,
redujo la exposición sistémica a tadalafilo (40 mg una vez al día) en un 42 %, así como la Cmax en un 27 %, tras
la administración conjunta de múltiples dosis. No se ha demostrado de manera concluyente la eficacia de
tadalafilo en pacientes sometidos a tratamiento con bosentan (ver secciones 4.4 y 5.1). Tadalafilo no tuvo
efecto sobre la exposición (AUC y Cmax) a bosentan o sus metabolitos. No se ha estudiado la seguridad y
eficacia de las combinaciones de tadalafilo con otros antagonistas de los receptores de la endotelina-1.
Medicamentos antimicrobianos (por ejemplo rifampicina): Un inductor del CYP3A4, rifampicina (600 mg al día)
redujo el AUC de tadalafilo en un 88 % y la Cmax en un 46 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para
tadalafilo solo (10 mg). Efecto de tadalafilo sobre otros medicamentos: Nitratos: En los estudios clínicos,
tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Esta interacción
duró más de 24 horas y no se detectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de
tadalafilo. Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes que estén tomando
cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). Antihipertensivos (incluyendo bloqueantes de los canales
del calcio): La administración conjunta de doxazosina (4 y 8 mg diarios) y tadalafilo (dosis diaria de 5 mg, y dosis
única de 20 mg) aumenta de forma significativa el efecto hipotensor de este alfa bloqueante. Dicho efecto
dura al menos 12 horas y puede ser sintomático, incluyendo la aparición de síncopes. Por tanto, no se
recomienda la administración de esta combinación (ver sección 4.4). En los estudios de interacción realizados
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en un número limitado de voluntarios sanos, no se notificaron tales efectos ni con alfuzosina ni con
tamsulosina. En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo (10 y 20 mg) para
aumentar el efecto hipotensor de medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases de
medicamentos antihipertensivos, tanto en monoterapia como en combinación. En pacientes que tomaban
varios medicamentos antihipertensivos y en los que su presión sanguínea no estaba bien controlada, se
observaron reducciones mayores en dicha presión que en aquellos pacientes cuya presión estaba
perfectamente controlada, en donde la reducción fue mínima y similar con la presentada por sujetos sanos. En
pacientes que reciban medicación antihipertensiva concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir a una
disminución en la presión sanguínea que es, en general, pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica
(excepto con la doxazosina, ver el párrafo anterior). Alcohol: La concentración de alcohol no se vio afectada por
la administración concomitante de tadalafilo (10 mg o 20 mg). Además, no se produjeron variaciones en las
concentraciones de tadalafilo tras la coadministración con alcohol. Tadalafilo (20 mg) no aumentó el descenso
medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol 40 %
[vodka] en un varón de 80 kg), pero en algunos sujetos se observaron mareos posturales e hipotensión
ortostática. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentó con tadalafilo (10 mg). Sustratos del
CYP1A2 (por ejemplo teofilina): Cuando se administraron 10 mg de tadalafilo con teofilina (un inhibidor no
selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El único efecto farmacodinámico
fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Sustratos del CYP2C9 (por ejemplo R-warfarina):
Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a la
S-warfarina o R-warfarina (sustrato del CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo de protrombina inducido
por warfarina. Acido acetilsalicílico: Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de
hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. Sustratos de la p-glicoproteína (por ejemplo digoxina): Tadalafilo
(40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina.
Anticonceptivos orales: En el estado de equilibrio, tadalafilo (40 mg una vez al día) incrementó la exposición
(AUC) al etinilestradiol en un 26 % así como el valor de Cmax en un 70 %, en relación con los valores de
anticonceptivos orales administrados con placebo. No se observó un efecto estadísticamente significativo de
tadalafilo sobre levonorgestrel, lo cual sugiere que el efecto del etinilestradiol se debe a la inhibición de la
sulfatación por el tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Terbutalina:
Con la administración de terbutalina por vía oral, cabe esperar un incremento similar en el AUC y Cmax al
observado con etinilestradiol, debido probablemente a la inhibición de la sulfatación por parte de tadalafilo a
nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal,
parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar la toma de
tadalafilo durante el embarazo. Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales
han mostrado excreción de tadalafilo en la leche. No puede excluirse un riesgo en el bebé lactante. ADCIRCA
no se debe utilizar durante el periodo de lactancia. Fertilidad: Se observaron efectos en perros que podrían
indicar un transtorno en la fertilidad. Dos estudios clínicos posteriores sugieren que este efecto es improbable
en humanos, aunque se observó una disminución de la concentración del esperma en algunos hombres (ver
secciones 5.1 y 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de
ADCIRCA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Aunque en estudios clínicos la
frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los
pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a ADCIRCA, antes de conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor
frecuencia, apareciendo en ƨ 10 % de los pacientes del brazo tratado con tadalafilo 40 mg fueron: cefalea,
náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringitis y dolor en las extremidades. Las reacciones
adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas
en pacientes mayores de 75 años son limitados. En el estudio clínico pivotal de ADCIRCA controlado frente a
placebo para el tratamiento de la HAP, se trataron un total de 323 pacientes con ADCIRCA a dosis que
oscilaron entre 2,5 mg y 40 mg una vez al día, siendo tratados con placebo 82 pacientes. La duración del
tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de abandono debido a acontecimientos adversos fue baja
(ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trescientos cincuenta y siete (357) pacientes que completaron el estudio
pivotal entraron en un estudio de extensión a largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 mg y 40 mg una
vez al día. Resumen tabulado de reacciones adversas: La tabla que se muestra a continuación recoge las
reacciones adversas notificadas durante el estudio clínico controlado con placebo en pacientes con HAP
tratados con ADCIRCA. Asimismo, se incluyen en la tabla algunas reacciones adversas que han sido notificadas
durante los estudios clínicos y/o la experiencia poscomercialización con tadalafilo en el tratamiento de la
disfunción eréctil en el hombre. A estos acontecimientos se les ha asignado o bien una “Frecuencia no
conocida”, puesto que la frecuencia en pacientes con HAP no puede estimarse a partir de los datos disponibles,
o bien una frecuencia basada en los datos obtenidos del estudio clínico pivotal controlado frente a placebo de
ADCIRCA. Frecuencia estimada: Muy frecuentes (ƨ 1/10), frecuentes (ƨ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes
(ƨ1/1.000 a <1/100), raras (ƨ1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
Muy frecuentes
Poco
frecuentes
Frecuentes
Raras
Frecuencia no conocida1
Trastornos del sistema inmunológico
Angioedema
Reacciones de
hipersensibilidad5
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea6
Síncope,
Migraña5
Convulsiones5,
Amnesia
transitoria5
Accidente cerebrovascular 2
(incluyendo acontecimietos
hemorrágicos)
Trastornos oculares
Visión borrosa
Neuropatía óptica isquémica
anterior no arterítica (NAION),
Oclusión vascular retiniana,
Defectos del campo de visión
Trastornos del oído y del laberinto
Acúfenos
Pérdida súbita de audición
Palpitaciones2,5
Muerte cardíaca
súbita2,5,
Taquicardia2,5
Angina de pecho inestable,
Arritmia ventricular, Infarto
de miocardio2
Hipotensión
Hipertensión
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
Rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Nasofaringitis
Epistaxis
(incluyendo congestión
nasal, congestión
sinusal y rinitis)
Trastornos gastrointestinales
Náusea,
Dispepsia (incluyendo
dolor/malestar
abdominal3)
Vómitos,
Reujo
gastroesofágico
5/26/2014 5:11:33 PM
11/06/14
29/05/14 12:47
08:46
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Rash
5
Urticaria ,
Hiperhidrosis
(sudoración)5
Síndrome de StevensJohnson, Dermatitis
exfoliativa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia, dolor de
espalda, dolor en
las extremidades
(incluyendo malestar
en extremidades)
Trastornos renales y urinarios
Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Aumento del
sangrado uterino4
Priapismo5,
Hemorragia
peneana,
Hematospermia
Erecciones prolongadas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema facial, Dolor
torácico2
Descripción de reacciones adversas seleccionadas:
(1) Acontecimientos no notificados en los estudios de registro y no pueden ser estimados de los datos
disponibles. Son reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información
obtenida poscomercialización o en estudios clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la
disfunción eréctil. (2) La mayoría de los pacientes en los que se han notificado estos acontecimientos tenían
factores de riesgo cardiovascular pre-existentes. (3) Los términos MedDRA incluidos son malestar abdominal,
dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y malestar de estómago. (4) Término
clínico no MedDRA para referirse a los informes de situaciones con sangrado menstrual anormal/excesivo,
tales como menorragia, metrorragia, menometrorragia, o hemorragia vaginal. (5) Reacciones adversas que
han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en estudios
clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil y cuya frecuencia estimada se ha
calculado en base a solo 1 ó 2 pacientes que han experimentado dicha reacción en el estudio clínico pivotal
controlado frente a placebo de ADCIRCA. (6) La reacción adversa notificada de forma más frecuente fue
cefaléa. La cefalea puede aparecer al comienzo del tratamiento y disminye con el tiempo incluso cuando se
continúa con el tratamiento. 4.9 Sobredosis - Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios
sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes con disfunción eréctil. Las reacciones adversas
fueron similares a las observadas con dosis más bajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de
soporte habituales. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico:
Preparados urológicos, fármacos usados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE08. Mecanismo de acción:
Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la
degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar está asociada con
una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular y la consecuente reducción de las
concentraciones de GMPc en la vasculatura muscular lisa pulmonar. La PDE5 es la fosfodiesterasa
predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafilo incrementa la
concentración de GMPc dando lugar a una relajación en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar y
vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Efectos farmacodinámicos: Los estudios in vitro han mostrado que
tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de
los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas,
riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más potente que sobre otras
fosfodiesterasas. Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE1, la PDE2, y la
PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Tadalafilo
es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón
y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima
implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente para
la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción.
También tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.
Eficacia clínica y seguridad: Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se realizó un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La
terapia de base permitida incluía bosentan (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día)
y anticoagulantes crónicos, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad de los pacientes del estudio
(53,3 %) estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan. Los pacientes fueron asignados de
forma aleatoria a recibir uno de los 5 grupos de tratamiento (tadalafilo 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o
placebo). Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y habían sido diagnosticados con HAP que podía ser
idiopática, asociada con enfermedades del colágeno, asociada con el uso de anorexígenos, asociada con
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con un defecto atrio-septal, o asociada
con una reparación quirúrgica realizada al menos 1 año antes de un shunt sistémico pulmonar congénito (por
ejemplo un defecto del septo ventricular, ductus arterioso permeable). La edad media de todos los pacientes
fue de 54 años (intervalo entre 14 y 90 años), siendo la mayoría de los pacientes de raza caucásica (80,5 %) y
mujeres (78,3 %). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) fueron predominantemente HAP
idiopática (61,0 %) y asociada con enfermedades del colágeno (23,5 %). La mayoría de los pacientes tenían
grado funcional tipificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) III (65,2 %) o II (32,1 %). El valor basal
medio de la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DR6M) fue de 343,6 metros. La variable primaria de eficacia
fue el cambio desde el valor basal, a las 16 semanas, en la distancia recorrida a pie en seis minutos (DR6M).
Solo tadalafilo 40 mg alcanzó el nivel de significación definido por el protocolo, con un incremento de la
mediana corregido con respecto a placebo, en la DR6M de 26 metros (p=0,0004; IC 95 %: 9,5, 44,0; método de
Hodges-Lehman pre-especificado) (media 33 metros; IC 95 %: 15,2, 50,3). La mejora en la distancia recorrida
fue evidente desde las 8 semanas de tratamiento. Se observó una mejora significativa (p<0,01), en la DR6M en
la semana 12, cuando a los pacientes se les pidió que retrasaran la toma de los medicamentos en estudio con
el fin de reflejar la concentración mínima de principio activo. Los resultados fueron generalmente consistentes
en los subgrupos establecidos en función de edad, sexo, etiología de la HAP y valor basal del grado funcional
de la OMS y DR6M. El incremento de la mediana en la DR6M corregido con respecto a placebo, fue de
17 metros (p=0,09; IC 95 %: -7,1, 43,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 23 metros;
IC 95 %: -2,4, 47,8) en aquellos pacientes que estaban recibiendo 40 mg de tadalafilo concomitantemente con
bosentan (n=39) y de 39 metros (p<0,01, IC 95%: 13,0, 66,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado)
(media 44 metros; IC 95%: 19,7, 69,0) en aquellos pacientes tratados únicamente con tadalafilo 40 mg (n=37).
La proporción de pacientes con mejoras en la clasificación funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en
el grupo tratado con tadalafilo 40 mg y en el grupo tratado con placebo (23 % frente a 21 %). La incidencia de
empeoramiento clínico en la semana 16 en pacientes tratados con tadalafilo 40 mg (5 %; 4 de 79 pacientes) fue
inferior que en el grupo tratado con placebo (16 %; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la disnea según la
escala de Borg fueron pequeños y no significativos, tanto en el grupo tratado con placebo como en el tratado
con 40 mg de tadalafilo. Además, se observaron mejoras en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg, en
comparación con placebo, en los dominios funcionalidad física, situación física, dolor corporal, estado general
de salud, vitalidad e interacción social de la escala SF-36. No se observaron mejoras en los dominios estado
emocional y salud mental de la escala SF-36. Se observaron mejoras, comparadas con placebo, con tadalafilo
40 mg en las escalas EuroQol (EQ-5D) US y UK, en cuanto a movilidad, autonomía, actividades habituales,
dolor/malestar, componentes de ansiedad/depresión, y en la escala visual analógica (EVA). Se determinaron
parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en 93 pacientes. Tadalafilo 40 mg incrementó el gasto cardíaco
(0,6 L/min) y redujo la presión arterial pulmonar (-4,3 mm Hg), así como la resistencia vascular pulmonar
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(-209 dyn.s/cm5) en comparación con los valores basales (p<0,05). Sin embargo, análisis post hoc demostraron
que los cambios respecto a valores basales en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares del grupo
tratado con tadalafilo 40 mg no fueron significativamente distintos comparados con el grupo tratado con
placebo. Tratamiento a largo plazo: Se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo 357 pacientes del
estudio controlado con placebo. De estos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafilo durante al menos
6 meses y 293 durante 1 año (mediana de la exposición 365 días; intervalo 2 a 415 días). Para aquellos
pacientes para los que se dispone de datos, la tasa de supervivencia a 1 año es del 96,4 %. Además, la distancia
recorrida a pie en 6 minutos y el status de clasificación funcional de la OMS parecieron estabilizados en
aquellos pacientes tratados durante 1 año con tadalafilo. La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos
sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión sanguínea sistólica y
diastólica, tanto en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en
bipedestación (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la
frecuencia cardíaca. En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó
deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue.
Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lo largo
de los estudios clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras (< 0,1 %). Se
realizaron tres estudios en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafilo
10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente.
En dos de estos estudios se observaron disminuciones en el recuento espermático y en la concentración de
esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecen tener relevancia clínica. Estos efectos no
estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros tales como motilidad, morfología y FSH. Población
pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con ADCIRCA en uno o más grupos de la población pediátrica en el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Tadalafilo se absorbe por vía oral y la
concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en una mediana de tiempo de 4 horas después de la
dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la administración
oral. Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidas por la ingesta de alimentos, por
lo que ADCIRCA puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o tarde tras la
administración de una dosis única de 10 mg) no tuvo efectos clínicos relevantes en la velocidad y la magnitud
de absorción. Distribución: El volumen medio de distribución es aproximadamente 77 l en el estado
estacionario, indicando que tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % de
tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve afectada por la
función renal alterada. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la dosis
administrada. Biotransformación: Tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo
CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al menos 13.000
veces menos potente que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo
a las concentraciones de metabolito observadas. Eliminación: El aclaramiento oral medio de tadalafilo es de
3,4 l/h en el estado estacionario y la semivida terminal plasmática es 16 horas en individuos sanos. Tadalafilo
se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente
el 61 % de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36 % de la dosis).
Linealidad/ No linealidad: En el rango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición a tadalafilo (AUC) aumenta
proporcionalmente con la dosis administrada en individuos sanos. Entre 20 mg y 40 mg, se observó un
incremento en la exposición inferior al proporcional. Durante la administración diaria de 20 mg y 40 mg una
vez al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en 5 días, y la exposición es
aproximadamente 1,5 veces la obtenida después de una dosis única. Farmacocinética en la población: En
pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento concomitante con bosentan, la
exposición media a tadalafilo en el estado estacionario tras 40 mg fue un 26 % mayor comparada con la que
presentaron voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la Cmax comparado con
voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafilo en pacientes con hipertensión
pulmonar comparado con la que presentan voluntarios sanos. Farmacocinética en grupos especiales de
pacientes: Pacientes de edad avanzada: Tadalafilo mostró un aclaramiento reducido en la administración oral
en voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) un 25 % superior
en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre 19 y 45 años, tras una dosis de 10 mg.
Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y no requiere ajuste de la dosis. Insuficiencia renal:
En estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de tadalafilo (5 mg a 20 mg), la
exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con insuficiencia renal leve
(aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min) y
en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la
Cmax fue un 41 % superior que la observada en voluntarios sanos. La hemodiálisis contribuye de forma
insignificante a la eliminación de tadalafilo. Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada
experiencia clínica, y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está
recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafilo
(AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la
exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. En caso de prescribirse
tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente.
No se dispone de datos sobre la administración de dosis mayores de 10 mg a pacientes con insuficiencia
hepática. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por
tanto no se recomienda la administración de tadalafilo. Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafilo (AUC)
en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19 % inferior con respecto al valor de AUC en individuos
sanos tras una dosis de 10 mg. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis. Raza: Los
estudios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos étnicos, y no se han
identificado diferencias en la exposición típica a tadalafilo. No se requiere un ajuste de la dosis. Sexo: En
mujeres y hombres sanos tras dosis únicas y dosis múltiples de tadalafilo, no se observaron diferencias
clínicamente relevantes en la exposición. No se requiere un ajuste de la dosis. 5.3 Datos preclínicos sobre
seguridad - Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según
los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,
potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. No hubo evidencia de teratogenicidad,
embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafilo. En un
estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, la dosis a la que no se observó efecto fue de 30 mg/kg/día.
El AUC para el principio activo libre en ratas preñadas a esta dosis fue aproximadamente 18 veces el AUC
humana para una dosis de 20 mg. No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni hembras. En
perros a los que se administró diariamente tadalafilo durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/día
(resultando en una exposición al menos 3 veces superior [intervalo de 3,7 – 18,6] a la observada en humanos
con una dosis única de 20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio tubular seminífero que supuso
una disminución de la espermatogénesis en algunos perros. Ver también sección 5.1. 6. DATOS
FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes - Núcleo del comprimido recubierto con película: lactosa
monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio,
estearato de magnesio. Cubierta pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio
(E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), talco. 6.2 Incompatibilidades - No
procede. 6.3 Periodo de validez - 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación - Conservar en el
embalaje original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30qC. 6.5. Naturaleza
y contenido del envase - Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 y 56 comprimidos recubiertos
con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones
especiales de eliminación - Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten,
Holanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/08/476/005-006. 9. FECHA DE
LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 1 de
octubre de 2008. Fecha de la última renovación: 1 de octubre de 2013. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:
Mayo de 2013. Presentaciones, precios y condiciones de prescripción y financiación: ADCIRCA 20 mg
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Referencias
1. Oudiz RJ, Brundage BH, Galiè N, Ghofrani HA, Simonneau G, Botros FT et al; PHIRST Study Group.
Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week uncontrolled
extension study. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(8):768-74.
3. Adcirca Ficha técnica. Mayo 2013
www.gsk.es
Adcirca es fabricado por Eli Lilly, Adcirca® (tadalafilo) es
una marca registrada de Eli Lilly and Company.
ESP/ADC/0013/13 (1) (06/2014)
2. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z et al; Pulmonary Arterial
Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for
pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.