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 Fármacos Oncológicos
Tema 1 .- Principios básicos de la farmacología
oncológica
Capítulo 1.1. Papel de la quimioterapia en el tratamiento del
cáncer
Autora: Maria Perayre Badia
Farmacéutica del Servicio de Farmacia del Institut Català d’Oncologia.
L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
1
Introducción
La
quimioterapia,
entendiéndose
como
tal
tanto
los
agentes
citotóxicos
convencionales como los nuevos agentes dirigidos contra dianas específicas,
constituye la herramienta fundamental de los tratamientos onco-hematológicos.
Aún así, si bien el tratamiento citostático del cáncer es uno de los pilares
fundamentales para su manejo, es importante remarcar el papel que la cirugía, la
radioterapia y la inmunoterapia juegan en el abordaje integral del paciente con
cáncer. El tipo y la extensión del tumor, los objetivos del tratamiento, el estado del
paciente,
su
edad,
así
como
las
comorbilidades
que
pueda
presentar,
determinarán el tipo de tratamiento más adecuado en cada caso, de modo que la
quimioterapia podrá complementar o sustituir otras modalidades de tratamiento. En
este papel complementario, la quimioterapia puede administrarse con el objetivo
de incrementar la eficacia de otros tratamientos antineoplásicos, como en el caso
de la administración de agentes citotóxicos para reducir el tamaño del tumor, con
el fin último de facilitar la posterior resección quirúrgica; o como en el caso del uso
de
agentes
citostáticos
como
radiosensibilizantes
(algunos
fármacos
quimioterápicos, como cisplatino, fluorouracilo, cetuximab, etc. administrados
concomitantemente a la radioterapia mejoran los efectos de la radiación).
La palabra quimioterapia se acuñó inicialmente para describir el tratamiento con
antimicrobianos, sin embargo, actualmente, prácticamente es sinónimo de
tratamiento farmacológico para tratar a los pacientes con cáncer. La quimioterapia
se puede definir como el procedimiento terapéutico farmacológico que permite la
destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que
impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento, lesionando los ácidos
nucleicos, o interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y el
desarrollo celular. Por ello, a estos fármacos se les llama también citolíticos,
citotóxicos o citostáticos.
La era de la quimioterapia citotóxica moderna, que empieza con el empleo de
agentes alquilantes en la práctica clínica, tiene su origen en el programa secreto de
guerra química desarrollado por Estados Unidos durante la Segunda Guerra
Mundial. Una explosión que conllevó la exposición de marineros al gas mostaza
permitió observar que los agentes alquilantes producían hipoplasia medular y
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linfoide. Esta experiencia condujo al primer uso clínico de las mostazas nitrogenadas
en un paciente con linfoma de Hodgkin en 1942, y al inicio de la administración de
agentes alquilantes (derivados del gas mostaza) a personas con neoplasias
hematológicas tales como linfomas de Hodgkin y otros linfomas.
La curación de algunas leucemias infantiles, así como distintos linfomas, mediante la
administración de combinaciones efectivas de quimioterapia en los años 60,
confirmó que la quimioterapia podía, en efecto, curar cánceres avanzados y
proporcionó la base para su empleo en el contexto adyuvante tras la resección
quirúrgica, así como para su integración en tratamientos combinados con cirugía y
radioterapia en la enfermedad localmente avanzada.
Cinética de crecimiento tumoral y tratamiento
quimoterápico
Para entender las bases del tratamiento del cáncer es fundamental conocer la
cinética de crecimiento tumoral.
El tiempo en que se dobla el tamaño de un tumor (tiempo de duplicación del
volumen de un tumor) es muy variable, pero suele ser mayor en el caso de los
tumores sólidos que en las neoplasias hematológicas. El tiempo de duplicación
promedio para la mayoría de tumores sólidos está alrededor de los 2-3 meses,
aunque puede variar desde 1 mes hasta varios años. Por ejemplo, las células de
cáncer de mama tienen un tiempo de duplicación promedio de unos 100 días;
mientras que el linfoma de Burkitt, uno de los cánceres hematológicos de mayor
crecimiento, puede presentar un tiempo de duplicación inferior a 1 día. Existe, pues,
una amplia variación en la tasa de crecimiento de los tumores, incluso dentro de los
del mismo tipo, que depende de la duración del ciclo celular, de la fracción celular
proliferante, así como de la mortalidad celular.
Generalmente, una masa tumoral no es detectable hasta que alcanza un tamaño
aproximado de 1 cm de diámetro, aunque tumores de órganos internos, como
podría ser el colon, pueden pasar inadvertidos hasta tener tamaños mucho
mayores. Una masa tumoral de 1cm pesa alrededor de 1g y contiene
aproximadamente 1.109 células. Para alcanzar este número o para conseguir que
un tumor crezca a partir de 1 célula maligna hasta 1.109 células, deben producirse
unas 30 duplicaciones en el número de células. A la tasa de crecimiento promedio
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de la mayoría de los tumores sólidos, este proceso conllevaría un tiempo de entre 58 años, y solamente faltarían 10 duplicaciones más para que la masa tumoral de 1g
pasara a pesar 1kg aproximadamente (1.1012 células) (figura 1). Se considera que
una masa tumoral de 1-2 kg es letal. De esta forma, un tumor permanecería
indetectable la mayor parte de su vida útil, progresando rápidamente una vez
diagnosticado.
Este comportamiento se explica mediante la modelización matemática del
crecimiento tumoral, que sugiere que los tumores sólidos no presentan un
crecimiento exponencial, sino que el crecimiento y regresión tumoral siguen una
cinética gompertziana (figura 1). Según ésta, la fracción de crecimiento de un
tumor no es constante, sino que disminuye exponencialmente con el tiempo. Así, de
acuerdo a este modelo, la fracción de crecimiento del tumor es máxima cuando
éste alcanza aproximadamente el 37% de su tamaño máximo.
Nº de células
tumorales
1012
Límite de
detección
clínica
109
Fase
10 duplicaciones clínica
106
30 duplicaciones
Fase preclínica
103
100
Tiempo
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Figura 1. Curva de crecimiento tumoral según un modelo gompertziano.
El crecimiento tumoral, que depende de la tasa de muerte y de división celular,
parece ser lento al inicio del desarrollo del tumor, momento en el cual las células
tumorales deben superar los distintos mecanismos de defensa inmunológicos del
huésped. Sin embargo, después de este lapso inicial, el crecimiento global es
4
rápido, de modo que la mayor parte de las células tumorales se encuentran
dividiéndose activamente a la vez que la tasa de muerte celular es baja. Esta fase
correspondería al periodo de crecimiento exponencial. Sin embargo, a medida que
aumenta el tamaño del tumor, la fracción de crecimiento (porcentaje de células
que se encuentran dividiéndose activamente) disminuye, y el tiempo de
duplicación se hace mayor. Cuanto mayor es la masa tumoral, más porcentaje de
células de la misma no se encuentran dividiéndose y más se encuentran
muriéndose, de modo que el crecimiento es más lento a causa de las restricciones
de espacio, de la menor disponibilidad de nutrientes y de las dificultades para el
aporte sanguíneo al tumor. En este punto, la curva gompertziana dibuja una
meseta.
La curva de crecimiento gompertziano tiene importantes implicaciones en el
tratamiento quimioterápico del cáncer, puesto que los fármacos antineoplásicos
actúan preferentemente sobre la fracción tumoral en fase de división. Así, la
respuesta de los tumores sensibles a los agentes citotóxicos depende, en gran
medida, de la fase de crecimiento en la que éstos se encuentren, teniendo en
cuenta que a mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al
tratamiento. En general, la quimioterapia es más efectiva cuando el número total
de células tumorales (carga tumoral) es bajo y la fracción de crecimiento es alta,
dos condiciones que se dan juntas en las fases tempranas de la curva de
crecimiento.
Ciclo celular y tratamiento quimoterápico
Las células tumorales, igual que las células normales, sufren una serie específica y
ordenada de eventos durante la replicación celular, conocida como ciclo celular
(figura 2). Éste contiene 4 fases de actividad (M, G1, S, y G2), cada una encargada
de desarrollar una tarea necesaria para la división celular. En la primera fase de
actividad, la fase M, la célula sufre la mitosis o proceso de división celular. Tras la
mitosis, la célula entra en la primera fase de reposo (G1), durante la cual produce las
enzimas necesarias para la síntesis del DNA. Esta síntesis de DNA ocurrirá en la
siguiente fase de actividad, la fase S, después de la cual la célula entrará en la
segunda fase de reposo (G2). En la fase G2, la célula sintetizará el RNA y las proteínas
necesarias para prepararse para la división celular en la siguiente fase M. Las células
que completan la mitosis pueden continuar el proceso del ciclo celular y dividirse de
5
nuevo, pueden diferenciarse o madurar y eventualmente morir, o entrar en una
tercera fase de reposo llamada G0.
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Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel. Alcaloides de la vinca: Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina. Agentes no específicos de fase Agentes alquilantes: Clorambucilo, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Busulfán, Melfalán, Mecloretamina. Bleomicina. Epidofilotoxinas: Etopósido, Tenipósido. Nitrosoureas: Carmustina, Lomustina, Estreptozocina. Esteroides, Asparraginasa Campotecinas: Irinotecán, Topotecán. Antraciclinas: Daunorubicina, Doxorubicina Epirubicina, Idarubicina. Antibióticos antitumorales: Bleomicina, Dactinomicina, Mitomicina, Mitoxantrona. Dacarbacina, Procarbacina, Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino. Antimetabolitos: Análogos fólico: Metotrexato, Raltitrexed. Análogos purina: Mercaptopurina, Tioguanina, Cladribina, Fludarabina, Pentostatina. Análogos pirimidina: Citarabina, Gemcitabina, 5‐FU, Capecitabina, Floxuridina. Figura 2. Ciclo celular y lugar de acción de los agentes citostáticos clásicos.
Los agentes quimioterápicos clásicos matan las células neoplásicas dañando
su DNA, interfiriendo con la síntesis de ácidos nucleicos o inhibiendo de alguna
forma la división celular. Tradicionalmente, se han clasificado según su efecto
sobre el ciclo celular o según su mecanismo de acción (figura 2):
- aquellos agentes citotóxicos que afectan la célula solamente durante una
fase específica del ciclo celular se conocen como agentes ciclo-específicos
o esquema-dependientes, cuyo efecto será función de la concentración y
del tiempo;
- mientras que aquellos que afectan a la célula durante cualquiera de las
fases
del
ciclo
celular
se
denominan
ciclo
inespecíficos
o
dosis-
dependientes, puesto que lo importante será utilizar la máxima dosis posible.
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Puesto que la mayoría de agentes citostáticos clásicos utilizados en la práctica
clínica afectan al ciclo celular, su efecto letal no se obtiene hasta que la
célula entra efectivamente en fase de replicación y división celular. Así, son
fármacos que presentan más poder citotóxico sobre las células tumorales
cuanto mayor sea su fracción de crecimiento, a la vez que tienen menos
efecto sobre las células detenidas en la fase G0.
Para la mayoría de cánceres, el recambio tumoral o replicación dura del
orden de días o semanas, generándose así un desajuste entre el tiempo del
ciclo celular y la exposición del tumor a la mayoría de agentes citotóxicos, que
generalmente es de sólo unas horas.
Una estrategia para afrontar este problema es el uso de quimioterapia
combinada con distintos agentes citotóxicos o poliquimioterapia, que permite
llegar a objetivos no alcanzables con los mismos agente en monoterapia. En
primer lugar, la poliquimioterapia permite la máxima muerte celular dentro de
un rango tolerable de toxicidad, cuando cada uno de los fármacos asociados
presenta un patrón de toxicidad diferente. En segundo lugar, facilita una
mayor interacción entre los fármacos citostáticos y las células tumorales, las
cuales pueden presentar distintas anormalidades genéticas. En tercer lugar,
ofrece una mayor cobertura de líneas celulares resistentes presentes en la
heterogénea población tumoral, a la vez que previene o retarda la aparición
de resistencias tumorales a los fármacos citostáticos. Y por último, se postula
que la quimioterapia combinada podría estimular el ciclo celular mediante la
generación de estrés celular, cosa que incrementaría la presión hacia la
muerte celular. En el apartado 1.3 se amplían estos conceptos.
Nuevas terapias dirigidas
Los obstáculos fundamentales para la eficacia clínica de la quimioterapia
clásica han sido su toxicidad para los tejidos sanos del organismo, así como el
desarrollo de resistencias celulares a los fármacos. Sin embargo, las técnicas de
biología molecular han permitido identificar algunos de los mecanismos críticos
a través de los cuales los agentes citotóxicos ejercen su efecto antitumoral
activando el proceso de muerte celular, a la vez que han facilitado la
identificación de eventos genéticos y moleculares que confieren a las células
cancerosas sensibilidad al tratamiento citotóxico.
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Este mayor conocimiento de los mecanismos moleculares a través de los
cuales los agentes citostáticos ejercen su actividad, así como la descripción de
distintos mecanismos de inestabilidad genética relacionados con la resistencia
a fármacos, ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
combinadas, con agentes dirigidos directamente a dianas específicas. Así, la
quimioterapia clásica inicialmente inespecífica está evolucionando hacia un
tratamiento más específico, cuyo objetivo es conseguir aumentar la
sensibilidad de las células neoplásicas al tratamiento, minimizando su impacto
en los tejidos sanos y, en definitiva, mejorar la eficacia clínica a largo plazo de
los tratamientos citostáticos en los pacientes con cáncer.
En este sentido, recientemente ha habido un incremento enorme en el número
de nuevos agentes dirigidos contra dianas específicas, englobados dentro del
concepto de terapias biológicas, que incluye: anticuerpos monoclonales
(como los fármacos anti-angiogénicos, anti-EGFR, anti-CD20, etc), moléculas
pequeñas dirigidas contra dianas específicas (como los inhibidores de la tirosin
quinasa), estructuras RNA antisentido y vacunas antineoplásicas. Todos ellos
pueden ser definidos como quimioterapia citotóxica, a pesar de presentar un
perfil de toxicidad mucho más aceptable, gracias a su acción dirigida más
específicamente contra las células tumorales. Un hecho común para todas
estas moléculas y diferente de los fármacos citostáticos clásicos, tal como se
ha comentado, es que las nuevas terapias dirigidas han sido desarrolladas a
partir del conocimiento de su farmacología clínica y de la biología molecular
del cáncer, optimizando su eficacia terapéutica y minimizando los daños
colaterales y la toxicidad sobre las células normales.
Como ya se ha apuntado, estos nuevos tratamientos citostáticos bloquean de
forma específica aspectos concretos de la biología celular o tumoral,
presentando así mayor selectividad sobre las células neoplásicas. El estudio de
la biología molecular del cáncer ha permitido caracterizar una serie de
procesos que están alterados en las células tumorales, como podrían ser: la
sobreexpresión
de
determinados
receptores
celulares,
la
activación
inadecuada de otros receptores, así como la activación independiente y sin
control de la cascada de señalización intracelular. Cada uno de estos
procesos se ha convertido en una posible diana terapéutica para los nuevos
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agentes quimioterápicos que, a través de su bloqueo, impiden la transducción
de señales intracelulares que conducen a la activación del ciclo celular. De
este modo, las nuevas terapias dirigidas contra receptores de membrana,
ligandos
extracelulares
o
intracelulares
bloquean
específicamente
el
crecimiento tumoral.
Por otra parte, en los últimos años también se ha caracterizado la biología
molecular del proceso de angiogénesis o proliferación y diferenciación de
nuevos vasos sanguíneos, fundamental para la supervivencia de las células
tumorales. Ello ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias de terapia
dirigida contra este proceso tumoral, como es bevacizumab, anticuerpo
monoclonal dirigido contra el VEGFR (receptor del factor de crecimiento
endotelial
vacular),
con
actividad
antiangiogénica,
utilizado
para
el
tratamiento de distintos tumores sólidos.
Objetivos terapéuticos
El objetivo de la terapia antineoplásica es erradicar completamente las células
cancerosas, lo que equivale a conseguir la curación del paciente: dejarlo libre
de enfermedad, clínica y patológicamente, y devolverle una esperanza de
vida similar a la de aquellos individuos sanos de igual edad y sexo.
Sin embargo, la realidad es que los tratamientos actualmente disponibles no
permiten ofrecer la curación a todos los pacientes, de modo que, cuando la
curación no es una opción, el objetivo del tratamiento antineoplásico será
prolongar la supervivencia, manteniendo el estado funcional y mejorando la
calidad de vida del paciente.
El tercer objetivo de la terapia del cáncer es el alivio de los síntomas, tales
como el dolor, en pacientes en los que las posibilidades de curación o
prolongación de la supervivencia son muy escasas. La administración de
fármacos citotóxicos con el fin de aliviar los síntomas es lo que se conoce
como terapia paliativa.
A la hora de determinar los objetivos terapéuticos para un paciente concreto
deberán considerarse distintos factores, tales como: el tipo de cáncer, su
estadío, la edad y la condición médica del paciente, factores sociales y
económicos, así como el deseo del propio paciente o de su familia. La
definición de estos objetivos terapéuticos condicionará en gran medida el
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balance
toxicidad/beneficio
que
se
considerará
aceptable
para
un
determinado paciente: por ejemplo, en los casos en que el objetivo
terapéutico es la curación, generalmente se toleran efectos adversos agudos
al tratamiento que, por otra parte, no se tolerarían en caso de que el
tratamiento persiguiera la paliación de síntomas.
Evaluación de la respuesta
Una parte fundamental en el proceso de tratamiento quimioterápico es
determinar la respuesta del paciente a la intervención farmacológica. Esta
evaluación debería contemplar la actividad antitumoral de la quimioterapia,
pero también sus efectos tóxicos, así como el impacto del tratamiento en la
calidad de vida y en la supervivencia global del paciente.
Los criterios para definir la respuesta de un paciente al tratamiento incluyen
determinaciones directas del tamaño del tumor, duración de la respuesta y
supervivencia del paciente. La pregunta sobre si un tratamiento es efectivo
debe ser respondida desde un punto de vista general y particular a la vez. En
otras palabras, se debe responder a las preguntas: ¿es este un tratamiento
efectivo para este tipo de cáncer?, y en caso afirmativo, ¿es también efectivo
para este paciente en concreto?.
Para categorizar la respuesta de un paciente al tratamiento quimioterápico o
biológico, así como para estandarizar los criterios de evaluación de la eficacia
de nuevos fármacos en los ensayos clínicos con el objetivo de definir el papel
potencial de un nuevo tratamiento respecto a los estándares existentes, se
utilizan una serie de variables de eficacia relacionadas con el tamaño del
tumor. Estas variables, que se definen de acuerdo con los criterios de respuesta
tumoral RECIST (1), incluyen:
-
Respuesta o remisión completa (RC): desaparición de cualquier
evidencia clínica de enfermedad activa durante, al menos, 4 semanas.
-
Respuesta parcial (RP): disminución del tamaño tumoral ≥50%, durante,
al menos, 4 semanas, sin evidencia de aparición de nuevas lesiones ni
progresión tumoral.
-
Enfermedad estable: masa tumoral que disminuye <50% en tamaño o
que aumenta <25% (no criterios de RC, RP ni progresión), sin aparición
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de nuevas lesiones y sin deterioro del estado general del paciente
durante, al menos, 4 semanas.
-
Progresión tumoral: reaparición de una lesión tras una respuesta
completa, aumento del tamaño tumoral ≥25%, o muerte relacionada
con el tumor.
-
Tasa de respuesta objetiva: porcentaje de pacientes de un ensayo
clínico con respuesta objetiva (RC+RP), según criterios RECIST.
-
Duración de la respuesta: aplicable a aquellos pacientes de un ensayo
clínico que han conseguido una respuesta objetiva parcial o completa,
representa el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera
respuesta observada hasta la primera documentación de la progresión.
Sin embargo, los criterios de respuesta tumoral pueden correlacionarse o no
con la supervivencia, por lo que pueden resultar insuficientes para comparar la
eficacia de un tratamiento respecto a otro en un ensayo clínico. Por ello, otros
criterios más robustos y objetivos utilizados para evaluar el resultado de los
tratamientos antineoplásicos son las variables de tiempo transcurrido hasta el
acontecimiento:
-
Supervivencia global: tiempo transcurrido desde el tratamiento hasta la
muerte por cualquier causa.
-
Supervivencia libre de enfermedad: tiempo transcurrido desde la
documentación de RC hasta la recidiva o muerte por cualquier causa.
Se utiliza en estudios de tratamientos en adyuvancia, para valorar la
eficacia de un tratamiento en evitar la recidiva del tumor, localmente o
a distancia.
-
Supervivencia libre de progresión: tiempo transcurrido desde la
estabilización de la enfermedad hasta la progresión o muerte por
cualquier causa.
Como ya se ha apuntado, en los pacientes en tratamiento antineoplásico
debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de dicha terapia, a través de la
valoración de:
-
la toxicidad asociada con el tratamiento: para la evaluación de los
efectos tóxicos de la quimioterapia se dispone de una serie de escalas
de
toxicidad
estandarizadas
(WHO,
NCI,
ECOG)
que
permiten
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determinar la incidencia y la severidad de toxicidades específicas.
Puesto que la toxicidad asociada a muchos agentes citotóxicos puede
ser potencialmente severa, es fundamental establecer el riesgo del
tratamiento en relación al potencial beneficio. En este sentido, los
beneficios
de
un
tratamiento
quimioterápico
deberían
siempre
compensar los efectos negativos que este puede tener sobre el
bienestar físico, mental y social del paciente;
-
el impacto de la nueva terapia en la calidad de vida del paciente:
cada vez es más habitual que los nuevos agentes quimioterápicos se
evalúen, no solamente por su eficacia clínica, sino también en función
de su impacto en la calidad de vida del paciente. En este sentido, las
autoridades sanitarias exigen ya como parte del dosier para la
aprobación de un nuevo fármaco una evaluación del impacto del
nuevo tratamiento en la calidad de vida. Este impacto suele evaluarse
mediante el uso de instrumentos de medición (escalas FACT, EuroQL,
FLIC, Q-TWIST) completados por el paciente antes, durante y después
del tratamiento.
La supervivencia conseguida con una intervención terapéutica determinada
junto con su impacto en la calidad de vida se aglutinan en un concepto que
combina cantidad y calidad de vida: son los años de vida ganados ajustados
por calidad (AVAC, QALY en sus siglas en inglés). Actualmente, los beneficios
derivados de muchas intervenciones sanitarias se miden a través de este
índice que pondera cada año de vida de una persona por la utilidad o
bienestar generado por la calidad disfrutada durante ese año de vida.
El índice se basa en el número de años de vida adicionales conseguidos con la
intervención terapéutica. Cada año adicional en perfecto estado se valora
como 1, y la muerte como 0. A partir de ahí, si los años ganados con la
intervención terapéutica no son en perfecto estado de salud, se puntúan con
una valoración entre el 0 y el 1. De esta forma, los AVAC incorporan a la
longevidad los problemas de salud que puede sufrir una persona a lo largo de
la vida que le queda tras la intervención terapéutica.
Mediante este concepto, las evaluaciones en economía de la salud se
centran en un análisis coste-utilidad, el cual interpreta que una intervención
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sanitaria es tanto más efectiva cuantos más AVACs permite ganar a los
pacientes, teniendo no solamente en cuenta la supervivencia ganada con la
intervención, sino la calidad asociada a esta vida ganada.
Bibliografia
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response to treatment in solid tumors. European Organization for Research
and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States,
National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16.
Fuentes terciarias consultadas con las que ampliar conocimientos sobre los
temas tratados:
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McManus Balmer. American Society of Health-System Pharmacists. 3rd Edition,
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Lawrence, Steven A Rosenberg. Lippincott Williams & Wilkins. 8th Edition, May
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Robert L Talbert, Gary C Yee, Gary R Matzke, Barbara G Wells, L Michael Posey.
McGraw-Hill. 7th edition, 2008.
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