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Orosia Bandrés Nivela Jefe de Sección. Endocrinología y Nutrición Hospital Royo Villanova XVII Jornadas de la Sociedad Aragonesa de Médicos Generales y de Familia AGENDA 1. La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. 2. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular 3. Abordaje multidisciplinar e integral del paciente con DM tipo 2 4. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? 5. Conclusiones AGENDA 1. La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. 2. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular 3. El abordaje multidisciplinar e integral de paciente con DM tipo 2 4. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? 5. Conclusiones Introducción Más del 13% de la población española padece DM2, siendo esta desconocida aproximadamente en el 50% de los casos.1 La DM2 suele asociarse a múltiples factores de riesgo CV como el sobrepeso/obesidad y la hipertensión arterial (>70%).1,2 El 75% de la mortalidad a largo plazo de los pacientes con diabetes es de causa cardiovascular.3 Debido a la aparición de complicaciones asociadas, el diagnóstico y tratamiento temprano de la DM2 resulta esencial para evitar futuras posibles complicaciones. CV: Cardiovascular 1. Soriguer A, et al. Diabetologia 2012; 55:88–93 2. Pérez et al. Rev Clin Esp. 2014; 214: 429-436. 3. Cordero et al. Am J Cardiol. 2016 (en prensa) DM2 y complicaciones micro y macrovasculares: Importancia del tratamiento temprano de la enfermedad ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal Prevalencia de las complicaciones microvasculares (20072013) 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 25 23 21,5 21,6 20 18,7 18,7 18,7 19,4 18,9 19,4 23,2 23,2 21,6 20 15 10 5 4,6 5,2 5,7 6,3 6,8 7,2 7,6 0 Retinopatía Fuente: Estudio longitudinal del control multifactorial de la diabetes tipo 2 e intensidad del tratamiento en Atención Primaria (eControl 2007-2013). Datos proporcionados bajo el consentimiento del Dr. Josep Franch Albuminuria (>30) I.Renal(<60) 22 Prevalencia de las complicaciones macrovasculares (2007-2013) 2007 14 12 2008 2009 2010 2011 2012 2013 13 12,612,8 12,4 11,812,1 11,4 10 8,4 7,8 8,1 7,5 7,2 6,6 6,9 8 6 4 2,6 2,9 3,3 3,7 4,2 4,5 4,9 4,6 4,1 4,4 5 5,3 5,7 6,2 2 0 C Isquémica AVC Fuente: Estudio longitudinal del control multifactorial de la diabetes tipo 2 e intensidad del tratamiento en Atención Primaria (eControl 2007-2013). Datos proporcionados bajo el consentimiento del Dr. Josep Franch Art. Periférica Insuf Cardiaca HETEROGENIDAD DE LA DM 2 Fisiopatología compleja Octeto ominoso +++Disfunción cel beta. + Resistencia insulina ≠ + Disfunción célula beta +++ Resistencia a la insulina AGENDA 1. La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. 2. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular 3. El abordaje multidisciplinar e integral del paciente con DM tipo 2 4. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? 5. Conclusiones Hiperglucemia y daño vascular ↑AGL Obesidad DM2 Resistencia a la insulina Endotelio Plaquetas ↑ROS ↑Ca++ ↓NO Disfunción endotelial Agregación plaquetaria Aterotrombosis Paneni et al. Eur Heart J. 2013; 34: 2.436-2.446. 5,5 años seguimiento HR multivariable (95% CI) Y ADEMÁS INTENTANDO REDUCIR EL PESOcon CORPORAL Relación IMC con la mortalidad en adultos DM tipo 2 Mortalidad total Nurses´Health Study Health Professionals Follow-up Study n=11427 15,8 años Mortalidad cv Mortalidad total Impacto de la edad, edad al diagnóstico y duración de la diabetes en el riesgo de complicaciones macrovasculares y muerte en diabetes tipo 2. ADVANCE AGENDA 1. La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. 2. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular 3. El abordaje multidisciplinar e integral del paciente con DM tipo 2 4. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? 5. Conclusiones El manejo integral del paciente con DM2 resulta esencial para alcanzar un tratamiento efectivo HbA1c Peso Presión arterial Lípidos 1. Stratton et al. BMJ. 2000; 321: 405-412. 2. Pi-Sunyer. Postgrad Med. 2009; 121: 94-107. 3. Williamson et al. Diabetes Care. 2000; 23: 1.499-1.504. 4. Patel. ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370: 829-840. 5. Pyǒrälä et al. Diabetes Care. 1997; 20: 614-620. El control mantenido de la glucemia (HbA1c) y otros factores de riesgo CV supone un beneficio sobre la salud de los pacientes con DM21-5 Control del peso en el tratamiento integral de la DM2 El descenso de peso en DM2 aporta beneficios en RCV Mejoría clínicamente significativa de la mayoría de los factores de riesgo, incluso con una reducción del peso corporal del 2-5% Odds ratio del cambio clínicamente significativo del factor de riesgo Pérdida de peso ≥2–<5% Pérdida de peso ≥5–<10% Pérdida de peso ≥10– <15% Pérdida de peso ≥15% de la tensión arterial sistólica (5 mm Hg) 1,24 1,56 2,29 2,65 de la tensión arterial diastólica (5 mm Hg) 1,05 1,48 1,60 2,39 de glucosa (20 mg/dL) 1,75 3,24 4,07 7,92 de HbA1c (0,5%) 1,80 3,52 5,44 10,02 de colesterol HDL (5 mg/dL) 1,13 1,69 2,30 4,34 de colesterol LDL (10 mg/dL) 1,05 1,34 1,26 1,34 de triglicéridos (40 mg/dL) 1,46 2,20 3,99 7,18 Criterio clínico Los valores significativos de la razón de posibilidades (odds ratio) se muestran en negrita Wing RR, et al. Diabetes Care 2011;34:1481–6 Tratamiento de la glucemia Un mejor control de la HbA1c está asociado con reducciones en las complicaciones de salud a largo plazo Cada reducción de 1% en HbA1c puede reducir las complicaciones de la diabetes a largo plazo 43% 37% 19% 16% 14% 12% Apoplejía Extracción de cataratas Enfermedad microvascular Menor amputación de extremidades o enfermedad vascular periférica fatal UKPDS, Estudio de Diabetes Prospectivo del Reino Unido UKPDS 35: Stratton et al. BMJ 2000;321:405–11 Insuficiencia cardiaca Infarto al miocardio • UKPDS, estudio observacional prospectivo en 23 clínicas basadas en hospitales en Inglaterra, Escocia e Irlanda del Norte • n=4585 pacientes; 3642 incluidos en el análisis de riesgo relativo CONSECUCIÓN DE UN BUEN CONTROL METABOLICO Tratamiento intensivo en el descenso de la glucosa en DM tipo 2. Ensayos clínicos Meta-análisis de control intensivo de la glucemia en DM tipo 2. Eventos mayores cardiovasculares Meta-análisis de control intensivo de la glucemia en DM tipo 2. Eventos finales Meta-análisis de control intensivo de la glucemia en DM tipo 2. Mortalidad Reducción de 0´9% de la HBA1. Hipoglucemias x 2 El lado oscuro….. Las hipoglucemias.. INTENTAR CONSEGUIR LA MEJOR RELACIÓN RIESGO - BENEFICIO x Monitorización continua de glucosa y de ECG durante 5 días Hipoglucemia severa < 56 mg/dl Grupo 1: n=30; grupo 2: n=12 Tiempo pasado con glucemia < 56 mg/dl: 40 minutos Grupo 1: insulina y/o SU Grupo 2: iDPP4 y/o MET Análisis Post-hoc ACCORD: Efecto del control intensivo Legado del control glucémico intensivo. Efecto en los resultados cardiovasculares en la DM tipo 2 STENO-2. Seguimiento 5´5 años (media 13´3 años) AGENDA La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular La terapia mas vs menos intensiva en la reducción de la glucemia ¿reduce en riesgo cardiovascular?. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? Conclusiones Mécanismos funcionales de los hipoglucemiantes orales IDPP-4 SU GLP-1 RA INSULINOSECRECIÓN CELULA BETA TZD MET INSULINOSENSIBILIDAD INSULINA G L U C E M I C O Acción CONTROL GLUCÉMICO Eliminacón renal de glucosa SGLT2 C O N T R O L Orosia Bandrés Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 El efecto del legado del tratamiento temprano con Metformina Proyecto de Gestion de la SEyN del HRV (2015-2019) Servicio Aragonés de Salud (SALUD) Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 Beneficios cardiovasculares de tratar la resistencia a la insulina (GLITAZONAS) Proyecto de Gestion de la SEyN del HRV (2015-2019) Servicio Aragonés de Salud (SALUD) Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 EXAMINE: Diseño del estudio •Alogliptina + tratamiento habitual vs placebo + tratamiento habitual •DM tipo 2 •Rango de HBA1c: 6´5-11% •Reciente en 15-90 días antes de la randomización un sindrome coronario agudo •N = 5380 •Media de seguimiento : 1´5 años •Edpoint primario: muerte cardiovascular, infarto no fatal, ACV no mortal EXAMINE: Objetivo primario Muerte cardiovascular, IAM no fatal; Ictus no fatal EXAMINE: Muerte cardiovascular Alogliptin N=2701 Placebo N=2679 HR for Alogliptin Group (95% CI) P value Composite endpoint of CV mortality and hospitalized HF 201 (7.4) 201 (7.5) 0.98 (0.82, 1.21) 0.976 CV mortality 95 (3.5) 112 (4.2) 0.84 (0.64, 1.10) 0.207 Hospitalization for HF 106 (3.9) 89 (3.3) 1.19 (0.90, 1.58) 0.220 SAVOR-TIMI 53: Diseño del estudio •Saxagliptina + tratamiento habitual vs placebo + tratamiento habitual •DM tipo 2 •Rango de HBA1c: 6´5-12% •Enfermedad cardiovascular o múltiples factores de riesgo •N = 16.492 •Media de seguimiento : 2´1años •Edpoint primario: mortalidad cardiovascular, IAM no fatal o ACV no mortal. SAVOR-TIMI 53: Efecto de la Saxagliptina vs Placebo en el resultado cardiovascular primario Muerte cardiovascuclar, IAM no fatal o ACV no fatal SAVOR-TIMI 53: Efecto de la Saxagliptina vs Placebo en el resultado cardiovascular secundario ESTUDIO TECOS: Diseño del estudio Sitagliptina + tratamiento convencional (metformina estable o tratamiento combinado con metformina, pioglitazon, o sulfonilurea o dosis estable de insulina con o sin metformina) vs placebo + tratamiento convencional N= 14.671, DM tipo 2 > 50 años de edad HBA1c: 6´5-<8% Pre-existente enfermedad cardiovascular (antecedentes de IAM; revascularización coronaria previa, coronariografia con al menos una estenosis del 50% o mas; antecedente de ictus; enfermedad arterial carotidea con estenosis del 50% o mas; enfemedad arterial periférica) Media de años de seguimiento: 3 años Objetivo principal: Demostrar que el riesgo de episodios CV en los pacientes tratados con sitagliptina añadida al tratamiento habitual era no inferior a la de los pacientes tratados sin sitagliptina más el tratamiento habitual Control de la glucemia Media de mínimos cuadrados de la HbA1c ± 1 DE Diferencia global en la media de MC - 0,29% (- 0,32, - 0,27), p < 0,0001 8,5 HbA1c (%) 8,0 -0.39% -0.34% -0.36% -0.26% -0.18% -0.1% 7,5 Placebo 7,0 Sitagliptina 6,5 6,0 Visita del estudio (meses) N.º de pacientes: Sitagliptina: 7.325 Placebo: 7.331 6.779 6.746 6.485 6.422 6.454 6.390 6.110 5.980 Green JB y cols. NEJM. 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 3.524 3.443 1.434 1.386 TECOS: Efecto de la Sitagliptina vs Placebo en el resultado cardiovascular primario Mortalidad cardiovascular, IAM no fatal, Ictus no fatal, hospitalización por angina inestable TECOS: Efecto de la Sitagliptina vs Placebo en el resultado cardiovascular secundario Muerte cardiovascuclar, IAM no fatal o ACV no fatal Hospitalización por Insuficiencia cardíaca* Análisis ITT * Ajustada por historia de insuficiencia cardíaca al inicio Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 ELIXA: Diseño del estudio •Lixisenatide + tratamiento convencional vs placebo+ tratamiento convencional •DM tipo 2. > 30 años •Sindrome coronario agudo ( pacientes incluidos dentro de los 180 días después del ingreso en el hospital por SCA tras el alta o con biomarcadores positivos (troponina o CKMB) , requiriendo hospitalización •N = 6068 •Media de seguimiento : 2,1 años •Objetivo primario: muerte cardiovascular, infarto no fatal, ACV no mortal, hospitalización por angina inestable. •Objetivo secundario: Cualquier de los eventos principales u hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC). Cualquier de los eventos principales u hospitalización por IC, o por procedimiento de revascularización coronaria. Porcentaje de cambio en la tasa albúmina/creatinina en orina a las 108 semanas. ELIXA: Efecto de Lixisenatide vs Placebo en el resultado cardiovascular primario Muerte cardiovascular, IAM no fatal, Ictus no fatal; o hospitalización por angina ELIXA: Hospitalización por insuficiencia cardiaca Estudios de seguridad cardiovascular en la DM2 ADA-2016 Guías DM. Eur Heart J. 2013; 34: 3.035-3.087. Resultados cardiovasculares según el tratamiento hipoglucemiante SULFONILUREAS METFORMINA GLITAZONAS INSULINA INHIBIDORES DE DPP-4 ANÁLOGOS DEL r-GLP1 INHIBIDORES SGLT-2 Estudios de seguridad cardiovascular en la DM2 Guías DM. Eur Heart J. 2013; 34: 3.035-3.087. EMPA-REG : Diseño del estudio •Empagliflozina 10 o 25 mg + tratamiento habitual vs placebo + tratamiento habitual. •Evaluar la no inferioridad y posteriormente la superioridad. •DM tipo 2. IMC < 45 kg/m2 •Rango de HBA1c: 7-10% •Enfermedad cardiovascular establecida: antecedentes de infarto, cardiopatia isquémica, ACV; angina inestable o enfermedad oclusiva arterial periférica •N = 7020 •Media de seguimiento : 3´1años •Edpoint primario: mortalidad cardiovascular, IAM no fatal o ACV no mortal. Criterios de valoración principales y secundarios clave preestablecidos Criterio de valoración principal AACG de 3 puntos: Tiempo hasta el primer acontecimiento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal Criterio de valoración secundario clave AACG de 4 puntos: Tiempo hasta el primer acontecimiento de muerte CV, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por angina inestable CV: cardiovascular; AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave 64 Otros criterios de valoración preestablecidos Muerte CV Infarto de miocardio no mortal Accidente cerebrovascular no mortal Hospitalización por insuficiencia cardíaca Mortalidad por todas las causas Todos los acontecimientos CV y neurológicos fueron establecidos por comités de acontecimientos clínicos independientes y enmascarados CV: cardiovascular 65 EMPA-REG: Resultados HbA1c Frecuencia cardiaca Peso Tensión arterial sistólica RESULTADOS DE EMPA-REG: Efectos de la Empagliflozina vs placebo el objetivo primario compuesto AACG de 3 puntos Empagliflozina 10 mg HR 0,85 (95%, IC 0,72 - 1,01) p=0,0668* Empagliflozina 25 mg HR 0,86 (95%, IC 0,73 - 1,02) p=0,0865* Función de incidencias acumuladas. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente de riesgos 68 RESULTADOS DE EMPA-REG: Efectos de la Empagliflozina vs placebo en la motalidad cardiovascular RESULTADOS DE EMPA-REG: Efectos de la Empagliflozina vs placebo en objetivos cardiovasculares individuales RESULTADOS DE EMPA-REG: Efectos de la Empagliflozina vs placebo en la hospitalización por insuficiencia cardiaca RESULTADOS DE EMPA-REG: Efectos de la Empagliflozina vs placebo en todas las causas de mortalidad Acontecimientos adversos relacionados con infección de las vías urinarias (IVU) Placebo (n=2333) Acontecimientos relacionados con IVU Acontecimientos que provocaron la interrupción del tratamiento Empagliflozina 10 mg (n=2345) Empagliflozina 25 mg (n=2342) n (%) Tasa n (%) Tasa n (%) Tasa 423 (18,1%) 8,21 426 (18,2%) 8,02 416 (17,8%) 7,75 10 (0,4%) 0,17 22 (0,9%) 0,37 19 (0,8%) 0,31 158 (9,4%) 3,96 180 (10,9%) 4,49 170 (10,1%) 4,09 265 (40,6%) 22,81 246 (35,5%) 18,83 246 (37,3%) 20,38 Por sexo Hombre Mujer Tasa = por 100 años-paciente Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Basado en 79 términos favoritos de MedDRA 73 Acontecimientos adversos relacionados con infección genital Placebo (n=2333) Empagliflozina 10 mg (n=2345) Empagliflozina 25 mg (n=2342) n (%) Tasa n (%) Tasa n (%) Tasa 42 (1,8%) 0,73 153 (6,5%) 2,66 148 (6,3%) 2,55 Acontecimientos graves 3 (0,1%) 0,05 5 (0,2%) 0,08 4 (0,2%) 0,07 Acontecimientos que provocaron la interrupción del tratamiento 2 (0,1%) 0,03 19 (0,8%) 0,32 14 (0,6%) 0,23 Hombre 25 (1,5%) 0,60 89 (5,4%) 2,16 77 (4,6%) 1,78 Mujer 17 (2,6%) 1,09 64 (9,2%) 3,93 71 (10,8%) 4,81 Acontecimientos relacionados con infección genital Por sexo Tasa = por 100 años-paciente Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Basado en 88 términos favoritos de MedDRA 74 Acontecimientos adversos hipoglicémicos confirmados Placebo (n=2333) Empagliflozina 10 mg (n=2345) Empagliflozina 25 mg (n=2342) n (%) Acontecimientos adversos hipoglicémicos confirmados 650 (27,9%) 656 (28,0%) 647 (27,6%) Acontecimientos que requieren asistencia 36 (1,5%) 33 (1,4%) 30 (1,3%) 483 (42,6%) 494 (43,6%) 464 (41,4%) 28 (2,5%) 27 (2,4%) 25 (2,2%) Pacientes en tratamiento con insulina al inicio del estudio Total Acontecimientos que requieren asistencia Pacientes tratados con ≥1 dosis del fármaco de estudio Glucosa en plasma <3,9 mmol/L (70 mg/dL) y/o que requieren asistencia 75 Efectos de los iSGLT2 y potencial impacto CV Reducción de la PA Pequeños aumentos en el colesterol HDL y reducción de TG Mejora la función endotelial al reducir la rigidez arterial Efectos de los inhibidores de SGLT2 en los factores de riesgo CV : Reducciones en el ácido úrico Reducciones en la excreción urinaria de albúmina CV, cardiovascular; TG, triglycerides Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100 Pérdida de peso y reducción de la grasa visceral AGENDA La diabetes como enfermedad prevalente, heterogenea y progresiva. La diabetes y el aumento del riesgo cardiovascular La terapia mas vs menos intensiva en la reducción de la glucemia ¿reduce en riesgo cardiovascular?. ¿Qué sabemos sobre los efectos cardiovasculares de los fármacos hipoglucemiantes? Conclusiones IMPORTANCIA DE LOS OBJETIVOS COMBINADOS ESTRATIFICACIÓN RIESGO ECV TOTAL SED: Av Diabetol 2009; 25: 449-54 ADA :Diabetes Care 2013;36: s11-s66 ESC/EAS: European Heart Journal 2011; 3 2: 1769-1818. European Heart Journal 2012; 33: 1635-1701 AACE: Endocrine Practice 2013; 19 HbA1c RIESGO alto : RIESGO muy alto: Todos los DM no incluidos en los grupos de muy alto riesgo -ECV clínica o subclínica -Microangiopatía (ERC o retinopatía) -Multiples FR o 1 FR severo - Evolución > 10 años de la DM < 6,5%: larga expectativa de vida, < 10 años evolución de la DM, ausencia de complicaciones avanzadas < 8%: corta expectativa de vida, > 10 años evolución de la DM, complicaciones avanzadas o comorbilidades, alto riesgo de hipoglucemia Presión arterial Lípidos 1.- < 140/80 como objetivo general 2.- Considerar <130/80 si EAU > 30 mg/g o alto riesgo ACV 3.- Si cardiopatía isquémica evitar PAD < 70 mmHg LDL <100 <70 CNHDL (CT-HDL) < 130 < 100 IA (CT/HDL) <3,5 <3 Individualizar SI Antiagregación ECV= Enfermedad cardiovascular. DM= diabetes mellitus. ERC=enfermedad renal crónica. FR=factores de riesgo. EAU= excreción de albúmina urinaria. ACV= accidente cerebrovascular. PAD= presión arterial diastólica Asociación Americana de Diabetes (ADA) y Asociación Europea para el estudio de la Diabetes (EASD) Diabetes care Vol 38 (supl 1) Paginas S01-S09 Conclusiones El tratamiento intensivo reduce los eventos cardiovasculares. Hay que individualizar los objetivos de control. Tenemos fármacos para individualizar el tratamiento. Teniendo en cuenta las acciones complementarias de los fármacos. Hay fármacos que han demostrado seguridad cardiovascular. Hace falta mas ensayos clínicos asegurar los resultados cardiovasculares.