Download Gammapatía Monoclonal de significado incierto.

49
04 GAMMAPATÍA MONOCLONAL
de significado incierto.
Autores:
Martínez, F.D.
Hendel, I.
Stein, Gr.
Poggi, M.I.
Raña, P.
Pérez Marra, S.
Martínez, Fernando Daniel. J.
50
51
Gammapatía Monoclonal de
significado incierto.
Relato de un caso y revisión
bibliográfica.
Martínez, F.D.; Hendel, I.; Stein, Gr.; Poggi, M.I.;
Raña, P. y Pérez Marra, S. Martínez, Fernando
Daniel.
Juan XXIII 2079, C P 8300, Neuquén, Rep.
Argentina; fradenno@speedy.com.ar.-
52
Resumen:
Un paciente de 60 años de edad llegó a nuestro
se diagnostica Sarcoma de Kaposi, se suspende
Centro de DPCA en Octubre de 2014 para inicio
la inmunosupresión, y las lesiones retrogradan.
de dicho tratamiento, con diagnóstico en ERC Es-
Es internado poco después por sepsis sistémica
tadío 5. Había comenzado en 2004, a los 50 años
secundaria a Tunelitis, debiendo retirarse el Catéter
de edad, con poliglobulia aislada; cinco años
Peritoneal e iniciando Hemodiálisis de urgencia por
después se detecta una Banda Monoclonal (BM)
deterioro severo de FG. La MGUS es la Gammapatía
en las Gammaglobulinas (Cadena Kappa 1.69
que más frecuentemente causa daño renal
gr%; Cociente Kappa/Lambda 4,03) y en Orina:
(situación denominada Gammapatía Monoclonal
Albúmina, IgG y Cadenas Kappa. Progresivamente
de Significación Renal) por mecanismos diversos,
va sumándose proteinuria entre 3 y 6 gr/día, he-
incluyendo depósitos glomerulares y tubulares y
maturia, deterioro progresivo de función renal e
nefrotoxicidad directa tanto como inmunomediada,
HTA; Médula Ósea reiteradamente normal, con
siendo la causa más frecuente en adultos de
menos del 10% de Plasmocitos, y Serología Viral
Glomerulopatía Membranoproliferativa. Se nos
(-). Con diagnóstico de Gammapatía Monoclonal de
plantearon certezas e interrogantes que nos
Significación Incierta (GMSI), sigue sin tratamiento.
llevaron a la redacción de esta revisión.-
Una PBR (M Óptica e IF) en Enero de 2014 mostró
Glomérulonefritis Membranoproliferativa (GMN
Palabras claves: Gammapatía Monoclonal de
MP) con Depósitos de IgG, IgM y C3. Cuando lo
Significado Incierto; Gammapatía Monoclonal de
vemos por primera vez, en el intento de disminuir
Significación Renal; Glomérulonefritis Membrano
la producción de γ Globulinas, se comienza con
Proliferativa; Glomérulonefritis Mesangiocapilar.-
bortezomib, ciclofosfamida y prednisona, y se
coloca Catéter Peritoneal en Oct 2014; inicia DP dos
meses después, suspendiéndosela en Febr 2015 por
leve mejoría del FG. En Abr 2015, luego de episodios
de Hérpes Zóster y Vasculitis Leucocitoclástica,
53
Abstract:
A 60-year-old man was admitted in our Clinic
Kaposi Sarcoma was diagnosed and immunosup-
on Oct 14, 2014, to begin CAPD because of Stage 5
pression was stopped, with total recovery of cuta-
CKD. He had begun with an isolated poliglobulia
neous lesions. A few weeks later, he was admitted
ten years earlier, when he was 50. Five years later, a
to a hospital because of severe sepsis started on a
Monoclonal Gammopathy was detected (kappa Free
peri-catheter abscess, the catheter was removed,
Light Chain: 1,69 gr/dl; Ratio of kappa/lambda Free
and he started Hemodialysis because of renal func-
Light Chains: 4,03) in serum, and urine contained
tion deterioration. MGUS is the most frequent Gam-
Albumin, Ig G and kappa Free Light Chains. Over the
mopathy causing renal damage, a disease often
next few years, he added proteinuria 3-6 gr/day, he-
called Monoclonal Gammopathy of Renal Signifi-
maturia, hypertension and renal function decline.
cance (MGRS) and produced by tubular and glomer-
His Bone Marrow Biopsy was always normal (less
ular protein deposits and also by immunomediated
than 10% plasma cells) and serology was negative.
mechanisms; it is the most common cause of adult
With a diagnosis of Monoclonal Gammopathy of
Membranoproliferative Glomerulonephritis (MP
Undetermined Significance (MGUS), he received no
GMN). We have few certainties and many questions
treatment. A Renal Biopsy on another center (Jan
about this patient.
2014), without Electronic Microscopy, showed a pattern of Membranoproliferative Glomerulonephritis
Key words: Monoclonal Gammopathy of Unde-
with Ig G, Ig M and C3 Deposits. When we first saw
termined Significance; Monoclonal Gammopathy of
him, in an attempt to reduce light chain production,
Renal Significance; Membranoproliferative Glomer-
he began treatment with bortezomib, cyclophos-
ulonephritis; Mesangiocapillary Glomerulonephri-
phamide and prednisone. A Tenckhoff Catheter
tis.
was inserted and PD was initiated on Dec 2014 and
stopped two months later because of partial renal
function recovery. On April 2015, after both Herpes
Zoster and Leukocytoclastic Vasculitis episodes, a
54
Presentación del Caso y Evaluación:
“Paciente de 60 años de edad que llega a nuestra
(1, 2, 3) (Tabla 1). Se la encuentra en alrededor
del 1-3% de la población (4). Puede progresar a
consulta en Septiembre de 2014 derivado para ini-
Mieloma Múltiple [MM], Enfermedad de Waldestrom
cio de Diálisis Peritoneal Continua, por Enfermedad
u otro trastorno linfoproliferativo (5, 13). Hay daño
Renal Crónica Estadío 5. Tenía como antecedente
renal en cerca del 50% de los pacientes biopsiados
una policitemia diagnosticada en 2004, y una Ban-
con una GMSI (6), situación que ha sido denom-
da Monoclonal (BM) (Figura 1) catalogada como
inada Gammapatía Monoclonal de Significación
Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto
Renal (GMSR) (1, 7, 8, 9); hasta en 50% de los casos,
hallada en 2009 (en Suero, BM IgG + Cadena Kappa=
el hallazgo biópsico no tiene relación con la Gam-
1.690 mg% + Cociente Kappa/Lambda= 4,03), con
mapatía (10). Por otra parte, hay compromiso renal
proteinuria entre 3 y 6 gr/día (Albúmina + IgG + Ca-
en 15 a 40% de los pacientes con Mieloma Múltiple
denas Livianas Kappa; Bence-Jones [-]), Hematuria,
establecido (11) y en más del 80% de los casos ese
Proteinuria en aumento hasta alcanzar rango ne-
compromiso precede al diagnóstico de Mieloma
frótico, y Creatininemia en límite superior normal.
(12).-
Médula Ósea mostraba reiteradamente menos del
Más del 80% de los pacientes con GMSI tienen
10% de Plasmocitos, Complementemia Normal y
como BM una Ig completa No-M (y 3/4 de ellos con
Serología Viral (-). Sigue sin tratamiento. Un año
Cadena Liviana tipo kappa), pero hay casos con solo
después se agrega HTA, y en 2013 comienza deteri-
Ig M o Cadenas Pesadas (13) o Livianas (14). La GMSI
oro progresivo de FG”.-
es más frecuente (1-3% de la población adulta) que
La Gammapatía Monoclonal de Significado Incier-
el Mieloma Múltiple (MM), dado que la mitad de las
to (GMSI; en ingles MGUS) es una condición pre-ma-
Bandas Monoclonales halladas se deben a ella y
ligna caracterizada por la producción de Inmuno-
sólo 15-20% son por MM; éste último habitualmente
globulinas (completas o solo algunas cadenas) por
(82%) es precedido por un prolongado lapso de BM
un clon de plasmocitos (Fig 1). Es asintomática,
asintomática (2, 11), 10% de las GMSI llegan a MM a
habitualmente se trata de un hallazgo que se pro-
una tasa constante anual del 10% en los primeros
longa en el tiempo, y, por definición, su Banda
cinco años, 3% en los cinco siguientes, y 1% luego
Monoclonal (BM) es menor a 3 gr%, hay hasta un
(1), sea con aumento progresivo o súbito de la BM
10% de plasmocitos en la Médula Ósea (M.O.), y en
(2, 11). El Mieloma Latente (BM ≥ 3 gr% o plasmoci-
la bibliografía se menciona como condición la aus-
tos en M.O. ≥ 10%) es menos frecuente que aquella
encia de lesiones líticas, anemia, hiperviscosidad,
y con más tendencia inicial a progresar a maligni-
hipercalcemia y/o daño de órganos (CRAB: Calcio,
dad (11, 15). La prevalencia de GMSI aumenta con
Riñón, Anemia, Bone [Hueso en inglés])
la edad (3-4% a partir de los 50, 5,3% a partir de los
70, y 7,5% a partir de los 85 años), puede hallársela
55
asociada a otros cuadros (Obesidad) y toxinas (Pes-
la presencia de GMSI en receptores se asocia o no a
ticidas), es más frecuente en varones y en negros, y
peor pronóstico del implante(8, 9, 24, 25, 26, 27).
es probable que haya cierta predisposición genética
Como vimos, existen distintas manifestaciones
(1, 3, 15). Existen datos que incrementan el riesgo
histológicas y vías fisiopatológicas relacionadas con
de progresión maligna (Tabla 2) (15, 16, 17).-
Bandas Monoclonales (Amiloidosis, Enfermedades
No está probado que el tratamiento reduzca el
por Depósitos Glomerulares y/o Tubulares de las
riesgo de malignización en cualquiera de los gru-
distintas cadenas, Nefropatía por Cilindros (Cast
pos vistos (1); sí se acepta que las distintas terapias
Nephropathy), Críoglobulinemias (28), Obstrucción
(corticoides, melfalán, ciclofosfamida, bortezomib,
y hasta Cristalización Vascular o Parenquimatosa
talidomida o lenalidomida) puede recuperar la
(29), Insuficiencia Renal Aguda o Crónica, SUH (30),
función renal perdida, sobre todo cuando se trata
los distintos patrones Membranoproliferativos
de un MM establecido (7, 8). También se discute
[como veremos luego], o Glomérulopatías Membra-
la necesidad de seguimiento estricto, tratando de
nosa (31), Proliferativa (28, 32, 33, 34), Nodular (35)
reservarla para los grupos de mayor riesgo de ma-
o Inmunotactoide (36. 37)) con variados cuadros
lignización (18).-
clínicos posibles (Tablas 3 y 4), y de todo eso de-
Las enfermedades por depósito de proteínas se
pende la forma y agresividad del tratamiento elegi-
agrupan genéricamente como Enfermedad por
do, que aún persiste discutido. Podríamos sostener
Depósitos de Inmunoglobulinas Monoclonales
que solamente cuando la falla renal está clara,
(MIDD en inglés) (19), se trata de depósitos tubu-
causal y directamente relacionada con la Gam-
lares y a veces glomerulares desorganizados, que
mapatía (como cuando hay depósitos) está indica-
no adoptan disposición fibrilar, y no tiñen con Rojo
do el tratamiento con drogas para MM, y esperamos
Congo (7). Cerca del 85% de las Cadenas Livianas
que el recientemente creado grupo de estudio ad
son nefrotóxicas, y 70% de éstas son túbulotóxicas
hoc (IKMG: International Kidney and Monoclonal
(19), presentándose clínicamente con Hipertensión
Gammopathy Research Group) ayude a aclarar
Arterial e Insuficiencia Renal que puede ser Agu-
las indicaciones terapéuticas. Ciertamente, una
da (20) o Progresiva, y con o sin proteinuria (21),
biopsia renal puede ayudar a tomar decisiones sin
pudiendo ésta última alcanzar rango e incluso Sin-
complicaciones extras (38), pero el estudio hema-
drome Nefrótico (22). A la Microscopía Óptica, los
tológico debe ser parte de la evaluación clínica del
glomérulos afectados por esos depósitos pueden
paciente, dado que el compromiso renal no excluye
tener aspecto nodular, y cuanto más tubulopática
la posibilidad de malignización. Es probable que
la lesión, menos nefrótica la clínica (23). La lesión
varios tipos de GMSR con depósitos se beneficien
renal puede recurrir o aparecer de novo post-trans-
con la terapia reductora de proteína anómala, como
plante renal, por lo que sería aconsejable posponer-
se ha demostrado en Amiloidosis AL, Enfermedad
lo hasta la inactividad hematológica, y se discute si
por Depósito de Cadenas Livianas, Glomérulopatía
56
Inmunotactoide y Glomérulopatía Proliferativa con
Atrofia Tubular Moderada. Fibrosis Leve de la Íntima
Depósitos Monoclonales de IgG (8, 9).-
Arterial. Inmunofluorescencia con Depósitos Me-
La sensibilidad del método de detección de BM
sangiales de IgG, IgM y C3, los tres en mesangio y el
determina la frecuencia de su diagnóstico (39, 40,
último además en paredes capilares. Diagnóstico:
41), siendo la Electroforesis de Proteínas del suero u
Glomérulonefritis con Patrón Membranoproliferati-
orina menos sensible (pero también más accesible)
vo Crónico”.-
para detectarlas que la Inmunofijación o la deter-
El diagnóstico diferencial de un caso como este
minación de Cadenas Livianas libres; 20% de los
puede verse en la Tabla 5. En toda GMSR, la Biopsia
casos tienen una BM en orina (que puede ser difícil
Renal será la que nos dé la información sobre el me-
de detectar), y el cociente Kappa/Lambda en suero
canismo y la severidad del daño renal. La Gloméru-
aumenta como consecuencia de la caída de FG (1,
lonefritis Membranoproliferativa (GMN MP) (tam-
39, 40, 41), por lo que la relación debe llevarse a una
bién llamada Glomérulonefritis Mesangiocapilar) es
razón por fuera de ese “rango renal”, que pasa a ser
un patrón general de lesión o injuria glomerular (47,
entre 0,17 y 3,67.-
48, 49) más que una entidad mórbida única, encon-
La presencia de GMSI aumenta el riesgo tanto
trable a la Microscopía Óptica incluso en patologías
de fracturas óseas como de trombosis arteriales y
tan distantes como la Microangiopatía Trombótica
venosas (1). En general, es discutido el tratamiento
o el SUH (48). En todos los casos, obedece a un me-
de la GMSI o del ML (1, 11, 15, 17, 37, 38), como ya
canismo patogenético común (con o sin consumo
planteamos aún en presencia de lesión renal, aun-
de Complemento), y la utilización de todos los re-
que hay datos alentadores (42). Se coincide en la
cursos anátomopatológicos disponibles (MO, IF y
necesidad del estricto estudio hematológico.-
ME) resulta indispensable para averiguar a qué es
Rara vez se han descripto casos asociando GMSI
secundaria. Histológicamente, se caracteriza por
con policitemia (como en nuestro paciente), en el
hipercelularidad mesangial, proliferación endocap-
contexto del Sindrome de POEMS (GMSI + Policite-
ilar, dobles contornos en pared capilar y lobulación
mia + Polineuropatía + Órganomegalias + Endócr-
del ovillo glomerular (Fig 2). En nuestro paciente,
inopatía) (43) o de Tempi (GMSI + Policitemia por
la positividad de Ig en la IF sugiere mediación por
elevación de Epo + Telangiectasias + Colección Per-
Inmunocomplejos (ver infra), y la ausencia de De-
irrenal + Shunts Pulmonares) (44, 45, 46).-
pósitos de Cadenas Livianas (generalmente kappa)
“En Enero de 2014 se efectúa en otro centro PBR,
cuyo informe dice: “Engrosamiento de Membrana
parece alejar un rol directo de para ellas.La GMN MP se encuentra en 7 al 10% de las PBR
Basal, expansión mesangial y leve hipercelularidad;
(48), es más frecuente en chicos, y clásicamente
capilares ectásicos con cilindros hialinos en su luz;
se la ha dividido en Tipos I (el más frecuente) a III,
fibrosis en Cápsula de Bowman. Infiltrado Inflam-
teniendo entre ellos diferencias histológicas (dónde
atorio Crónico y Moderada Fibrosis en Intersticio.
se ubican los depósitos en la ME) y de la vía de ac-
57
tivación del Complemento; sobre todo en adultos,
asociada a linfomas, leucemia y mieloma múltiple
suele ser secundaria a otra afectación extrarrenal.
(49, 60). El pronóstico de la GMN MP es variable, de-
A veces, la IF muestra Depósitos Densos (50) o Pre-
pendiendo en parte de la enfermedad subyacente,
dominancia de C3 (51, 52, 53), constituyendo enti-
de la presentación clínica e histológica (Sindrome
dades distintas tanto fisiopatológicamente como en
Nefrítico, Sindrome Nefrótico, Enfermedad Glomer-
las alternativas terapéuticas, aunque a todas ellas
ular Rápidamente Progresiva, Enfermedad Renal
se las ha visto asociadas a MGUS (54, 55, 56). Así, un
Crónica o incluso Hematuria aislada), con o sin HTA.
enfoque práctico es clasificar a la GMN MP según
En nuestro caso, y coincidentes con la evolución
sea mediada por Inmunocomplejos (dentro de éstas
prolongada y el grado de falla renal, había marca-
está la asociada a MGUS) o por Complemento (48)
dos cambios de cronicidad.-
(Fig. 3) (Fig.4). Los Tipos I y III pueden derivar de
No hay terapéutica standard para la GMN MP aso-
ambos mecanismos. La mediada por inmunocom-
ciada a GMSI. Además del tratamiento conservador
plejos puede ser secundaria a Hepatitis, a Parapro-
habitual, se ha mencionado posible respuesta al an-
teinemias o a Enfermedades Autoinmunes (48, 57).-
tiagregantes plaquterios, rituximab, corticoides con
Solo la Microscopía Electrónica permite descartar
o sin agentes alquilantes, talidomida, bortezomib,
definitivamente la presencia de depósitos, dado
ciclosporina, y micofenolato (48, 49, 61). En nuestro
que la IF a veces falla (58), y también certificar la
paciente, se decidió iniciar corticoides, bortezomib
ubicación de los depósitos, dato indispensable para
y ciclofosfamida en el intento de frenar la produc-
completar la clasificación antedicha. Lamentable-
ción de proteínas monoclonales.-
mente, en nuestro paciente no fue efectuado ese
“En Octubre de 2014 se inicia tratamiento con
método, y cuando llegó a nosotros, lo avanzado de
Dexametasona + Ciclofosfamida + Bortezomib, casi
su fallo renal nos llevó a tratarlo directamente como
simultáneamente con la colocación del catéter de
GMSR. La evaluación posterior de una GMN MP lleva
Diálisis Peritoneal. El inicio de D P se vio posterga-
a la búsqueda el gatillo antigenémico o de inmu-
do hasta Diciembre debido a fuga persistente de
nocomplejos, mientras que para la Glomérulopatía
líquido por el Orificio de Salida, favorecida por la
C3 se debe investigar la cascada del complemento
hipoalbuminemia extrema (2,1 gr%). En todo ese
(59).-
lapso presentó complicaciones diversas, como Her-
La GMN MP, en adultos mayores se asocia
pes Zóster, y un episodio de Vasculitis Leucocito-
más frecuentemente a GMSI (o GMSR) (alrededor
clástica. En Febrero de 2015 se interrumpe la diáli-
del 40% de los pacientes con GMN MP sin enferme-
sis por recuperación parcial de función renal, y un
dad autoinmune o infección crónica, tenían una
mes después se suspende la inmunosupresión por
Gammapatía Monoclonal, más frecuentemente
aparición de lesiones en piel diagnosticadas anáto-
GMSI, habiéndoselos denominado como “GMN MP
mopatológicamente como sarcoma de Kaposi.
Asociada a GMSI”) (60); también se la ha descrito
Finalmente, en Abril es internado por Tunelitis Agu-
58
da con Sepsis Sistémica; por falta de respuesta al
esquema antibiótico y deterioro severo de función
renal, se retira catéter de D P e inicia Hemodiálisis
pocos días después. Retorna a D P cuatro meses
después, habiendo desaparecido la Banda Monoclonal y normalizándose la relación Cadena Kappa/
Cadena Lambda. Permanece en D P a la fecha”.-
59
otras técnicas e incluso tratameintos como el inicia-
Conclusiones:
Este paciente nos dejó algunas enseñanzas (mu-
do en nuestro paciente.En caso de tratarse de una GMN MP acompañan-
chas evidenciadas a lo largo de su evolución, y otras
do a una Gammapatía Monoclonal de Significa-
surgidas de la revisión bibliográfica) y varios inter-
do Renal sin evidencia de depósito de proteínas
rogantes. Entre las primeras:
anómalas, y dada la compleja relación entre acti-
Cuando se va a efectuar una Biopsia Renal a un
vación y desactivación del Complemento, Enfer-
paciente portador de Gammapatía Monoclonal o
medad por Depósitos Densos, patrón histológico
Mieloma Múltiple, debe contarse ineludiblemente
de Glomérulonefritis Membranoproliferativas, SUH
con Microscopía Electrónica, dado que es la úni-
Atípico y Púrpura Trombótica Trombocitopénica
ca técnica que da certeza acerca del depósito de
(62), ¿es posible que la terapia anti-mielomatosa
proteínas y su modalidad.-
mejore el daño renal?. ¿Existe algún dato que apoye
La obtención del material histológico debe hacerse ni bien el paciente inicia las anomalías urinar-
la decisión de iniciarla o descartarla?.¿A partir de qué momento clínico e histológico
ias o de función renal, a fin de no llegar, como prob-
puede deducirse que dicha terapéutica deja de
ablemente sea en este caso, tarde a la posibilidad
tener un rango riesgo/beneficio aceptable, a fin
de reversión del daño renal.-
de no someter al paciente a efectos indeseables
Frente al hallazgo de una GMN MP, sobre todo
peligrosos como los observados en nuestro caso?;
en adultos, siempre debe interpretársela como se-
¿Existe algún marcador confiable que ayude a esa
cundaria, y, entre los cuadros a descartar hay que
decisión?.-
investigar la presencia de una Gammapatía Mono-
Las distintas terapéuticas anti-mielomatosas
clonal (de Significación Renal) de cualquiera de las
mencionadas en la literatura (talidomida o simi-
clases aquí vistas.-
lares, corticoides solos o con bortezomib, y con o
sin alquilantes) ¿ofrecen una posibilidad eficaz y
Y los siguientes interrogantes:
¿Existe algún patrón de la Microscopía Óptica o
de la Inmunofluorescencia capaz de distinguir si
las proteínas mesangiales son parte de una enfermedad por depósitos o por inmunocomplejos?.
En nuestro paciente, la presencia de más de una
Inmunoglobulina y la ausencia de Cadenas Livianas
(kappa o lambda) en la IF, ¿alcanza para descartar
el mecanismo por depósito?; la bibliografía detalla
la posibilidad de falsos negativos que justificarían
segura?.-
60
Bibliografía
1.
clonal IgM-Secreting B-Cell LymphoproliferParry, H. M., Pratt, G., and Hutchi-
son, C. A.: Monoclonal Gammopathy of
Undetermined Significance: An Update for
ative Disorders: a case series of 35 patients.
Am J of Kid Dis2015, 66(5):756-67.6.
Paueksakon, P. and Fogo, A. B..
Nephrologists. Adv Chronic Kidney Dis 2012,
More light shed on light chains. Nephrol Dial
Vol 19(5):291-296.-
Transplant 2014, 29(10):1799–1801.-
2.
Röllig, Ch., Knop, S., Bornhäuser,
M.. Multiple Myeloma.. Lancet 2015; 385:
2197–2208.3.
Leung, Nelson and Nasr, Samih: My-
eloma-Related Kidney Disease. Adv Chr Kid
Dis 2014, 21(1):36-47.-
4.
Kyle, Robert A., Therneau, T.M.,
7.
Bridoux, F., Leung, N., Hutchison,
C. A., Touchard, G., Sethi, S., Fermand, J-P.,
Picken, M. M., Herrera, G. A., Kastritis, E.,
Merlini, G., Roussel, M., Fervenza, F. C., Dispenzieri, A., Kyle, R. A., Nasr, S. H., on behalf
of the International Kidney and Monoclonal
Gammopathy Research Group. Diagnosis of
Rajkumar, V., Larson, D. R., Plevak, M.,
monoclonal gammopathy of Renal Signifi-
Offord, J.R., Dispenzieri, A., Katzmann,
cance. Kidney Int (2015) 87, 698–711.-
J. and Melton III, L. Joseph, M.D.: Prev-
8.
Fermand, J. P., Bridoux, F., Kyle, R.,
alence of Monoclonal Gammopathy of
Kastritis, E., Weiiss, B., Cook, M., Drayson,
Undetermined Significance. N Engl J Med
M., Diospensieri, A., and leung, N.: How
2006;354(13):1362-9.-
I treat Monoclonal Gammopathy of Re-
5.
Chauvet, S.; Bridoux, F.; Ecotière, L.;
Javaugue, V.; Sirac, C.; Arnulf, B.; Thierry, A.;
Quellard, N.; Milin, S.; Bender, S.; Goujon,
nal Significance (MGRS). Blood (2013),
122(22):3583-90.9.
Leung, N., Bridoux, F., Hutchison,
J.M.; Jaccard, A.; Fermand, J.P.; Touchard,
C., Nasr, S., Cockwell, P., Fermand. J. p.,
G. Chauvet, S.; Bridoux, F.; Ecotière, L.; Ja-
Dispenzieri, A., Song, K. and Kyle, R: Mono-
vaugue, V.; Sirac, C.; Arnulf, B.; Thierry, A.;
clonal Gammopathy of Renal Significance:
Quellard, N.; Milin, S.; Bender, S.; Goujon,
when MGUS is no longer undetermined or
J.M.; Jaccard, A.; Fermand, J.P.; Touchard,
insignificant. Blood 2012, 120(22):4292-5.-
G.. Kidney diseases associated with mono-
10. Paueksakon, P., Revelo, M. P., Horn,
61
R. G., Shappell, S., and Fogo, A. B.: Monoclo-
Colby, C. L., Therneau, T. M., Clark, R., Shaji
nal Gammopathy: Significance and Possible
K., Bradwell, A.. Fonseca, R., Jelinek, D. F.,
Causality in Renal Disease. Am J of Kid Dis
S Vincent Rajkumar. Prevalence and risk
Vol 42, Nro 1:87-95, Jul 2003.-
of progression of light-chain monoclonal
11. Dimopoulos, M. A., Terpos, E., Chan-
gammopathy of undetermined significance:
an-Khan, A., Leung, N., Ludwig, H., Jagan-
a retrospective population-based cohort
nath, S., Niesvizky, R., Giralt, S., Fermand,
study. Lancet 2010; 375 (9727): 1721–28.-
J-P., Bladé, J., Comenzo, R. L., Sezer, O.,
15. Kyle, R. A., Durie, B. G. M., Rajku-
Palumbo, A., Harousseau, J-L., Richardson,
mar, S. V., Landgren, O., Blade, J., Merlini,
P. G., Barlogie, B., Anderson, K. C., Sonne-
G., Kroger, N., Einsele, H., Vesole, D. H., Di-
veld, P., Tosi, P., Rajkumar, S. V., Durie B. G.
mopoulos, M., San Miguel, J., Avet-Loiseau,
M. and San Miguel, J.. Renal Impairment in
H., Hajek, R., Chen, W. M., Anderson, K. C.,
Patients With Multiple Myeloma: A Consen-
Ludwig, H., Sonneveld, P., Pavlovsky, S.,
sus Statement on Behalf of the Internation-
Palumbo, A., Richardson, P. G., Barlogie, B.,
al Myeloma Working Group. J Clin Oncol 20
Greipp, P., Vescio, R., Turesson, I., Westin, J.
Nov 2010, 28(33):4976-84.-
and Boccadoro, M., on behalf of the Interna-
12. Prakash, Jai, Mandal, Anil K., Vohra,
tional Myeloma Working Group. Monoclonal
Rubina, Wani, I. A., Hota, J. K., raja, R. and
gammopathy of undetermined significance
Singh, Usha: Renal disease is a prodrom of
(MGUS) and smoldering (asymptomatic)
Multiple Myeloma: an analysis of 50 patients
multiple myeloma: IMWG consensus per-
from eastern India. Renal Failure 2009,
spectives risk factors for progression and
31:267-71.-
guidelines for monitoring and management.
13. Yuji Oe, Jun Soma, Hiroshi Sato,
Sadayoshi Ito. Heavy chain deposition dis-
Leukemia 2010, 24:1121-27.16. Landgren, O. and Adam Justin
ease: an overview. Clin Exp Nephrol (2013)
Waxman, B.A.. Multiple Myeloma Precursor
17(6):771–778.-
Disease. JAMA. 2010;304(21):2397-2404.-
14. Dispenzieri, A., Katzmann, J. A.,
Kyle, R. A., Larson, D. R., L Joseph Melton III,
17. Kyle, R. A. and Rajkumar, S. V.:
Monoclonal Gammopathy of Undetermined
62
Significance and Smouldering Multiple My-
challenge for the nephrologist.. Nephrol
eloma: emphasis on risk factors for progres-
Dial Transplant (2014) 29:1894–1902.-
sion. Br J of Haematol 2007, 139(5):730-43.18. Bianchi, Giada, Kyle, Robert A., Col-
22. Salant, D. J., Sanchorawala, V.
and D’Agati, V. D.. A Case of Atypical
by, Colin L., Larson, Dirk R., Kumar, Shaji,
Light Chain Deposition Disease. Diagno-
Katzmann, Jerry A., Dispenzieri, Angela,
sis and Treatment. Clin J Am Soc Nephrol
Therneau, Terry M., Cerhan, James R.,
2007, 2(4): 858–867.-
Melton, Joseph L. III and Rajkumar, Vincent.
23. Sanders, P. W.. Mechanisms of
Impact of optimal follow-up of Monoclonal
Light Chain Injury along the Tubular
Gammopathy of Undetermined Significance
Nephron. J Am Soc Nephrol 2012, 23(11):
on early diagnosis and prevention of My-
1777–1781.-
eloma-related complications. Blood 2010,
116(12):2019-25.19. Pauksakon, Paisit and Fogo, Agnes
24. Naina, H.V.K.; Harris, S.; Dispenzieri, A.; Cosio, F.G.; Habermann, T.M.;
Stegall, M.D.; Dean, P.G.; Prieto, M.; Kyle,
B.: More light shed on Light Chains. Nephrol
R.A.; Rajkumar, S.V.; Leung, N. Long-
Dial Transplant 2014, 29:1799-1801.-
Term Follow-Up of Patients with Mono-
20. Ing Moi Hii, Mei Lin Chen and Chia-
clonal Gammopathy of Undetermined
Chu Chang: Benign Monoclonal Gammop-
Significance after Kidney Transplanta-
athy-associated Acute Kidney Injury: case
tion. Am J of Nephrol 2012, 35(4):365-
report and literature review. Renal Failure
371.-
2010, 32:636-8.21. Sicard, A., Karras, A., Goujon, J-M.,
25. Soltero, L.; Carbajal, H.; Xu, J.;
McCarthy, J.; Suki, W.N.; Gaber, A.O.;
Sirac, Ch., Bender, S., Labatut, D., Cal-
Adrogué, H.E. Initial survival data of kid-
lard, P., Sarkozy, Cl., Essig, M., Vanhille,
ney transplant patients with pre-trans-
Ph., Provot, Fr., Nony, A., Nochy, D.,
plant monoclonal gammopathy. Clin
Ronco, P., Bridoux, F., and Touchard, G..
Transplant 2012, 26 (2):300–4.-
Light chain deposition disease without
glomerular proteinuria: a diagnostic
26. Nambirajan, Aruna, Bhowmik,
Dipankar, Singh, Geetika, Agarwal, San-
63
jay K. and Dinda, Amit K.: Monoclonal
31. Guiard, E., Karras, A., Plaisier,
Gammopathy of Renal Significance with
E., Duong Van Huyen, J-P., Fakhouri, F.,
light-chain deposition disease diag-
Rougier, J-P., Noel, L-H., Callard, P., Dela-
nosed postrenal transplant: a diagnostic
housse, M. and Ronco, P.. Patterns of
and therapeutic challenge. Transplant
Noncryoglobulinemic Glomerulonephri-
Internat 2015, 28(3):375-9.-
tis with Monoclonal Ig Deposits: Correla-
27. Bancu, I.; Cañas, L.; Juega, F.J.;
tion with IgG Subclass and Response to
Pérez, M.; Malumbres, S.; Bonet, J.;
Rituximab. Clin J of Am Soc Nephrol July
Lauzurica, R.. Outcomes of MGUS in pa-
2011 Vol. 6(7): 1609-1616.-
tients who underwent kidney transplan-
32. Nasr, Samih H., Satoskar, A., Mar-
tation. Transplant Proceed 01/Oct/2015,
kowitz, G. S., Valeri, A. M., Appel, G. B.,
Vol. 47(8):2344–5.-
Stokes, M. B., Nadasdy, T. and D’Agati,
28. Hamadah, Abdurrahman, Ked-
V. D.. Proliferative Glomerulonephritis
dis, Mira T., Cornell, Lynn D., and Leung,
with Monoclonal IgG Deposits. J Am Soc
Nelson: Proliferative Glomerulonephritis
Nephrol 2009, 20: 2055–2064.-
due to Monoclonal Deposition with Or-
33. Nasr, Samih H., Markowitz, G. S.,
ganized Substructures. Am J of Kidney
Stokes, M. B., Seshan, S. V., Valderrama,
Dis 2014, 64(6):994-8.-
E., Appel, G. B., Aucouturier, P. and D’Ag-
29. Gupta, V., El Ters, M., Kashani, K.,
atti, V. D.. Proliferative Glomerulonephri-
Leung, N. and Nasr, S. H.. Crystalglob-
tis with Monoclonal IgG Deposits: A dis-
ulin-Induced Nephropathy. J Am Soc
tinct entity mimicking immune-complex
Nephrol 2015, 26:525–529.-
glomerulonephritis. Kidney Int, 2004, Vol.
30. Cheungpasitporn, W.; Leung, N.;
Sethi, S.; Gertz, M.A.; Fervenza, F.C.. Re-
65, pp. 85–96.34. Bhutani, G., Nasr, S. H., Said, S.
fractory atypical Hemolytic Uremic Syn-
M., Sethi, S., Fervenza, F. C., Morice, W,
drome with Monoclonal Gammopathy
G., Kurtin, P. J., Buadi, F. K., Dingli, D.,
responsive to Bortezomib-based thera-
Dispenzieri, A., Gertz, M. A., Lacy, M. Q.,
py. Clin Nephrol 2015, Vol. 83(6):363–9.-
kapoor, P., Kumar, S., Kyle, R. A., Rajku-
64
mar, S. V. and Leung, M.: Hematologic
dison, C., Jones, C., Jayawardene, S.,
characterics of Proliferative Glomerulo-
Booth, J., Howie, A. J., Ghonemy, T., Ra-
nephritides with nonorganized mono-
jabali, Sh., Roberts, D., White, L., Khan,
clonal deposits. Mayo Clinicis Proc 2015.
S., Morgan, M., Cockwell, P., Hutchison,
90(5):587-96.-
C. A.. The Incidence of Major Hemor-
35. Hotta, O. and Taguma, Y.: Reso-
rhagic Complications After Renal Biop-
lution of nodular glomerular lesions in
sies in Patients with Monoclonal Gam-
a patient with light-chain nephropathy.
mopathies. Clin J of the Am Soc Nephrol,
Nephron 2002, 91(3): 504-5.-
November 2010 5(11): 1977-1980.-
36. Nasr, Samih H., Fidler, Mary E.,
39. Yadav, P.,Leung,N., Sanders, P.
Cornell, Lynn D., Leung, Nelson, Cosio,
W. and Cockwell, P.. The use of immu-
Fernando G., Sheikh, Salwa S., Amir,
noglobulin light chain assays in the
Abdulrazack A., Vrana, Julie A., Theis,
diagnosis of paraprotein-related kidney
Jason D., Dogan, Ahmet and Sethi, San-
disease. Kidney Int (2015) 87(4):,692–
jeev: Immunotactoid Glomerulopathy:
697.-
Clinocopathologic and Proteomic Study.
40. Gerth, J., Sachse, A., Busch, M.,
Nephrol Dial Transplant 2012, 27:4137-
Illner, N., Muegge, L-O., Gröne H-J and
46.-
Wolf, G.. Screening and Differential Di-
37. Bridoux, Frank, Hugue, Valerie,
agnosis of Renal Light Chain-Associated
Coldefy, Olivier, Goujon, Jean-Mi-
Diseases. Kidney and Blood Pressure Res
chel, Bauwens, Marc, Sechet, Anne,
(2012), 35:120–128.-
Preud’homme, Jean-Louis, and Touch-
41. Hutchison, Colin A., Basnayake,
ard, Guy: Fibrillary Glomerulonephritis
Kolitha and Cockwell, Paul: Serum free
and Immunotactoid (microtubular) Glo-
light-chain assessment in monoclonal
merulopathyare associated with distinct
gammopathy and kidney disease. Nat
immunologic features. Kidney Interna-
Rev Nephrol 2009, 5:621-27.-
tional 2002, 62: 1764-75.38. Fish, R., Pinney, J., Jain, P., Ad-
42. Cohen, C.; Royer, B.; Javaugue,
V.; Szalat, R.; El Karoui, K.; Caulier, A.;
65
Knebelmann, B.; Jaccard, A.; Chevret,
Glassock, R. J. Idiopathic Membranop-
S.; Touchard, G.; Fermand, J.P.; Arnulf,
roliferative Glomerulonephritis: does it
B.; Bridoux, F.. Bortezomib produces
exist?.. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:
high hematological response rates with
4288–4294.-
prolonged renal survival in monoclonal
48. Sethi, S. and Fervenza, F. C..
Ig deposition disease. Kidney Int 2015,
Membranoproliferative Glomerulone-
88:1135-435.-
phritis - A New Look at an Old Entity. N
43. Bazari, H., Eyal C. Attar, Dahl, D.
Engl J Med 2012;366:1119-31.-
M., Uppot, R. N. and Colvin, R. B.. Case
49. Sethi, S. and Fervenza, F. C..
23-2010: A 49-Year-Old Man with Eryth-
Membranoproliferative Glomerulone-
rocytosis, Perinephric Fluid Collections,
phritis (MPGN): Pathogenetic Heteroge-
and Renal Failure. N Engl J of Med, July
neity and Proposal for a New Classifica-
29 2010, 363:463-75.-
tion. Sem Nephrol July 2011, Vol 31, No 4,
44. Sykes, D. B., Schroyens, W. and
O’Connell, C.. The TEMPI Syndrome — A
pp 341-348.50. Hawfield, A., Iskandar, S. S. and
Novel Multisystem Disease. N Engl J of
Smith, R. J. H.. Alternative Pathway
Med, August 4 2011, 365(5):475-7.-
Dysfunction in Kidney Disease: A Case
45. Kwok, M., Korde, N., Landgren,
Report and Review of Dense Deposit
O., National Cancer Institute Bethesda.
Disease and C3 Glomerulopathy.. Am J
Bortezomib to Treat the TEMPI Syn-
Kidney Dis. 2013;61(5):828-831.-
drome. N Engl J of Med, May 10 2012,
366(19):1843-5.46. Schroyens, W., O’Connell, C.,
51. Pickering, Mathew C., D’Agati, Vivette D., Nester, Carla M., Smith,
Richard J., Haas Mark., Appel, Gerald
Sykes, D. B.. Complete and Partial Re-
B., Alpers, Charles E., Bajema, Inge-
sponses of the TEMPI Syndrome to
borg M., Bedrosian, Camille, Braun,
Bortezomib.. N Engl J of Med, August 23
Michael, Doyle, Mittie, Fackouri, Fadi,
2012, 367(8):778-80.-
Fervenza, Fernando C., Fogo, Agnes
47. Fervenza, F. C., Sethi, S. and
B., Frémeaux-Bachi, Véronique, Gale,
66
Daniel P., Goicoechea de Jorge, Elena,
mined Significance. Am J of Kid Dis 2010,
Griffin, Gene, Harris, Claire L., Holres, V.
56(5):977-82.-
Miachael, Johnson, Sally, Lavin, Peter
55. Bridoux, Frank, Desport, Es-
J., Medjeral-Thomas, Nicholas, Morgan,
telle, Frémeaux-Bacchi, Véronique, Fen
B. Paul, Nast, Cynthia C., Noel, Laure
Chong, Christine, Gombert, Jean-Marc,
Hélene, Peters, D. Keith, Rodríguez de
Lacombe, Corinne, Quellard, Nathalie
Córdoba, Santiago, Servais, Aude, Sethi,
and Touchard, Guy: Glomerulonephritis
Sanjeev, Wen-Chao Song, Tamburini,
with Isolated C3 Deposits and Monoclo-
Paul, Thurman, Joshua M., Zavros, Mi-
nal Gammopathy: a fortuitous associa-
chael and Cook, H. Terence: C3 Glomer-
tion?. Clin J of the Amer Soc of Nephrol
ulopathy: Consensus Report. Kidney Int
2011, 6(9):2165-74.-
2013, 84:1079-89.52. Hou, J.; Markowitz, G.S.; Bom-
56. Zand, L., Kattah, A., Fervenza,
Fernando C., Smith, R. J., Nasr, S. H.,
back, A.S.; Appel, G.B.; Herlitz, L.C.;
Zhang, Y., Vrana, J. A., Leung, N., Cornell,
Barry Stokes, M.; D’Agati, V.D.. Toward a
L. D., and Sethi, Sanjeev. C3 Glomerulo-
working definition of C3 glomerulopa-
nephritis associated with Monoclonal
thy by immunofluorescence. Kidney Int
Gammopothy: a case series. Am J of Kid
2014, 85(2):450-6.-
Dis 2013, 62(3):506-14.-
53. Bomback, Andrew S., and Appel,
57. Zand, L., Fervenza, Fernando C.,
Gerald B.: Pathogenesis of the C3 Glo-
Nasr, S. H., and Sethi, S.: Membranopro-
merulopathies and reclassification of
liferative Glomerulonephritis associated
MPGN. Nat Rev Nephrol 2012, 8:634-42.-
with Autoimmune Diseases. J Nephrol
54. Sethi, Sanjeev, Sukov, W. R.,
Zhang, Y. Z., Fervenza, Fernando C.,
2014, 27(2):165-71.58. Larsen, Chr. P., Messias, N. C.,
Lager, D. J., Miller, D. V., Cornell, L. D.,
Walker, P. D., Fidler, M. E., Cornell, L. D.,
Krishnan, S. G. S., and Smith, R. J. H.:
Hernandez, L. H., Alexander, M. P., Sethi,
Dense Depósit Disease associated with
S. and Nasr, S. H.. Membranoprolifera-
Monoclonal Gammopathy of Undeter-
tive Glomerulonephritis with masked
67
monotypic Ig deposits. Kidney Int 2015,
88:867-73.59. Sethi, S., Nester, C. M. and Smith,
R. J. H.. Membranoproliferative Glomerulonephritis and C3 Glomerulopathy:
resolving the confusion. Kidney Int (2012)
81,434–441.60. Sethi, S., Zand, L., Leung, N.,
Smith, R. J. H., Jevremonic, D., Herrmann, S. S. and Fervenza, F. C.. Membranoproliferative Glomerulonephritis
Secondary to Monoclonal Gammopathy.
Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5: 770–782.61. Alchi, B. and Jayne, D.. Membranoproliferative Glomerulonephritis.
Pediatr Nephrol (2010) 25:1409–1418.62. Meri, S.. Complement activation
in diseases presenting with Thrombotic
Microangiopathy. Eur J of Int Med 2013,
24:496-502.-
68
Figura 1 / Banda Monoclonal.
TABLAS
Tabla 1 / Criterios Diagnósticos de las Paraproteinemias.
Abreviaturas:
GMSI: Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto; ML: Mieloma Latente; MM: Mieloma Múltiple;
GMSR: Gammapatía Monoclon5’’al de Significación Renal (término creado por la IKMG, ver luego).
69
Tabla 2 / Estratificación de Riesgo de Malignidad en MGSI.
Total
1148
Factores de Riesgo:
1) BM > 1,5 gr%; 2) Ig no IgG; y 3) Cociente K/ λ > 1,7 con FG Normal y > 3,2 con FG ↓.-
Tabla 3 / Daño Renal en la Gammapatía Monoclonal de Significación Renal
Abreviaturas:
LCDD: Enf. Por Cadenas Livianas; HCDD: Enf. Por Cadenas Pesadas (10); LHCDD: Enf. Mixta por Cadenas Livianas y Pesadas.-
70
Tabla 4: Enf. Glomerulares con Depósitos no Organizados.
A P: Anatomía Patológica GMN:Enf. Glomerular GMN MP: GMN Membranoproliferativa MM: Mieloma
Tabla 5
71
Figura 2
Patrón de Glomérulonefritis Membranoproliferativa.
Glomérulo con aumento de celularidad (→) y Matriz (*)
Mesangiales y Engrosamiento (▼) de la Pared Capilar.
Figura 3
Figura 3
Fig 2: Antigua y Nueva Clasificación de la Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GMN MP).DDD: Enf. Por Depósitos Densos.Siempre que la IF muestre C3 sin IgG, se activa la Vía Alterna
y se trata de una GMN C3 ó una DDD.Nueva Clasificación de la Glomérulonefritis Membranoproliferativa.
72
Figura 4
Fisiopatología de la Glomérulonefritis Membranoproliferativa
73