Download Aspectos Endocrinos DMD - Información sobre Distrofia Muscular

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960896611000319
Aspectos Endocrinos de la Distrofia Muscular Duchenne
María Luisa Bianchi (a,*), Doug Biggar (b), Kate Bushby (c), Alan D. Rogol (d),
Meilan M. Rutter (e), Brian Tseng (f)
(a) Unidad de Metabolismo Óseo, Instituto Italiano Auxologico IRCCS, Milán, Italia
(b) Hospital de Rehabilitación Infantil Holland Bloorview de la Universidad de Toronto, Toronto, Ont., Canadá
(c) Instituto de Genética Humana, Centro Internacional para la Vida, Universidad de Newcastle, Newcastle Upon Tyne, Reino
Unido
(d) Hospital para el Niño Riley, Indianapolis, IN, Universidad de Virginia, Charlottesville, VA, EUA
(e) División de Endocrinología, Hospital Infantil de Cincinnati Medical Center, Colegio de Medicina de Universidad de
Cincinnati, Cincinnati, OH, EUA
(f) Clínica Pediátrica Neuromuscular, División de Neurología Infantil del Departamento de Neurología, Hospital General de
Massachusetts, Escuela de Medicina de Harvard,
Boston, MA, EUA
Correspondencia al Autor. Direccion: Bone Metabolism Unit, Istituto Auxologico Italiano IRCCS, via L. Ariosto, 13, 20145
Milan, Italia. Tel.: +39 02 619112505; fax: +39 02 619112519.
E-mail: ml.bianchi@auxologico.it (M.L. Bianchi).
Neuromuscular Disorders 21 (2011) 298–303
1. Introducción
En octubre de 2009, los Parent Projects Unidos de
Distrofia Muscular (UPPMD) organizaron la Primera
Conferencia sobre los Aspectos Endocrinos de la
Distrofia Muscular Duchenne (DMD), ya que este
tema no había sido totalmente discutido hasta ese
momento. Los niños y adolescentes con DMD, y por
lo tanto sus padres, que actualmente requieren una
mayor atención, debido a los nuevos problemas
clínicos relacionados con una mayor supervivencia y
tratamiento a largo plazo con corticoesteroides. La
conferencia contó con la asistencia de 17
participantes (8 de los EUA, 2 por país de Canadá,
Italia y el Reino Unido, 1 por país de Australia,
Alemania, Holanda, de los cuales 5 eran
representantes de los Parent Projects Unidos, y 12
fueron médicos e investigadores de 12 centros
diferentes).
Esta primera reunión se centró en lo que se
conoce, en lo que los estudios preliminares están en
curso, y lo que hay que hacer en cuatro temas
principales: el crecimiento, la pubertad, el aumento
de peso y la salud ósea.
Este artículo es un resumen de estos cuatro
temas, con algunas observaciones finales. Es un
punto de partida para estimular la atención, debate y
estudios específicos sobre desafíos del sistema
endocrino en la DMD y su tratamiento.
En los últimos años, la notable expansión en las
capacidades clínicas y terapéuticas ha cambiado la
historia natural de muchas enfermedades crónicas
desde la infancia, con tasas de aumento de la
supervivencia y el aumento del número de sujetos
que viven por un tiempo mucho más largo, a
menudo en la edad adulta. Estos cambios también
se han observado en la DMD, para la que los
corticoesteroides (CS) son ampliamente utilizados
para disminuir la progresión de la enfermedad.
La contraparte de estos logros médicos positivos
ha sido la aparición de eventos adversos
relacionados con el tratamiento, con la participación
de varios órganos en un amplio espectro de
severidad. En el seguimiento de los niños con DMD,
ahora estamos frente a problemas del sistema
endocrino nunca considerados antes (por ejemplo,
la pubertad tardía, baja estatura, obesidad,
osteoporosis, etc.) Esto aumenta los problemas y
necesidades de los pacientes, y plantea nuevos
retos a los cuidadores y médicos. Por esta razón,
existe una urgente necesidad de crear equipos de
colaboración de diferentes especialistas.
La primera reunión sobre los aspectos
endocrinos de la DMD (Florencia, Italia, octubre de
2009) fue un punto de partida para iniciar el diálogo
sobre las cuestiones pertinentes y aumentar la
colaboración de neurólogos con endocrinólogos y
expertos en los huesos.
2. DMD y corticoesteroides
El Dr. Brian Tseng presentó los antecedentes
históricos y las características clínicas de la DMD, y
subrayó cómo esfuerzos de apoyo médico han
cambiado la perspectiva de estos pacientes,
ofreciendo una mayor supervivencia. Prueba
irrefutable de ello es la creciente población de
hombres con DMD que están activos, felices,
sociales, educados y algunos incluso trabajan a
tiempo completo. Por esta razón, la necesidad de
estrategias multi-disciplinarias, interdisciplinarias
(coordinadas) y transicionales (de la atención
médica pediátrica a la adulta) se destacó.
El Dr. Doug Biggar informó que en la actualidad,
sólo los CS (prednisona y deflazacort) retardan la
progresión de la debilidad muscular en niños con
DMD. La mayoría coincide en que los CS deben ser
administrados diariamente para ser más efectivos.
Hizo un resumen de los principales beneficios de
largo plazo del uso diario de CS (mejora músculo
esquelética, y funciones cardiaca y pulmonar,
retraso en la aparición de la escoliosis y
contracturas, y conserva la función de la extremidad
superior), y subrayó que los efectos secundarios del
uso diario de los CS sobre la función endocrina son
comunes e importantes. Informando de su
experiencia con deflazacort, señaló que el perfil de
efectos secundarios con deflazacort diario podría ser
menor que con prednisona diaria, pero sin embargo
los efectos secundarios son importantes. La
velocidad de la altura de los chicos se hace más
lenta de forma significativa a los 12-18 meses
después de comenzar el deflazacort, y a los 13 a 15
años de edad, su altura se puede reducir a 20 - 25
cm por debajo del 50tavo percentil. Aunque menor
estatura podría ayudar a preservar la función
muscular, caminar y subir escaleras, que es una
preocupación significativa para la mayoría de los
niños y sus familias. El aumento de peso para la
edad es otro motivo de preocupación, así como el
hecho de que el inicio de la pubertad se puede
retrasar por 3-5 años o más. Los niños que están
ambulando en la adolescencia se sienten frustrados
porque las personas a menudo piensan que son
mucho más jóvenes que ellas. Su voz sigue siendo
aguda y tienen poco vello facial. Su pene pequeño
es a menudo una preocupación expresada por los
padres, incluso si normalmente no es por los propios
niños. La edad ósea se puede retrasar
significativamente (2-4 años). El impacto del
deflazacort frente a prednisona en la salud ósea es
menos conocido. La ambulación prolongada durante
el tratamiento con CS claramente tiene beneficios
para la salud ósea. Hasta la fecha, la incidencia de
fracturas de huesos largos no ha aumentado
significativamente. Esto podría cambiar con un
seguimiento más largo de chicos que están
ambulando 5.3 años más y por lo tanto un mayor
riesgo de fracturas por fragilidad a partir de caídas.
El aumento en la incidencia de fracturas vertebrales
en los niños tratados con CS no se puede explicar
por sí solo por CS. Los niños no tratados con CS
han reducido la fractura vertebral y la mayoría han
tenido una cirugía de columna para estabilizar su
columna vertebral. Este procedimiento podría
proteger a las vértebras de las fracturas secundarias
a esfuerzos mecánicos y la osteoporosis. Se
necesitan más estudios. Por último, cabe señalar
que los niños y sus familias quieren más estrategias
más efectivas para la prevención y el tratamiento de
los efectos secundarios comúnmente asociados con
CS.
3. El crecimiento y la DMD
El Dr. Alan Rogol informó los efectos anabólicos de
la hormona del crecimiento (hGH) en el músculo
estriado. En los pacientes con distrofia muscular
miotónica y de cinturas, (r) hGH recombinante es
anabólica con cambios positivos en los balances de
nitrógeno, fósforo, sodio, potasio y el peso corporal.
Sin embargo, en niños con DMD, la hGH se
sospecha que juega un papel en la patogénesis de
la enfermedad [1,2]: con dosis relativamente altas de
rhGH hay saldos negativos de sodio, potasio y
fósforo, a veces, ninguno de los niños con DMD
exhibieron ninguna respuesta anabólica para
cualquier dosis de rhGH.
Existe cierta evidencia que sugiere que la hGH
puede ser perjudicial para los músculos en los
pacientes con DMD. Sin embargo, varios ensayos
con mazindol, un débil inhibidor de la secreción de
hGH, no mostraron un efecto positivo en el curso de
la disminución de la función muscular [3,4]. Las
estrategias de tratamiento basadas en la fisiología
de la liberación de la hGH son principalmente
teóricas en este momento, pero hay varios agentes
que se han utilizado en seres humanos o pueden
ser probados en ratones mdx.
El Dr. Meilan Rutter informó que la baja estatura
crónica secundaria a CS en niños con DMD puede
influir negativamente en la salud psicosocial, la
calidad de vida y el resultado clínico. En la DMD, la
velocidad de la altura de referencia y análisis de la
hormona del crecimiento son típicamente normales
en ausencia de tratamiento con CS [5]. Sin
embargo, resultados de la terapia crónica CS hay
falta de crecimiento, debido a la supresión de la
producción de hormona de crecimiento (GH) y/o
resistencia a la GH o la hormona del crecimiento
similar a la insulina I (IGF-I) la, así como efectos
directos sobre el hueso [6].
El manejo de la baja estatura y retraso del
crecimiento en la DMD debe ser individualizado para
satisfacer las necesidades de cada paciente.
Opciones de manejo incluyen: (1) no intervención
(estándar de atención y aceptable para muchos), (2)
reducción de la dosis de CS o pautas intermitentes
(no es una opción en la mayoría de los casos), o (3)
terapia con GH (o IGF-I).
El Dr. Rutter y los demás participantes debatieron
la falta de datos sobre GH en la DMD, y las
opiniones conflictivas acerca de ella [7]. A pesar de
un reporte de un caso aislado de la década de 1980
[2] que sugiere que la GH podría ser perjudicial en la
DMD, esta hipótesis no se mantuvo por posteriores
estudios (entre ellos un estudio controlado aleatorio
de 83 niños) con un inhibidor de la GH, que no
mostraron una beneficio [3]. Reporte de un caso de
tratamiento con GH de un niño con DMD con
deficiencia de GH mostró mejora de la velocidad de
crecimiento y la función motora [8], mientras que un
pequeño estudio a corto plazo de la GH en la DMD y
la DM de Becker sugiere beneficios
cardiovasculares con mejor función sistólica [9]. El
Dr. Rutter informó su experiencia con GH en 39
niños con DMD: durante el primer año de terapia, se
mejoró el crecimiento lineal y el índice de masa
corporal (IMC), sin efectos perjudiciales sobre la
función neuromuscular y cardiopulmonar [10]. Por
último, la IGF-I (una hormona que interviene en
muchas de las acciones de la GH) se ha
demostrado que mejora la fuerza muscular y
supervivencia en los ratones mdx [11-13].
4. La pubertad y la DMD
El Dr. Rutter también discutió que las enfermedades
crónicas con tratamiento de alta dosis con
corticoesteroides para DMD da lugar con frecuencia
a pubertad ausente, retrasada o detenida. Por lo
general, sin terapia con CS, los niños con DMD
progresan a través de la pubertad adecuadamente.
Sin embargo, el exceso de CS inhibe la producción
de las hormonas hipotálamo-hipófisis que regulan la
pubertad, lo que resulta en la deficiencia de
testosterona por hipogonadismo hipogonadotrópico.
La falta de la pubertad puede tener un impacto
negativo significativo en la imagen corporal y la
salud ósea, que ya están siendo adversamente
afectadas por la DMD en sí y su tratamiento. El Dr.
Rutter informó que en el Centro Neuromuscular del
Hospital Infantil de Cincinnati, 44 niños de 13 años o
más con DMD tratados a largo plazo todos los días
CS (incluyendo a 31 niños de menos de 14 años),
fueron evaluados por la pubertad, midiendo las
concentraciones séricas de testosterona y/o un
examen genital realizado por un endocrinólogo
pediátrico. Todos menos uno de los niños eran
prepúberes, que pone de relieve el potencial
alcance de este problema en la DMD.
El tratamiento consiste en terapia de reemplazo
con testosterona, comenzando con dosis bajas a la
edad de 14 años, o quizás antes, aproximadamente
a una edad normal en el comienzo de pubertad. Las
dosis se aumenta gradualmente durante 3-4 años
hasta alcanzar la dosis de reemplazo de adultos.
Dosis bajas de testosterona de reemplazo, pueden
ser administradas por inyecciones intramusculares
mensuales o por la aplicación transdérmica diaria.
En general, la testosterona promueve la
virilización y el crecimiento, con un incremento en la
densidad ósea, fuerza muscular y los niveles de
energía. Sin embargo, la promoción del crecimiento
en el marco de la falta de crecimiento inducida por
CS, y las ganancias en la fuerza muscular en
presencia de una miopatía progresiva no puede ser
expectativa realista para los niños con DMD. Efectos
adversos en este grupo de edad son poco
frecuentes y de menor importancia, incluyendo acné,
piel grasa y los cambios de estado de ánimo del
adolescente.
Manejo de la pubertad en niños con DMD con CS
presenta algunas cuestiones adicionales pertinentes
que requieren consideración antes de iniciar el
tratamiento. La osteoporosis puede inducir la
decisión de iniciar el tratamiento debido a los efectos
beneficiosos para la salud ósea. Por el contrario, en
los casos de baja estatura extrema, el reemplazo de
testosterona con el tiempo traerá el avance de la
edad ósea y la fusión de las epífisis, y la estatura
final se verá comprometida aún más. La decisión de
iniciar el tratamiento debe incluir una discusión
franca sobre los pros y contras, e individualizada de
acuerdo a las preocupaciones y los deseos del niño.
Fundamentalmente, es necesario que haya
conciencia por los neurólogos y derivación oportuna
al endocrinólogo, por lo que este tema puede ser
abordado. La evaluación y manejo de la pubertad en
la DMD es complejo y debe abordarse de manera
conjunta con problemas endocrinos.
5. El aumento de peso y la DMD
El Dr. Rutter hizo hincapié en que los niños con
DMD tienen un alto riesgo de aumento excesivo de
peso, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo
2, debido al tratamiento crónico con CS y debilidad
muscular progresiva. Los CS pueden estimular el
apetito y la ingesta de alimentos, y actúan sobre las
vías metabólicas en el hígado y las células de grasa
para promover la resistencia a la insulina,
hiperglucemia y adiposidad visceral. Debilidad
muscular progresiva que limita la actividad física y
los resultados de la eventual pérdida de la
ambulación independiente, lo que agrava el
aumento de peso. Aumento excesivo de peso tiene
un impacto negativo niños con DMD en muchos
aspectos. Todo ello puede conducir a la intolerancia
de carbohidratos y la diabetes, y en detrimento de la
función pulmonar y cardíaca. El efecto del exceso de
peso en la función motora y movilidad, limita la
capacidad de los cuidadores para levantar y
transferir los niños, la calidad de vida y el
funcionamiento de toda la familia.
En la DMD los pilares de la prevención y el
tratamiento del exceso de peso implican hacer frente
a la dosis de CS y la formulación y control de la
dieta, debido al limitado valor práctico de las
recomendaciones de ejercicio. En los individuos con
resistencia a la insulina significativa, medicamentos
podrían ser considerados.
Los CS se suelen iniciar con dosificación según
el peso en dosis supra-farmacológicas (prednisona
0.75 mg/kg/día o deflazacort 0.9 mg/kg/día). En
algunas instituciones, la dosis puede ser
periódicamente aumentada en consonancia con el
aumento de peso, además de la respuesta clínica.
En general, la dosis más pequeña para conseguir un
efecto deseado se debe utilizar, y se debe tener
precaución antes de aumentar la dosis según solo el
peso.
La ingesta nutricional es un componente clave
del manejo. Niños con DMD requieren menos
calorías en comparación con el promedio de niños
sanos (varones ambulatorios necesitan alrededor de
80%, mientras que los niños que no puedan caminar
alrededor del 70%). Es importante individualizar las
recomendaciones basadas en la capacidad física y
el estado ambulatorio. Asesoramiento nutricional
debe producirse desde el principio, mucho antes de
que los CS se inicien. Principios generales que
subyacen en una dieta de bajo índice glucémico
puede ayudar a controlar el peso y la prevención de
la hiperinsulinemia. Estas incluyen evitar los
azúcares simples, control de la porción, el aumento
de fibra y granos enteros, y limita la ingesta de
grasas.
Los medicamentos, como la metformina, podría
considerarse en casos seleccionados en los que el
aumento de peso es grave y resistencia a la insulina
o intolerancia a la glucosa están presentes. La
metformina es un agente sensibilizador de insulina,
con efectos en la diabetes tipo 2 y resistencia a la
insulina, y puede resultar en pérdida de peso. Una
serie de casos de niños con DMD con CS, que
tuvieron una ganancia excesiva de peso y
resistencia a la insulina fueron tratados con
metformina en el Centro Neuromuscular del Hospital
Infantil de Cincinnati [14], y mostraron una pérdida
de peso a corto plazo o disminución de la tasa de
ganancia de peso, con mejora del índice de masa
corporal. Si bien esta es una opción que se podría
considerar, en la actualidad no se dispone de datos
suficientes para recomendar metformina como
estándar de atención para el tratamiento o la
prevención del exceso de peso en la DMD.
6. Hueso y DMD
La Dra. María Luisa Bianchi destacó que entre los
problemas endocrinos relacionados con DMD,
alteraciones del metabolismo óseo, con una
reducción del contenido mineral óseo (CMO,
también conocida como "la masa ósea") y la
densidad mineral ósea (DMO), son particularmente
relevantes (ver Nota 1). Por esta razón, la medición
de la densidad ósea se debe considerar parte de la
evaluación clínica normal en estos niños.
Es necesario recordar que la evaluación de la
masa ósea y su cambio en los sujetos en
crecimiento es muy compleja, ya que el proceso de
crecimiento implica cambios rápidos en el tamaño
del hueso, la forma y el contenido mineral. Teniendo
en cuenta estos cambios fisiológicos, que pueden
ser alterados por la presencia de condiciones
patológicas, el CMO y DMO son muy difíciles de
evaluar en niños y adolescentes.
La absorciometría doble de rayos X (DXA) es la
técnica densitométrica más utilizada en los niños.
Una limitación de la DXA es que sólo se calcula un
"areal" de la DMO (la proporción del CMO para el
área de proyección de los huesos escaneados).
Esto, por razones matemáticas, sobreestima el valor
de la DMO de verdad (CMO/ volumen de hueso)
para aumentar el volumen óseo, por lo que
requieren las correcciones pertinentes para evaluar
el valor real de la DMO en los pacientes con un
tamaño de cuerpo pequeño para la edad, y los
cambios de densidad mineral ósea durante el
crecimiento real. Para superar esta limitación,
métodos diferentes de corrección se han propuesto
[15,16]. Ya que los muchachos afectados por DMD
(especialmente en tratamiento con CS) tienen una
reducción del crecimiento, sus valores DXA deben
ser siempre corregidos adecuadamente a fin de
evitar estimaciones incorrectas.
Las mediciones de columna lumbar y de cuerpo
entero son las más utilizadas en los niños, y las que
tienen más datos publicados. Sin embargo, la Dra.
Bianchi informó de un reciente desarrollo de la DXA,
la exploración de la porción distal del fémur lateral,
que es bastante prometedora para los niños con
discapacidades motoras, tales como parálisis
cerebral y también para los niños con DMD con
movilidad limitada [17].
Un aspecto importante de DXA es que puede ser
utilizada para predecir el riesgo de fracturas antes
de que ocurran. Hay evidencia de una fuerte
relación entre la DMO y el riesgo de fractura en los
adultos, y algunos estudios recientes también han
encontrado una relación similar en los niños [18,19].
Este aspecto puede ser muy relevante en la DMD,
en el que la tasa de fracturas parece ser mayor,
aunque una estimación precisa de la incidencia de
fracturas vertebrales es insuficiente.
Las opciones de tratamiento en la osteoporosis
inducida por glucocorticoides (GIO) y la osteoporosis
por desuso se discutieron también, por su relevancia
en la DMD.
La Dra. Bianchi hizo hincapié en que la pérdida
de hueso es del 6-12% en el primer año de
tratamiento con CS, y que el riesgo de fractura
aumenta rápidamente en los primeros 3 meses de
tratamiento. Fracturas pueden ocurrir hasta en un
30-50% de los pacientes adultos que reciben
tratamiento crónico con CS. Las fracturas
vertebrales son a menudo asintomáticas,
probablemente debido a la analgesia inducida por
CS. Hay sólo unos pocos datos epidemiológicos
sobre las fracturas en los niños tratados con CS a
largo plazo [20]. Parece no existe dosis segura, ya
que un aumento de las fracturas vertebrales se ha
observado con tan poco como 2.5 mg de prednisona
diaria. King et al. [21] observo que los niños tratados
con CS con DMD tienen un mayor riesgo de
fracturas vertebrales y de las extremidades
inferiores con respecto a los niños con DMD sin
tratar. Fracturas vertebrales por compresión se
observaron en el 32% del grupo tratado con CS, en
comparación con ninguno en el grupo sin CS.
Fracturas de huesos largos fueron 2.6 veces más
frecuente en los pacientes tratados con CS.
Los bifosfonatos (BPs) son el estándar de
tratamiento actual para la prevención y el
tratamiento de la GIO. Alendronato y el risedronato
fueron los primeros BPs utilizados en GIO y su
eficacia se demostró tanto en pacientes hombres y
mujeres en un amplio rango de edad (17-85 años)
[22]. En un reciente estudio doble-ciego en adultos
con GIO [23], una sola infusión intravenosa de ácido
zoledrónico (5 mg) una vez al año parecía tener
efectos tanto para la prevención y el tratamiento de
la pérdida ósea asociada con los CS.
El hecho de que la mayoría de los datos sobre el
uso de BPs en niños vienen del tratamiento de la
osteogénesis imperfecta, esencialmente con
pamidronato, se discutió. Uno de los primeros
estudios con un BP por vía oral en niños se llevó a
cabo por la Dra. Bianchi: los niños tratados con CS
afectados por artritis reumatoide tenían un aumento
significativo en la DMO y una reducción de fracturas
con el tratamiento con alendronato. El Alendronato
ha demostrado ser seguro y no tiene efecto negativo
sobre el crecimiento o estirón pubertal [24].
Recientemente, la eficacia de tratamiento
intermitente (pulsado) con teriparatida (forma
recombinante de la hormona paratiroidea) ha sido
demostrada en adultos con GIO [25].
En cuanto a la osteoporosis (OP) por desuso, sus
causas más comunes son la prolongada reclusión
en la cama, la inmovilización debido a parálisis
motora y yeso en fractura. Rehabilitación,
incluyendo la posición de la cama, ejercicio
terapéutico y la estimulación eléctrica son los
tratamientos básicos para evitar la OP por desuso.
Los estudios en animales [26] y estudios de doble
ciego en grupos pequeños de niños con parálisis
cerebral [27,28], demostraron la eficacia de BPs en
la inhibición de la resorción ósea en la osteoporosis
por desuso.
Muchos estudios han demostrado la influencia de
la actividad física en los huesos durante el
crecimiento. Especialmente en los niños prepúberes,
el ejercicio aumenta la densidad ósea y la
resistencia ósea [29]. Más recientemente se ha
demostrado que estímulos mecánicos de baja
magnitud son anabólicos en el hueso en mujeres
jóvenes con baja densidad ósea, y la DMO aumento
en la columna vertebral y las extremidades inferiores
[30]. Después de esto, hay ensayos en curso en
niños con discapacidades, incluyendo, uno por la
Dra. Bianchi en niños con DMD usando una
plataforma de vibración.
7. Observaciones finales
Hasta hace poco, el enfoque de los médicos a las
complicaciones endocrinas de la DMD era
esencialmente inactivo. En la actualidad, algunos
centros están a favor de un enfoque más reactivo.
Sin embargo, sobre la base de la última
investigación clínica y desarrollos, probablemente es
tiempo de ser proactivos, es decir, a pensar en la
prevención de las manifestaciones indeseables
secundaria de la enfermedad antes de su aparición
y aplicación de estrategias para evitar o reducir los
efectos de estas complicaciones.
Cabe señalar que, hasta ahora, los problemas
endocrinos de DMD no han sido explorados en
profundidad. En la reunión de 2009 en Florencia,
hubo un debate muy animado, y aunque no se pudo
llegar a conclusiones definitivas, los expertos
coincidieron en algunos de los principales puntos
clave de partida.
1. En cuanto a la altura, hay evidencia de que la
DMD influencia la altura y que la baja estatura no es
perjudicial para la función. Además, el tratamiento
crónico con CS puede causar retraso del
crecimiento. Sin embargo, los datos sobre la altura
no se recogen regularmente en pacientes con DMD,
y esto debe ser cambiado. También es importante
recordar que la medición de la altura lineal no es
trivial en los niños con dificultad de estar de pie con
normalidad. Por lo tanto, es necesario estandarizar
normas, los métodos para la medición de la estatura
en niños con DMD y difundir ampliamente estas
normas para obtener datos comparables. Las tablas
nacionales de crecimiento específicas deben ser
usadas para evaluar los déficits de la altura. En
presencia de reducción de la altura, los índices de
detección en suero de GH deben ser evaluados,
teniendo en consideración pruebas de GH más
detalladas si está indicado. Si el tratamiento con GH
se decide, el tiempo y los objetivos terapéuticos
deben ser individualizados, y el tratamiento debe ser
monitoreado cuidadosamente, teniendo en cuenta
las dificultades de medición de la altura exacta de
los niños con DMD, y el hecho de que no hay datos
suficientes con respecto al beneficio o perjuicio de la
rhGH en el músculo afectado de DMD.
2. Retraso de la pubertad o la supresión completa
de la pubertad puede acompañar al uso prolongado
de CS en la DMD, como en muchas otras
enfermedades crónicas. El reemplazo de
testosterona es posible, y la experiencia preliminar
(ver más arriba) ha sido positiva. Como el
crecimiento, la etapa pubertal también debe ser
regularmente evaluada. La elección para el
tratamiento y el tiempo de actuación debe tener en
cuenta las necesidades específicas de la persona.
Actualmente, no hay datos sobre el impacto
psicológico de la reducción de la altura y el retraso
pubertal. Todos estos aspectos son relevantes para
los niños con DMD especialmente durante la
adolescencia y la adultez, cuando la socialización y
la comparación con sujetos de la misma edad, son
comunes. Las solicitudes de ser "como los demás"
hay que tenerlas en cuenta, y los riesgos y
beneficios de las intervenciones (incluyendo el
bienestar psicológico) debe ser individualizada con
cuidado.
3. Aumento excesivo de peso es muy frecuente en
los niños con DMD, debido a tratamiento crónico con
CS y también por movilidad reducida. Evaluación de
la dieta por los expertos dietistas debe ser parte de
la evaluación de rutina. El metabolismo de la
glucosa debe ser evaluado: la glucosa aparejada y
los niveles de insulina, con niveles de hemoglobina
glicosilada, y la prueba de tolerancia oral a la
glucosa podrían ser considerados en la presencia de
exceso de peso, o aumento de los valores de
laboratorio (glucemia, insulina o hemoglobina
glicosilada). Los expertos convinieron en la
importancia de la dieta y el control cuidado de peso.
Algunos expertos sugirieron que, en niños con DMD,
la ingesta calórica debe ser alrededor del 80% del
consumo normal para los niños ambulantes, y 70%
para los no-ambulantes. Algunos datos preliminares
sugieren que la metformina puede ser útil en
pacientes probados con resistencia a la insulina y
extrema ganancia de peso.
4. En cuanto a la salud ósea, la relación entre el
CMO/DMO y el riesgo futuro de fracturas en los
niños/adolescentes pone de relieve que la
evaluación de la masa ósea se convierta en un
estándar en el seguimiento de los niños con DMD.
Medidas generales para optimizar la ganancia de
masa ósea se debe iniciar tan pronto como sea
posible. Estas incluyen ejercicios físicos
individualizados, la ingesta adecuada de calcio y
proteínas, la suplementación de vitamina D (si es
necesario, después de medir los niveles de 25hidroxivitamina D). La dosis y el régimen de
administración de CS podría tener importantes
efectos en el hueso, y este aspecto será abordado
en un estudio internacional de próxima publicación
(“Duchenne muscular
dystrophy: double-blind randomized trial to find
optimum steroid regimen (FOR-DMD)” - Director de
Estudio: Kate Bushby y Robert C. Griggs). En
presencia de fracturas vertebrales y disminución de
la DMO, BPs deben ser considerados como una
opción de tratamiento, con el debido cuidado para
los niños. Sin embargo, no hay grandes estudios
aleatorios doble-ciego, para apoyar las decisiones
acerca de la droga, la vía de administración, la dosis
y la duración del tratamiento.
En conclusión, debemos ser plenamente
conscientes de que estamos moviéndonos dentro de
un área inexplorada. Este artículo es sólo una
contribución preliminar, y una respuesta parcial al
"grito de ayuda" procedente de los pacientes y sus
familias, que les gustaría ver un progreso más
rápido de lo normal alcanzado por la medicina
basada en evidencia.
Teniendo en cuenta los problemas difíciles que
los sujetos "mayores" con DMD están planteando y
nos gustaría ver resueltos (menos efectos
secundarios del tratamiento con CS, la mejora de la
autoestima y la calidad de vida), una colaboración
más activa entre especialistas diferentes y centros
diferentes es imprescindible.
Grandes, longitudinales, estudios controlados se
necesitan con urgencia para dar respuestas
científicamente válidas a las muchas preguntas
abiertas.
Participantes
María Luisa Bianchi, Instituto Italiano Auxologico
IRCCS, Milán, Italia.
Brian Denger, Parent Project Muscular Dystrophy,
EUA.
Douglas Biggar, Hospital de Rehabilitación de Niños
Holland Bloorview, Toronto, Canadá.
Filippo Buccella, Parent Project Muscular Dystrophy,
Italia.
Katherine Bushby, Centro Internacional para la Vida,
Newcastle Upon Tyne, Reino Unido.
Chris Condin de la Universidad de Columbia
Britanica, Vancouver, Canadá.
Diana Escolar, Kennedy Krieger Institute, Baltimore,
EUA.
Kevin Flanigan, de la Universidad de Utah, Salt Lake
City, EUA.
Patricia Furlong, Parent Project Muscular Dystrophy,
EUA.
Peter C. Hindmarsh, el University College de
Londres, Reino Unido.
Sally Hoffmeister, Parent Project Muscular
Dystrophy, Alemania.
Tony Huynh, Hospital Infantil Mater, Brisbane,
Australia.
Larry W. Markham, Hospital Infantil de Cincinnati
Medical Center, EUA.
Alan D. Rogol de la Universidad de Virginia, en
Charlottesville, EUA.
Meilan M Rutter, del Colegio de Medicina de la
Universidad de Cincinnati, Cincinnati, EUA.
Brian Tseng, Escuela de Medicina de Harvard,
Boston, EUA.
Elizabeth Vroom, Parent Project Muscular
Dystrophy, Holanda.
Kathryn Wagner, Instituto Kennedy Krieger,
Baltimore, EUA.
Agradecimientos
Filippo Buccella (PPMD Italia), Denger Brian y
Patricia Furlong (PPMD EUA), Elizabeth Vroom
(PPMD Holanda), Sally Hoffmeister (PPMD
Alemania).
Parent Projects Unidos de Distrofia Muscular
(UPPMD), organizador de la primera Conferencia
UPPMD sobre "Los aspectos Endoendocrinos de la
distrofia muscular de Duchenne", 28-30 de octubre
de 2009, Florencia (Italia).
Referencias
[1]
Rudman D, Chyatte SB, Patterson JH, et al. Metabolic
e ects of human growth hormone and of estrogens in boys with
Duchenne muscular dystrophy. J Clin Invest 1972;51:1118–24.
[2]
Zatz M, Betti RT. Benign Duchenne muscular dystrophy
in a patient with growth hormone deficiency: a five years followup. Am J Med Genet 1986;24:567–72.
[3]
Griggs RC, Moxley 3rd RT, Mendell JR, et al.
Randomized, double-blind trial of mazindol in Duchenne
dystrophy. Muscle Nerve 1990;13:1169–73.
[4]
Lynch GS. Therapies for improving muscle function in
neuromuscu-lar disorders. Exerc Sport Sci Rev 2001;29:141–8.
[5]
Nagel BHP, Mortier W, Elmlinger M, Wollmann HA,
Schmitt K, Ranke MB. Short stature in Duchenne muscular
dystrophy: a study of 34 patients. Acta Paediatr 1999;88:62–5.
[6]
Allen DB, Julius JR, Breen TJ, Attie KM. Treatment of
glucocor-ticoid-induced growth suppression with growth hormone.
National cooperative growth study. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:2824–9.
[7]
Wong B, Rutter M, Rose S, et al. Growth Hormone
Therapy in Duchenne Muscular Dystrophy. Best Evidence
Statement. CCHMC online publication; 2009.
[8]
Frank GR, Smith RE. E ective growth hormone therapy
in a growth hormone deficient patient with Duchenne muscular
dystrophy with-out evidence of acceleration of the dystrophic
process. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14:211–4.
[9]
Cittadini A, Ines Comi L, Longobardi S, et al. A
preliminary randomized study of growth hormone administration in
Becker and Duchenne muscular dystrophies. Eur Heart J
2003;24:664–72.
[10]
Rutter MM, Collins J, Woo J, et al. Growth hormone
improves growth in Duchenne muscular dystrophy boys with
steroid-induced growth failure. Abstract, presented at the
Endocrine Society 92nd Annual Meeting, San Diego; 2010.
[11]
Shavlakadze T, White J, Hoh JF, Rosenthal N, Grounds
MD. Targeted expression of insulin-like growth factor-I reduces
early myofiber necrosis in dystrophic mdx mice. Mol Ther
2004;10:829–43.
[12]
Gregorevic P, Plant DR, Leeding KS, Bach LA, Lynch
GS. Improved contractile function of the mdx dystrophic mouse
diaphragm muscle after insulin-like growth factor-I administration.
Am J Pathol 2002;161:2263–72.
[13] Gregorevic P, Plant DR, Lynch GS. Administration of insulinlike growth factor-I improves fatigue resistance of skeletal
muscles from dystrophic mdx mice. Muscle Nerve 2004;30: 295–
304.
[14]
Rutter MM, Wong BL, Rose SR, et al. Metformin
improves weight gain and body mass index in Duchenne
Muscular Dystrophy. Poster presentation, Pediatric Academic
Societies Annual Meeting, Balti-more, USA (2009), and 14th
International Congress of the World Muscle Society, Geneva,
Switzerland; 2009.
[15]
Carter DR, Bouxsein ML, Marcus R. New approaches
for interpret-ing projected bone densitometry data. J Bone Miner
Res 1992;7:135–7.
[16]
Mølgaard C, Thomsen BL, Prentice A, Cole TJ,
Michaelsen KF. Whole body bone mineral content in healthy
children and adoles-cents. Arch Dis Child 1997;76:9–15.
[17]
Henderson RC, Lin PP, Greene WB. Bone mineral
density in children and adolescents who have spastic cerebral
palsy. J Bone Joint Surg Am 1995;77:1671–81.
[18]
Goulding A, Cannan R, Williams SM, Gold EJ, Taylor
RW, Lewis-Barned NJ. Bone mineral density in girls with forearm
fractures. J Bone Miner Res 1998;13:143–8.
[19]
Clark EM, Ness AR, Bishop NJ, Tobias JH. Association
between bone mass and fractures in children: a prospective
cohort study. J Bone Miner Res 2006;21:1489–95.
[20]
van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N.
Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J
Bone Miner Res 2003;18:913–8.
[21]
King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN, et al.
Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in
Duchenne muscular dystrophy. Neurology 2007;68:1607–13.
[22]
Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for
the prevention and treatment of glucocorticoid-induced
osteoporosis. Glucocorticoid-induced osteoporosis intervention
study group. N Engl J Med 1998;339:292–9.
[23]
Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al. HORIZON
investigators. Zoledronic acid and risedronate in the prevention
and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON):
Traducción al español: Ricardo Rojas Caballero
distrofiasmusculares@gmail.com
http://www.distrofia-mexico.org
Para Upa! Cura Duchenne
http://upaduchenne.org
a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled
trial. Lancet 2009;373:1253–63.
[24]
Bianchi ML, Cimaz R, Bardare M, et al. E cacy and
safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in di use
connective tissue diseases in children: a prospective multicenter
study. Arthritis Rheum 2000;43:1960–6.
[25]
Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or
alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med
2007;357:2028–39.
[26]
Li CY, Price C, Delisser K, Nasser P, et al. Long-term
disuse osteoporosis seems less sensitive to bisphosphonate
treatment than other osteoporosis. J Bone Miner Res
2005;20:117–24.
[27]
Henderson RC, Lark RK, Kecskemethy HH, Miller F,
Harcke HT, Bachrach SJ. Bisphosphonates to treat osteopenia in
children with quadriplegic cerebral palsy: a randomized, placebocontrolled clinical trial. J Pediatr 2002;141:644–51.
[28]
Allington N, Vivegnis D, Gerard P. Cyclic administration
of pamidronate to treat osteoporosis in children with cerebral
palsy or a neuromuscular disorder: a clinical study. Acta Orthop
Belg 2005;71:91–7.
[29]
McKay H, Smith E. Winning the battle against childhood
physical inactivity: the key to bone strength? J Bone Miner Res
2008;23: 980–5.
[30]
Gilsanz V, Wren TA, Sanchez M, Dorey F, Judex S,
Rubin C. Low-level, high-frequency mechanical signals enhance
musculoskeletal development of young women with low BMD. J
Bone Miner Res 2006;21:1464–74.