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SEMINARIO
NEUROBIOLOGÍA
DE LA DEPRESIÓN
Consecuencias físicas y tratamiento farmacológico
Seminario impartido en el 31.º Congreso Nacional de la Sociedad Española
de Médicos de Atención Primaria. Zaragoza, 23 de octubre de 2009
Dr. Ricardo Manzanera Escarti y Dr. José Antonio Lozano Ortiz
ALGUNAS CIFRAS
Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que la depresión mayor es uno de los trastornos
psiquiátricos con mayor prevalencia y que origina
una mayor demanda de recursos sanitarios en la
actualidad. Su tratamiento es uno de los principales retos terapéuticos tanto para los médicos como
para los pacientes1,2.
Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), en el mundo sufren depresión 120 millones
de personas3, en Europa sufrirán depresión a lo largo
de su vida más de 90 millones, es decir, una de cada
cinco personas4, y en España 6-7 millones de personas5,6. Además, en su estudio sobre cuáles serán las
causas más importantes de discapacidad en el mundo, la OMS estimó que, aunque en 2002 la depresión
era la cuarta causa tras la patología perinatal, la insuficiencia renal y el sida, en 2030 la depresión aparecerá en segundo lugar tras el sida y será la número uno
en los países con renta per cápita alta7,8.
También se ha demostrado que esta enfermedad
puede producir un mayor deterioro del estado de
salud que otras patologías crónicas tales como el
asma, la angina, la diabetes o la artrosis9, y es sabido que los pacientes con depresión presentan un
alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV)10,
con un peor pronóstico y mortalidad que en aquellos pacientes sin depresión11.
En concreto, en España, la prevalencia de la depresión en los pacientes de Atención Primaria
(AP) oscila entre el 14 y el 16%5,6, siendo esta prevalencia en enfermos con patologías crónicas entre
el 7,9% y el 17%12. Además, la depresión es la segunda causa de baja laboral en nuestro país13 y la
primera durante la crisis14. Por ejemplo, en 2008 se
perdieron en España 90.000 millones de euros por
las bajas laborales por estrés y depresión13.
La importancia de este problema de salud pública radica en que si no se tratan, las depresiones se
cronifican en el 50% de los pacientes15.
SÍNTOMAS DE DEPRESIÓN:
LA DIFICULTAD DEL DIAGNÓSTICO
Los síntomas de la enfermedad se pueden agrupar
en tres categorías: a) síntomas emocionales: tristeza, humor deprimido, falta de interés, sentimiento de culpa e ideas de suicidio; b) síntomas de ansiedad: falta de concentración, rumiación obsesiva, irritabilidad, excesiva preocupación sobre la salud, alteraciones psicomotoras y ansiedad o fobias;
y c) síntomas somáticos: falta de energía, molestias
digestivas, alteraciones del apetito, alteraciones del
sueño y dolores y mialgias16.
Figura 1. La depresión mayor es uno de los trastornos
psiquiátricos con mayor prevalencia y puede producir un mayor
deterioro del estado de salud que otras patologías crónicas.
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
Figura 2. En la depresión disminuye el umbral de dolor, de manera que hasta un 85% de los pacientes con depresión refiere
síntomas dolorosos. La serotonina y noradrenalina desempeñan
un papel relevante en la modulación del dolor.
Los síntomas somáticos tienen una gran prevalencia en los pacientes de AP y son el motivo de
consulta más frecuente de los enfermos con depresión en el ámbito de la AP. En un estudio llevado a
cabo con 1146 pacientes con depresión de 14 países
se comprobó que el 69% de ellos comunicaron a su
médico únicamente síntomas somáticos, ocultando los psicológicos y estigmatizándolos, lo que dificulta enormemente el reconocimiento de la enfermedad17,22,23. Además, estudios llevados a cabo sobre
este tema demuestran que dentro de estos síntomas
somáticos, los síntomas dolorosos son los más prevalentes, encontrándose hasta un 85% de pacientes
que presentan algún síntoma doloroso18, siendo el
dolor de espalda el más frecuente (69%)19.
La relevancia de estos síntomas dolorosos radica
en que retrasan y dificultan el diagnóstico, disminuyen la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes y aumentan el gasto en recursos sanitarios.
2
Aunque se han hecho muchos avances desde la
medicina en AP para reconocer y poder diagnosticar esta enfermedad, la presentación somática de la
depresión dificulta su diagnóstico, de manera que
en las consultas de AP, los pacientes con depresión o
ansiedad que comunicaron síntomas somáticos fueron diagnosticados tres veces menos que los pacientes que refirieron quejas psicosociales20.
Este infradiagnóstico, con la correspondiente falta de tratamiento, se puede asociar con otros factores relacionados con los pacientes, sus médicos y el
actual sistema sanitario. La formación del médico
en el diagnóstico y el tratamiento de la depresión,
así como su habilidad para manejar emocionalmente el malestar de estos pacientes, se puede relacionar con el bajo reconocimiento de esta patología21,22.
La empatía y el interés mostrado, así como preguntar por la familia y los problemas familiares aumentan el reconocimiento de la depresión, mientras que
la preocupación por las enfermedades orgánicas lo
disminuye23. Por otro lado, también hay que recordar el poco tiempo con el que cuentan los profesionales en AP para atender a los pacientes, que en general es insuficiente para realizar un diagnóstico correcto de esta enfermedad23.
En general, en médico de AP debería sospechar
un diagnóstico de depresión en pacientes hiperfrecuentadores con síntomas somáticos sin explicación
médica, con ansiedad y/o abuso de sustancias, episodios previos de depresión y dolor crónico y/o enfermedad medica discapacitante.
Las últimas evidencias científicas están permitiendo conocer la relación existente entre los trastornos depresivos y los procesos estructurales y funcionales que se originan en el cerebro24, cambiando así
el paradigma de esta enfermedad y presentando la
depresión con un modelo neurobiológico, con afec-
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tación de órganos, fisiopatología y anatomía patológica. Según estas complejas investigaciones neurocerebrales, que incluyen redes neuronales y plasticidad
neuronal24, los trastornos depresivos se asocian con
alteraciones de los patrones de actividad existentes
entre determinadas estructuras cerebrales (la corteza prefrontal y el sistema límbico) que, a través de
circuitos de interconexión, participan en la regulación afectiva. Estas alteraciones tienen implicaciones en la patogénesis de la depresión mayor25. Además, este modelo permite mejorar la comprensión
de cómo determinados tratamientos pueden actuar
mitigando los efectos de esta enfermedad.
ALTERACIONES NEUROBIOLÓGICAS
EN LA DEPRESIÓN
Gracias a la investigación básica y a los últimos
avances aplicados a las técnicas de neuroimagen en
la depresión, se han observado alteraciones neurobiológicas entre las que destacan: a) cambios estructurales (como la disminución del volumen del hipocampo)25; b) cambios neuroendocrinos; y c) cambios celulares y moleculares (como alteraciones en
el ciclo vital de las neuronas y disminución de los
factores neurotróficos).
Cambios estructurales
Según ciertos estudios de investigación básica y
neuroanatómica, las áreas neurocerebrales que se
han visto implicadas en la regulación afectiva son:
la corteza prefrontal ventromedial (CPFVM), la corteza prefrontal latero-orbital (CPFLO), la corteza
prefrontal dorsolateral (CPDL), la corteza cingulada anterior (CCA), el cuerpo estriado, la amígdala
y el hipocampo.
Estudios de hemodinamia llevados a cabo en
estas áreas cerebrales en pacientes con depresión
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Figura 3. El hipocampo es un área neurocerebral clave en la fisiopatología de la depresión y en la regulación del eje del estrés.
mayor indicaron que, en comparación con los sujetos sanos, se observó una hiperactividad en el córtex prefrontal (CPFVM y CPFLO) y una hipoactividad en la CPDL, hecho que puede estar relacionado con los síntomas manifestados en la depresión mayor26. Por otra parte, los resultados de los
estudios realizados mediante pruebas de resonancia magnética sugieren la existencia de una disminución en la capacidad de conexión entre la amígdala y la CCA, que puede afectar su función en la
regulación emocional27,28.
En cuanto al hipocampo, estructura clave en la regulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal,
que se observa alterado en los trastornos depresivos mayores29, varios estudios han demostrado que
su volumen está significativamente reducido en los
pacientes con depresión mayor en comparación con
los sujetos control. En un metaanálisis se encontró
que la reducción media del volumen ponderada por
el tamaño de muestra fue del 8% en el hemisferio izquierdo y del 10% en el derecho30. Además, se ha demostrado que el grado de reducción del hipocampo
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NORMAL
DEPRESIÓN
Figura 4. En los pacientes con depresión mayor, el volumen del hipocampo está significativamente reducido.
aumenta con respecto al número y la duración de
los episodios depresivos no tratados30,31.
Cambios neuroendocrinos
Los cambios descritos en el hipocampo podrían estar relacionados con la alteración de la regulación
neuroendocrina y dar lugar a la producción de niveles más elevados de cortisol, efecto que puede afectar a la neuroplasticidad y la resistencia celular, que
se modula a través del factor neurotrófico cerebral
(BDNF, brain-derived neurotrophic factor)32,33. Una
activación excesiva del eje hipotalámico-hipofisarioadrenal puede dar lugar a una cantidad excesiva de
cortisol y catecolaminas en la circulación sanguínea,
que pueden resultar tóxicos para el organismo. El
cortisol suprime el sistema inmune y antagoniza la
insulina, contribuyendo así a la dislipemia, la diabetes tipo 2 y la obesidad. Además, el aumento de catecolaminas causa la activación plaquetaria, el aumen-
4
to de citocinas e interleucinas y puede contribuir al
desarrollo de isquémica miocárdica y arritmias ventriculares, así como arteriosclerosis e hipertensión34.
Esto es de particular importancia porque varios
estudios sobre la relación entre la depresión y la
ECV encontraron que los pacientes con depresión
presentan un alto riesgo de ECV10 y que la depresión empeora el pronóstico de las ECV y la mortalidad11,35.
Cambios celulares y moleculares
Por otro lado, la depresión se asocia a una alteración del ciclo vital de las neuronas ya que el aumento de la concentración del cortisol puede contribuir a la degeneración y muerte neuronal, en la
medida en que este incremento reduce la concentración de los niveles del BDNF, factor crítico para
el ciclo vital de las neuronas32. De esta manera, algunos estudios preclínicos muestran que en la de-
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presión, así como en el dolor y en el estrés, la neurogénesis y la producción de BDNF se encuentran
disminuidos36-38.
El BDNF o factor neurotrófico se relaciona con
la nutrición y con el ciclo vital de las neuronas. Algunos estudios preclínicos y clínicos han sugerido
que las situaciones de estrés crónico y de depresión
interfieren en el proceso normal de regulación del
BDNF. En pacientes con depresión mayor que no
habían recibido tratamiento farmacológico, los niveles séricos de BDNF fueron significativamente
más bajos que en los pacientes en tratamiento o en
los sujetos control39.
Además, el estrés se puede asociar con una disminución de la plasticidad neuronal40 y en modelos
animales se ha visto cómo en situaciones de dolor
crónico hay una disminución de la neurogénesis y la
diferenciación neuronal en el hipocampo41.
Por último, la depresión también aparece asociada con unos niveles bajos de los neurotransmisores serotonina (5-HT) y noradrenalina (NE). En
estudios de neuroimagen en pacientes no tratados
con diagnóstico de depresión mayor, se demostró la
existencia de una alta densidad global de los receptores de monoaminooxidasa A (MAO-A), enzima
que metaboliza la 5-HT y la NE, que genera niveles
bajos de las monoaminas. Las fibras ascendentes de
los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos se
originan en núcleos del tallo encefálico e inervan el
sistema límbico, la corteza prefrontal y las estructuras asociadas, que están directamente relacionadas
con la salud neuronal y la regulación afectiva42-44. A
través de este sistema se puede explicar además la
conexión de esta patología con su sintomatología, ya
que la disminución en lo niveles de 5-HT y NE reduce el umbral de dolor, por lo que éste constituye un
síntoma clave en el enfermo depresivo.
Figura 5. La depresión puede afectar a la neuroplasticidad y la
resistencia celular, que se modula a través del factor neurotrófico cerebral (BDNF).
Así, bajo este modelo neurobiológico, una predisposición genética junto con la exposición a estrés
o dolor podrían iniciar la cascada de alteraciones
neurobiológicas que interrumpen la dinámica del
sistema y dan lugar a cambios funcionales (como la
disfunción del sistema serotoninérgico y noradrenérgico), estructurales como los ya descritos en el
hipocampo, neuroendocrinos y alteraciones subcelulares (disminución del BDNF). Todo ello daría lugar a los síntomas depresivos, emocionales, cognitivos, conductuales y somáticos de la depresión, así
como a sus manifestaciones sistémicas29,45-47.
LA FUNCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN
EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN DESDE
UN PUNTO DE VISTA NEUROBIOLÓGICO
Se sabe que el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhi-
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DEPRESIÓN
POST-TRATAMIENTO
Disminución de las
conexiones sinápticas
Aumento de las
conexiones sinápticas
Figura 6. En la depresión, así como en el dolor y en el estrés, la neurogénesis y la producción de BDNF se encuentran disminuidos.
6
bidores de la recaptación de noradrenalina (ISRN)
aumenta los niveles de las monoaminas respectivas
en el cerebro38. El tratamiento crónico con inhibidores de la recaptación de monoaminas aumenta la
activación de la adenosina 3’,5’-monofosfato cíclica
(AMPc), lo cual a su vez estimula la proteína cinasa A. La activación de esta enzima proteica causa el
aumento de la síntesis del BDNF por medio de la estimulación de los genes involucrados en la producción de este factor neurotrófico cerebral38.
La mejoría de los síntomas depresivos se puede
correlacionar con un aumento de los niveles séricos
de BDNF, que en los pacientes en remisión alcanzan
unos valores similares a los de los sujetos control48.
Algunos autores indican que el objetivo clínico de
un tratamiento antidepresivo consiste en normalizar los niveles séricos del BDNF y la respuesta al tratamiento antidepresivo estaría asociada con el restablecimiento de la actividad cortical y de la amígdala a sus funciones normales25. La restauración de
rotróficos y la neurogénesis parece ser el factor común deseable para un tratamiento efectivo49,50.
En concreto, estudios en animales a los que se suministró duloxetina durante 14 días mostraron que el
nivel total de BDNF aumentó en el córtex prefrontal y
en el líquido cefalorraquídeo51. La duloxetina y posiblemente otros fármacos antidepresivos promueven
la cascada de mBDNF-TrkB, pudiendo dar lugar a un
aumento de la plasticidad neuronal que se ve disminuida en los procesos de depresión mayor48,51.
Además, los antidepresivos pueden ayudar a restaurar la comunicación neuronal en la depresión en
cuanto que se produciría un aumento de la arborización dendrítica en las neuronas piramidales del
hipocampo52,53.
En relación con las estructuras cerebrales, los antidepresivos podrían tener un efecto neuroprotector evitando la progresión de los cambios neurobiológicos, ya que una depresión con tratamiento
no se correlaciona con una disminución del volu-
las funciones neurobiológicas en los trastornos depresivos mediante la regulación de los factores neu-
men del hipocampo, a diferencia de la depresión no
tratada31.
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REMISIÓN EN EL TRATAMIENTO
DE LA DEPRESIÓN
La remisión en la depresión se describe como la
ausencia de síntomas depresivos y el regreso a la
funcionalidad normal del paciente54, siendo la remisión completa la ausencia de síntomas significativos de depresión durante al menos 2 meses15.
Sin embargo, muchos pacientes presentan una respuesta o remisión parcial con presencia de sínto-
mas depresivos en un período de tratamiento agudo de seis semanas fue el predictor más importante
para alcanzar la remisión completa58.
Algunos estudios clínicos han comprobado que
la falta de respuesta al primer tratamiento antidepresivo es un factor predictivo de resistencia posterior a los subsiguientes tratamientos que puede tener implicaciones pronósticas negativas sobre la remisión de la depresión58,59. El tratamien-
mas residuales que se relacionan estrechamente
con las recaídas. El riesgo de recaídas en pacientes con síntomas residuales es del 75% frente al
25% en pacientes en remisión completa54. Las recaídas en la depresión, aparte de una reducción del
período de normalización entre episodios, se asocian con incapacidad laboral y social, aumento del
riesgo de agravamiento de enfermedades crónicas
y persistencia de riesgo de conductas suicidas55. La
falta de remisión, por tanto, favorece un mayor deterioro del paciente tanto a nivel clínico como neurobiológico.
En conexión con este hecho, se ha observado que
el volumen reducido del hipocampo está significativamente relacionado con la capacidad de poder
conseguir la remisión de los pacientes con depresión56 y que el grado de reducción del hipocampo
aumenta con respecto al número y la duración de
los episodios depresivos no tratados30,31. En un estudio prospectivo a tres años, en los pacientes que
no alcanzaron la remisión se observó una mayor
disminución del volumen de materia gris en diversas estructuras cerebrales57.
Desde un punto de vista clínico, la remisión rápida de los síntomas de la depresión (inferior a 6 semanas de tratamiento) es un predictor decisivo de
to de los síntomas dolorosos asociados a la depresión incrementa las posibilidades de alcanzar la
remisión60-62. La evidencia científica de varios metanálisis ha demostrado que el tratamiento con inhibidores duales de la recaptación de serotonina
presenta mayores tasas de remisión que las de los
ISRS63,64.
Aunque actualmente existen algoritmos de tratamiento que siguen utilizando los ISRS como primera opción para iniciar el tratamiento de la depresión, el uso combinado de tratamientos antidepresivos y los antidepresivos de acción dual se
está considerando cada vez más como una opción
de primera línea65. El aumento de la neurotransmisión dual a través de la serotonina y la noradrenalina implicaría una actuación sobre la restauración del soporte neurotrófico cerebral, los niveles
de glucocorticoides y la regulación neuroendocrina, que se ve alterada en los procesos depresivos48.
Asimismo, algunos tratamientos no farmacológicos como el ejercicio físico y las terapias antiestrés
también aumentan la producción de BDNF66.
Sin embargo, la duración del tratamiento de la
depresión se ha estimado en 18-24 meses: 2-3 meses de tratamiento de la fase aguda con el objetivo
de lograr la remisión y 16-21 meses de tratamiento
recuperación a largo plazo. En un estudio prospectivo a dos años, el grado de severidad de los sínto-
a largo plazo, dividido entre el tratamiento de continuación (4-9 meses) para evitar recaídas y el tra-
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tamiento de mantenimiento (12 meses siguientes)
con el fin de evitar recurrencias. Por tanto, el tratamiento de esta patología se enfrenta a una elevada
tasa de incumplimiento y falta de adherencia: el 6070% de los pacientes incumple el tratamiento antes
de 6 meses67,68 y el 40% lo abandona durante el primer mes4.
Las razones principales de este incumplimiento
son: sentirse mejor (55%), efectos adversos (23%),
CONCLUSIONES
Es importante la detección temprana de la depresión, lo que supone: tener herramientas de cribado
rápidas, sencillas y eficaces; prestar atención al dolor como síntoma de presentación y ser consciente de que el retraso diagnóstico tiene importantes
consecuencias.
Es necesario mejorar el conocimiento sobre la depresión y reconceptualizar la enfermedad: la depre-
miedo a la dependencia (10%), falta de eficacia
(10%) e indicación del médico (9%)69. Para evitar esta alta tasa de abandono, al principio del tratamiento el médico debe informar al paciente mediante frases cortas y sencillas de la posología de la
medicación, la correcta actuación ante el olvido de
una toma, los posibles efectos adversos y qué hacer
ante ellos, la interacción con el alcohol y otros fármacos, y el posible retraso en la mejoría de la sintomatología asociada.
sión es una enfermedad médica, crónica, sistémica,
neurodegenerativa, neuroendocrina e inflamatoria.
El objetivo terapéutico del tratamiento antidepresivo es la remisión completa de todos los síntomas: emocionales, ansiosos y somáticos. El tiempo debe ser el
adecuado y hay que revisar la adherencia terapéutica.
La remisión implica la vuelta a la normalidad y,
por lo tanto, la ausencia de síntomas y el restablecimiento de las alteraciones neurobiológicas y de la
funcionalidad.
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN - CONSECUENCIAS FÍSICAS Y TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO