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Clostridium difficile
CASO CLINICO
Caso clínico
• Paciente femenina, 26 años, cursando 6ta semana
de embarazo
• 22/06/09: consulta por disnea y fiebre de 72 hs. de
evolución
• Al ingreso:
• Rx de tórax: infiltrado algodonoso bilateral. Se
interpreta como N.A.C. grave
• Se solicita: HMC, cultivo esputo, hisopado H1N1
• Inicia tratamiento empírico con Ceftriaxona,
Claritromicina, Oseltamivir
Caso clínico
• Cultivos negativos
• Serología: VDRL, Chagas, Toxoplasmosis, HBV
negativas
• Serología HIV: POSITIVA. Inicia tratamiento antirretroviral
• Al día 10 de tto. ATB refiere gases, distensión abdominal,
pérdida de peso (5Kg en las últimas 3 sem), y aumento
de las deposiciones
• Presenta dolor anal. Evaluación proctológica: sin
patología que justifique el dolor
• Buena evolución clínica
• 29/07/09: egreso hospitalario
Diagnóstico: NEUMONIA BILATERAL GRAVE DE
LA COMUNIDAD
Caso clínico
•
•
•
•
31/07/09: consulta por disnea y fiebre
Se solicita HMC, urocultivo, BAL
Hemograma al ingreso: GB 30.000 /mm3
Rx tórax: infiltrado intersticio-alveolar bilateral
Diagnóstico: NEUMONIA POR PCP vs NEUMONÍA
INTRAHOSPITALARIA (NIH)
• Comienza tto con: PIP/TAZ, TMS, Hidrocortisona.
Recibe oxigenoterapia
• 07/08/09 BAL: se observan acúmulos compatibles
con P. jirovecii
Caso clínico
• 13/08/09 aspirado traqueal y urocultivo: A. baumanii.
Comienza tto con COL-IMI
• Evoluciona con diarrea. TOXINA C. difficile:
indefinido
• Se agrega METRONIDAZOL al esquema antibiótico
• Presenta dolor abdominal, abundantes deposiciones
líquidas no disentéricas.
• Leucocitosis en aumento
• Ecografía abdominal: dilatación de intestino delgado
y colon
• 24/09/09 TOXINA C. difficile: POSITIVA
• Esquema terapéutico: IMI / TMS / METRONIDAZOL
(ev) / VANCO (oral-rectal)
Caso clínico
Diagnóstico anatomopatológico: COLITIS
PSEUDOMEMBRANOSA CON AREAS SE
COLITIS ISQUEMICA
• 27/09/09: presenta shock séptico con probable foco
abdominal y SDRA
• Se plantea eventual colectomía
• 30/09/09: Falla Orgánica Múltiple
• 02/10/09: óbito
INTRODUCCION
Flora intestinal normal: composición
Streptococcus
Lactobacillus spp
C. perfringens
Helicobacter pylori
Streptococcus
Lactobacillus spp
C. perfringens
E. coli
Eubacterium spp
Bacteroides spp.
Streptococci
Bifidobacterium spp.
E. coli
C. perfringens
Lactobacillus spp.
Veillonella spp.
Peptococcus
Propionobacterium
Representa el 95% de
la carga bacteriana del
organismo
Variable entre los
diferentes individuos
E. coli
Lactobacillus spp.
Bacteroides spp.
Veillonella spp.
Eubacterium spp.
C. perfringens
Estable en cada
individuo
Guarner, Nutr. Hosp. 2002, Supl.2, 7-10
Flora intestinal normal: funciones
• Digestión de alimentos
• Metabolismo de sustancias endógenas
y exógenas
• Efecto barrera: prevención de la
colonización por patógenos intestinales
• Inmunomodulación: participación en el
desarrollo del sistema inmune
Guarner, Nutr. Hosp. 2002, Supl.2, 7-10
Impacto de los ATB en la flora intestinal
Análisis TTGE productos de PCR ( 16S rRNA)
M
D0
D1
D2
D3
D4 D30 D60
M
BANDAS INTENSIFICADAS
BANDAS QUE
DESAPARECEN
DISMINUCIÓN DE
LA VARIABILIDAD
De La Cochetiere, JCM, 2005, Vol. 43, No. 11
Naturaleza y amplitud de los cambios de la flora intestinal
frente al uso de ATB
RETORNO A LA
FLORA NORMAL
SUSCEPTIBILIDAD AL
SOBRECRECIMIENTO DE
ESPECIES PATÓGENAS
De La Cochetiere, JCM, 2005, Vol. 43, No. 11
Definiciones
• DIARREA (según OMS): producción de tres
o más deposiciones de consistencia
disminuída en 24 hs, o al menos de una con
elementos anormales (sangre, pus, mucus)
• DIARREA ASOCIADA A ATB: de aparición
sin otra causa posible, que la administración
de ATB. Su frecuencia varía de acuerdo al
ATB en cuestión.
Diarrea asociada a antibióticos
Efecto directo del ATB
Efectos tóxicos y alérgicos
sobre las mucosas
Efectos farmacológicos sobre la
motilidad
Disturbios en la función
de la flora bacteriana
normal
Alteración metabolismo de H.
de Carbono
Disminución del metabolismo
de ácidos biliares
Alteración de la disponibilidad
de nutrientes de las células
epiteliales
Causa infecciosa
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
S. aureus
Candida spp.
K. oxytoca
Hogenauer, CID.1998; 27:702-10
DACD vs otras causas de DAA
DACD
ATB implicados
frecuentemente
Clindamicina, cefalosporinas o AMC
Historia
Sin historia de intolerancia a ATB
Otras causas de DAA
Clindamicina, cefalosporinas,
penicilinas
Es común la historia de diarrea con tto
antibiótico
Características
clínicas:
Diarrea
Colitis, fiebre, leucocitos fecales
Moderada intensidad, sin colitis
TC o endoscopía
Es común la evidencia de colitis (no
enteritis)
Usualmente normal
Complicaciones
Hipoalbuminemia, anasarca, megacolon
tóxico, recaídas con tto con Metronidazol
y Vancomicina
Usualmente ninguna. Algunos casos de
deshidratación
Toxina C.difficile
Patrón
epidemiológico
Positiva
Negativa
Epidémico o endémico en hospitales
Esporádico
Retiro de ATB
Puede resolverse, pero con frecuencia
persiste o progresa
Usualmente resuelve
Antiperistálticos
Contraindicados
Frecuentemente útil
Metro o Vanco oral
Rápida respuesta
No indicado
Tratamiento
Bartlett. NEJM, 2002; Vol 346, No 5
Clostridium difficile
Bacilo gram positivo esporulado
Anaerobio
Fastidioso
Productor de toxinas
DACD: patogénesis
Transmisión: vía fecal-oral
1) Ingestión del
microorganismo o
sus esporas
2) Alteración de la flora
del colon por ATBs
3) Liberación de las
toxinas producidas
por C. difficile
4) Respuesta inmune
del huésped
Mc Donald. CCJM, 2006; Vol 73, Nº2
Factor de Virulencia: Toxina A y B
TcdD
TcdB
TcdE
TcdA
TcdC
Regulador
positivo
Citotoxina
Liberación
Enterotoxina
Regulador
negativo
Dominio enzimático
Dominio de unión al receptor
Dominio traslocación
Act glucosiltransferasa Especificidad de sustrato
CROPs
Ballard CMR 2005, Vol.18, N°2, p 247-263
DACD: patogénesis
TcdA
o TcdB
Endocitosis mediada por
receptores
Apoptosis
Regulación de la
transcripción
UDP-glucosa
Actina
UDP
glucosa
Inactivo
Ballard CMR 2005, Vol.18, N°2, p 247-263
Kelly. NEJM, 2008:359;18
DACD: patogénesis
TcdA
TcdB
Epitelio intestinal
TcdA receptor
Endocitosis
mediada por
receptores
Exfoliación
Unión celular ocluye el
pasaje de las toxinas
Acidificación
endosomal
Toxina activa en el
citosol
Pérdida de la polaridad
Degradación
de las molec
de adhesión
Alteración del
citoesqueleto
Monoglucosilación
de Rho, Rac, Cdc42
Disrrupción de
la actina
Apoptosis o
necrosis
Disfunción
mitocondrial
Pérdida de la unión
celular
Se expone el receptor
TcdB
Adhesión
celular
contribuye a
la integridad
del epitelio
Il-8, MIP-2
Membrana basal
Traslocación
de toxinas
Destrucción tisular
Quimiotaxis y
activación de
neutrófilos
Inflamación
Degranulación
de mastocitos
Estimulación de
macrófagos
Estimulación neuronal
PG-E2, Il-1, FNT-α
Permeabilidad
vascular
Keel. Vet Pathol.2006; 43:225-240
Cepas de C. difficile
C.difficile A-/B-
NO TOXIGÉNICA
NO CAUSA COLITIS
C. difficile A+/B+
C. difficile A+/BC. difficile A-/B+
TOXIGÉNICAS
CAUSAN ENFERMEDAD
C. difficile
NAP1/BI/027
A+/B+ ( )
TOXINA BINARIA
TOXIGÉNICA
CAUSA ENFERMEDAD
HIPERVIRULENTA
DACD: Factores de riesgo
Concentración de C. difficile
log10 cfu/mL
HOSPITALIZACION
Concentración de C. difficile
log10 cfu/mL
SC SALINA
HUESPED
SC SALINA
Durante el tratamiento
FARMACOS
AZTREONAM
PIPER-TAZO
Droga en estudio
CEFTRIAXONA
3 días post tratamiento
AZTREONAM
PIPER-TAZO
Droga en estudio
CEFTRIAXONA
Bujanda Gastroenterol Hepatol. 2009; 32(1):48-56
Owens et al. CID 2008:46 (Suppl I)
DACD: Factores de riesgo
Clasificación de ATB según el riesgo de causar DACD
Frecuente
Ocasional
Rara
Cefalosporinas
Penicilinas
Tetraciclinas
AMC
Eritromicina
Metronidazol
Clindamicina
Quinolonas
TMS
Aminoglucósidos
Rifampicina
Bouza, Medicine, 1998; 7(74):3422-3426
DACD: patogénesis
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
ALTERACIÓN DE LA FLORA DEL COLON
(pérdida de la resistencia a la colonización)
PRODUCCIÓN DE TOXINAS
RESPUESTA INMUNE
PROTECTORA
PORTADOR
ASINTOMÁTICO
SIN RESPUESTA
INMUNE PROTECTORA
DIARREA Y COLITIS
Bujanda Gastroenterol Hepatol. 2099; 32(1):48-56
Manifestaciones clínicas
•
•
•
•
•
•
Estado de portador
Diarrea sin colitis
Colitis sin pseudomembrana
Colitis pseudomembranosa
Colitis fulminante
Otras
DACD: Indicadores de gravedad
Criterios de gravedad de DACD según diferentes autores
Uno de los siguientes (modificado
de Pepin)
Al menos dos de los siguientes
(modificado de Zar)
• Insuficiencia renal
• Edad > 60 años
• Leucocitosis > 20.000/mm3
• Albúmina sérica < 2,5 mg/dl
• Presencia de pseudomembranas
en la colonoscopía
• Leucocitosis > 15.000/mm3
• Temperatura > 38,3 °C
• Ingreso en UCI por deterioro
general
Evolución fulminante: cuando la enfermedad grave no reponde al tto
médico en 48 hs
Bujanda Gastroenterol Hepatol. 2009; 32(1):48-56
Portación vs Enfermedad
PORTACION
Tipo/tiempo de
tratamiento
ATB
Tiempo de
internación
Virulencia de
la cepa
Exposición a
cepas
toxigénicas
Status
Susceptibilidad
inmunológico
del húesped
ENFERMEDAD
CEPA EPIDEMICA
Cepa NAP-1/BI/027
• Cepa hipervirulenta
• Hiperproducción de toxinas A y B
• Productora de la toxina binaria
• Resistente a algunas Fluorquinolonas
• Responsable de diferentes brotes en Norteamérica y Europa
PaLoc
Genes Toxina Binaria
tcdD
1
tcdB
5
tcdE
10
tcdA
15
tcdC
cdtA
cdtB
20 kb
McDonald. NEJM. 2005;353:2433-41
Cepa NAP-1/BI/027
• Hiperproducción de toxinas A y B
Kelly. NEJM, 2008:359;18
Cepa NAP-1/BI/027
Arteaga. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009; 27(5):278-284//McDonald. NEJM. 2005;353:2433-41
Kelly. NEJM, 2008:359;18
Cepa NAP-1/BI/027
The emergence of Clostridium difficile NAP1 in Latin America
37 aislamientos de pacientes con DAA
TODOS productores de toxinas A y B
TODOS sensibles a Vancomicina y
Metronidazol, también a AMC
20/37 (54%) presentaron el patrón
NAP1
TODOS productores de toxina binaria,
toxina A y B y deleción del tcdC
5% Sensible a Clindamicina
100% Resistente a Moxifloxacina y
Ciprofloxacina
Carlos Quesada-Gómez. J. Clin. Microbiol. doi:10.1128/JCM.02196-09
DIAGNOSTICO
Toma de muestra para el diagnóstico de DACD
MUESTRA: heces diarreicas de pacientes con 3 o más
deposiciones diarias durante al menos 48 hs.
Nº DE MUESTRAS:
• Hasta dos por paciente
RECOLECCIÓN Y
TRANSPORTE:
• Recipiente estéril sin
conservadores
• Envío inmediato
CONSERVACIÓN:
• Procesamiento inmediato
• 4-8 ºC, durante 2 hs
• -20 ºC, hasta 48 hs
• -70 ºC, por períodos
prolongados
Búsqueda de C. difficile
INDICADA
Pacientes con diarrea
Tratamiento
antimicrobiano dentro de
los 2 meses previos
Internaciones previas en
centros hospitalarios o
geriátricos
NO INDICADA
Búsqueda de portadores
asintomáticos
Como control posttratamiento
En menores de 2 años
Diagnóstico de laboratorio
Basado en la detección de:
Microorganismo
Cultivo en atmósfera anaeróbica
Toxina A y/o B
EIA
Ensayo de citotoxicidad sobre cultivo
celular
Glutamato
deshidrogenasa
(Ag común)
Aglutinación de partículas de látex
Genes de las toxinas
PCR
Diagnóstico de laboratorio
Ensayo de citotoxicidad
• Método Gold Standard
• Detección de toxina B
• Muestras: materia fecal o
colonias de C. difficile
Bouza, Medicine, 1998; 7(74):3422-3426
Diagnóstico de laboratorio
Ventajas y desventajas de los test diagnósticos
Mc Donald. CCJM, 2006; Vol 73, Nº2
Diagnóstico de laboratorio
Para aumentar la sensibilidad del EIA, frente a sospecha
clínica, repetir el ensayo
Hookman, World J Gastroenterol. 2009 April;15(13):1554-1580
Tratamiento
Discontinuar ATB
implicado
No administrar
antiperistálticos
Enfermedad
LEVE/MODERADA
Metronidazol oral
Sustituir por ATB
con menor riesgo
Reposición
hidroelectrolítica
Corregir
hipoalbuminemia
Enfermedad SEVERA Embarazadas y < 10
Vancomicina oral,
años Vancomicina
intraluminal, cirugía
oral
Cepa EPIDÉMICA
Vancomicina oral
Recidiva
• Recidiva vs reinfección
• Se da en un 15-25% de los pacientes tratados con antibióticos
• El riesgo aumenta hasta un 65% si hubo un episodio previo
• Tratamiento Metronidazol/Vancomicina
• Otras alternativas de tratamiento:
Probióticos
Resinas
Inmunoglobulinas
Bacterioterapia
Prebióticos
Bujanda Gastroenterol Hepatol. 2009; 32(1):48-56
Diagnóstico y manejo de diarreas asociadas al uso antibiótico
Diarrea intra o post tto.
Clínica severa (sangre, fiebre, dolor abdominal, LMF, leucocitosis)
+
Discontinuar terapia ATB
Buscar factores agravantes
(dieta)
Búsqueda de toxinas C. difficile
-
+
POSITIVO
Tratamiento
respectivo
Retestear, evaluar
otros patógenos
Diarrea resuelve con
discontinuación de ATB
Colonoscopía
NO: testear
SI: disturbios
C. difficile funcionales asoc
al ATB
Evaluar otra posible causa
Tratamiento sintomático
+
Tratamiento
Högenauer, CID 1998; 27:702-10
EN RESUMEN…
Búsqueda de C. difficile
Definición de caso para enfermedad asociada a C. difficile
No se considera caso de enfermedad asociada a C. difficile
Arteaga, EIMC, 2009; 27(5):278-284
CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS
DE LA DIARREA ASOCIADA A CLOSTRIDIUM
DIFFICILE EN UN HOSPITAL DE AGUDOS DE LA
CIUDAD DE BUENOS AIRES.
Bourlot, I. ; Ameri, D. ; Martini Novas, S. ; Elbert, G. ; Montibello, S. ; Sisto, A. ; Cahn, P..
Servicio de Infectología, Hospital J. A. Fernández, Buenos Aires.
OBJETIVO: describir características clínico-epidemiológicas de los pacientes
con diarrea asociada a C. difficile (DACD) en un Hospital de Agudos de la Ciudad
de Buenos Aires.
Evaluar medidas de aislamientos efectuadas, tratamientos instaurados y efectividad
de los mismos.
MATERIALES Y METODOS: estudio descriptivo retrospectivo. Se analizó el registro
de las muestras remitidas para detección de Toxina A+B de C. difficile (VIDAS C.
difficile toxin A&B bioMérieux), desde los diferentes servicios del hospital al
laboratorio de microbiología durante el período comprendido entre julio 2007 y
diciembre 2008. Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con resultado
positivo para recabar datos demográficos, epidemiológicos, características clínicas,
medidas de aislamiento efectuadas, tratamientos instaurados y evolución
Características clínico-epidemiológicas de la
diarrea asociada a Clostridium difficile
RESULTADOS: de 194 muestras remitidas 41 fueron positivas (21%)
correspondientes a 39 pacientes. Se analizaron datos disponibles de 31
pacientes.
Epidemiología
Edad media: 58 años
(r:18-92)
Sexo masculino: 74%
Todos los pacientes
presentaban algún
factor de riesgo para
DACD
Servicio
Casos
(%)
Diarrea: 31 (100%)
Clínica
16(51.5%)
7.3
Dolor abdominal: 11
(35.5%)
Traumato 7(22.6%)
5.9
Clínica (n:31)
Fiebre: 9 (29%)
Cuadro grave: 10
(32.3%)
Incidencia
(*)
UTI/M
3(9.7%)
11.2
Cext
2(6.5%)
NA
Otras
3(9.7%)
NA
31(100%)
5.1
Global
(*) Incidencia: 1000 pacientes/año
Características clínico-epidemiológicas de la
diarrea asociada a Clostridium difficile
RESULTADOS: de 194 muestras remitidas 41 fueron positivas (21%)
correspondientesFactores
a 39 pacientes.
Se analizaron
datos
disponibles de 31
de riesgo
asociados
a DACD
pacientes.
Número de pacientes
s
na
a
m
Epidemiología
se
30
0
s1
a
ltim
Ú
Edad media: 58 años
tico
s
ó
(r:18-92)
gn
a
i
d
15
Al
Sexo masculino: 74%
Todos los pacientes
presentaban
0 algún
factor de riesgo para
ATB previo
DACD
HIV DBM
>65
años
Internación Procedimiento
previa
GI
Características clínico-epidemiológicas de la
diarrea asociada a Clostridium difficile
Características clínico-epidemiológicas de la
diarrea asociada a Clostridium difficile
TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Metronidazol
7%
3%
Vancomicina VO
MTZ VO + Vanco VO
90%
Aislamiento de contacto: 36.7%
23 pacientes (82,1%) respondieron al tratamiento
La mortalidad total fue del 26,7% (8 pacientes)
Características clínico-epidemiológicas de la
diarrea asociada a Clostridium difficile
• La DACD presentó una alta frecuencia en el primer
análisis realizado en este hospital
• La exposición a antibióticos y entre ellos las quinolonas,
fue el factor de riesgo más frecuente
De forma interesante, la vancomicina estuvo asociada en
un tercio de los casos, siempre asociada con otros
antibióticos
• Es una patología a tener en cuenta en pacientes
inmunosuprimidos y expuestos a tratamientos antibióticos
CONCLUSIONES
Conclusiones
• Sólo un 10-20% de las DAA son causadas por C.
difficile
• Sospechar este patógeno en pacientes adultos,
hospitalizados, que hayan recibido tratamiento
antibiótico en los últimos dos meses y que presenten
diarrea y/o dolor abdominal
• Actualmente no existe un método en el laboratorio
de rutina lo suficientemente específico, sensible y
rápido para su detección
Conclusiones
• Siendo las toxinas A y B sus principales factores de
virulencia, es importante contar con una técnica que
las detecte
• DACD sigue siendo un desafío en cuanto a su
diagnóstico y tratamiento
• Tomar conciencia del impacto que tiene el uso
irracional de antibióticos
• Necesidad de educación continua para lograr prevenir
y controlar la transmisión horizontal de la infección
Gracias
por su atención