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Nº 2 - AÑO 2006
PremiumSpecialist
Enfermedad
de Alzheimer
Resumen
Efectos de memantina en síntomas conductuales en pacientes
con enfermedad de Alzheimer: un análisis de datos del Inventario
Neuropsiquiátrico (NPI) de dos estudios controlados y randomizados.
S. Gauthier, Y. Wirth y H. J. Mobius.
Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459 - 464
Comentario a cargo del Dr. Patricio Fuentes G.
• Médico neurólogo de la Unidad de Neurología Cognitiva y Demencias
del Servicio de Neurología del Hospital del Salvador.
• Miembro del Grupo de Trabajo de Demencias, de la Sociedad de
Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía de Chile.
• Jefe de la Unidad de Salud Mental, del Centro de Rehabilitación
Capredena, La Florida.
• Asesor científico y Director de la Corporación Alzheimer-Chile.
• Docente de Postgrado, Facultad de Medicina, Universidad Mayor.
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Enfermedad
de Alzheimer
Resumen
Efectos de memantina en
síntomas conductuales en
pacientes con enfermedad
de Alzheimer: análisis de
registros de Inventario
Neuropsiquiátrico (NPI) de
dos estudios controlados,
randomizados.
S. Gauthier, Y. Wirth
y H. J. Mobius
Int J Geriatr Psychiatry 2005;
20: 459-464
Comentario
Dr. Patricio Fuentes G.
L
a sintomatología de la enfermedad
de Alzheimer (EA) cambia a lo
largo del curso de la misma. Los
síntomas cognitivos, como la pérdida progresiva de la memoria
reciente, predominan en los estadios moderados de la enfermedad,
mientras que los rasgos clínicos
de enfermedad más avanzada
estos pacientes, pero rápidamente
deja al canal de NMDA bajo la activación fisiológica transitoria de
concentraciones milimolares del
glutamato sináptico.
Estas propiedades constituyen la
base de la excelente tolerabilidad de
memantina en la práctica clínica.
Memantina ha demostrado su eficacia
están marcados por las perturbaciones del comportamiento y el
incremento de las deficiencias funcionales. Las manifestaciones no
cognitivas de la conducta, como
desórdenes del ánimo, ansiedad,
rasgos psicóticos, y
agitación/agresión representan frecuentemente una carga tan importante como el deterioro cognitivo
para los pacientes y sus familiares
o cuidadores. Los síntomas psicóticos y la agitación/agresión pue-
en dos estudios en población de
pacientes con EA moderada a severa.
En los mismos, los efectos de
memantina fueron evaluados utili-
den incrementar enormemente el
peso de la tarea del cuidador y
convertirse en factores determinantes para decidir su internación
en una clínica.
Memantina es la única droga
aprobada a nivel mundial para el
tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer moderada a severa.
Memantina es un antagonista no
competitivo, de afinidad moderada
y dependiente del voltaje de los
receptores NMDA (N-metil-Daspartato) con una farmacocinética
de bloqueo rápido y desbloqueo.
Memantina bloquea los efectos del
glutamato, un neurotransmisor que
estaría elevado en el cerebro de
zando el Inventario
Neuropsiquiátrico (NPI). El trabajo
presente está basado en el estudio
de las bases de datos incluyendo
una cantidad de subanálisis.
Métodos
Se analizaron los efectos de
memantina sobre la conducta en
dos ensayos clínicos. Un estudio
de 28 semanas en 252 pacientes
con EA moderada a severa, recibiendo memantina (20 mg/día) o
placebo (Reisberg y col., 2003) y
un estudio de 24 semanas, donde
404 pacientes con EA moderada a
severa que habían estado bajo tratamiento con donepecilo durante 6
meses y con dosis estables de
donepecilo (5 o 10 mg/día) durante
3 meses, y a lo largo del ensayo,
recibiendo memantina (20 mg/día)
o placebo (Tarriot y col., 2004)
Ambos estudios fueron randomizados, a doble ciego y controlados con placebo.
El NPI fue desarrollado para eva-
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luar alteraciones del comportamiento y fue utilizado como patrón
de medida en los pacientes con
EA de ambos estudios. Los datos
son obtenidos a través de una
entrevista con el cuidador del
paciente. Los pacientes fueron
evaluados desde el inicio hasta la
semana 28 en el estudio de monoterapia, y desde el inicio a la
semana 24 en el estudio de terapia combinada.
Resultados
El cambio en el puntaje total del
NPI mostró una ventaja estadísticamente significativa para los
pacientes tratados con memantina
sobre los tratados con placebo en
el estudio combinado para la
semana 24 (p=0,002). Este dato
fue consistente con la ventaja
numérica observada en el grupo
de memantina en el estudio de
monoterapia.
Nueve de las 12 subescalas del NPI
presentaron puntajes favorables en el
grupo de memantina en relación a placebo en el estudio de monoterapia y 10
de las 12 subescalas resultaron favorecidas en el estudio combinado. En
ambos estudios, el análisis de los
ítems individuales desde el inicio
al fin del tratamiento reveló un
beneficio estadísticamente considerable para los pacientes tratados con memantina en el ítem de
agitación/agresión.
Además, memantina provocó una
mejoría notable en los ítems de deli-
rio, irritabilidad/labilidad,
apetito/cambios de alimentación,
y una tendencia a la mejoría
en el ítem depresión/disforia.
Al inicio del estudio, la prevalencia de cada subtipo conductual
resultó similar para los grupos de
memantina y placebo con la
excepción notable en el ensayo de
monoterapia donde el grupo
memantina presentó una prevalencia significativamente elevada de
delirio en el inicio y de cambios
alimentarios y del apetito, al ser
comparado con el grupo placebo.
Los informes del estudio de
monoterapia mostraron una manifestación significativa de agitación/agresión en el grupo placebo, que resultó mucho menos
pronunciada en el grupo memantina. En coincidencia con este
hallazgo, el análisis de la mejoría
sintomática reveló que los pacientes tratados con memantina
demostraron mejorías en el terreno de la agitación/agresión, en
comparación a placebo.
La mayoría de los eventos
adversos resultaron leves a moderados en severidad. En el estudio
de monoterapia, los pacientes tratados con memantina experimentaron menos episodios de agitación que aquellos que recibieron
placebo. Los resultados del estudio combinado mostraron que no
ocurrieron efectos indeseables
en más del 10% de los tratados
con memantina.
En el estudio de monoterapia, 22
pacientes tratados con placebo
(17%) discontinuaron el tratamiento
debido a eventos adversos, en comparación a 13 pacientes (10%) del
grupo de memantina. La agitación
fue el motivo más frecuente para
discontinuar la terapia. En el estudio
combinado, 15 pacientes (7%) discontinuaron el tratamiento por efectos adversos, en comparación a 25
pacientes (12%) del grupo placebo.
Discusión
Los síntomas neuropsiquiátricos
asociados con demencia están
siendo reconocidos como el mayor
componente de la carga que deben
sobrellevar los pacientes con EA y
sus familiares. Los análisis de este
trabajo demuestran los beneficios
del tratamiento con memantina
sobre varios síntomas neuropsiquiátricos asociados con demencia,
con efectos pronunciados sobre la
agitación/agresión.
El efecto anti-agitación/agresión de
memantina parece ser único en comparación a otra clase de drogas utilizadas
para el manejo de los síntomas neuropsiquiátricos lo que podría justificar el
uso incrementado de esta droga, como
monoterapia o en tratamiento combinado con inhibidores de la colinesterasa.
Ya que la agitación/agresión es uno
de los factores determinantes de
institucionalización, el beneficio de
memantina en este síntoma podría
reducir el uso de recursos y los
costos de salud.
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Dr. Patricio Fuentes G.
Comentario
E
n las etapas iniciales de la enfermedad
de Alzheimer (EA) los síntomas cognitivos característicos, como los defectos
de memoria de corto plazo, son los más
receptores NMDA y que disminuye la
neurotoxicidad excitatoria, produce clínicamente efectos benéficos tanto en cognición como en actividades de la vida
prominentes. Sin embargo, ya en las
etapas moderadas de la enfermedad, los
síntomas psicológicos y conductuales
son los dominantes representando el
ciones neuropsiquiátricas pueden ser de
diverso tipo como: cambios de ánimo,
ansiedad, trastornos del sueño, fenómenos psicóticos o agitación disruptiva.
Suelen ser de intensidad variable y pueden fluctuar durante el transcurso del
cuadro. Lo relevante es que estos trastornos con frecuencia conducen a un
uso incrementado de diferentes psico-
diaria de pacientes con enfermedad de
Alzheimer moderada a severa.
En el artículo que comentamos,
Gauthier y cols. exploran ahora los efectos de memantina en los síntomas conductuales de pacientes con enfermedad
de Alzheimer moderada a severa, que
fueron tratados con monoterapia
(20 mg/día por 28 semanas) y con terapia
combinada con donepecilo (5-10 mg/día
por 24 semanas), en estudios con 252
pacientes (Reisberg, 2003) y 404 pacientes (Tariot, 2004) respectivamente.
Ambos ensayos fueron randomizados,
doble ciego y controlados con placebo.
Los cambios en los trastornos con-
fármacos y muchas veces a la difícil
decisión de internar al paciente en un
hogar protegido.
Por otra parte, se han desarrollado
numerosos instrumentos para detectar,
monitorizar y ponderar la severidad de
estos síntomas conductuales, constituyendo hoy el Inventario Neuropsiquiátrico
(NPI), probablemente el cuestionario de
ductuales fueron registrados mediante
entrevistas con los cuidadores utilizando el NPI.
Al analizar los cambios, en comparación
con el registro basal, se apreció ventajas del
grupo memantina en casi todos los síntomas
conductuales evaluados por la escala NPI.
Especialmente los síntomas de agresión y
agitación mejoraron significativa y consisten-
más amplio uso en clínica para valorar
los trastornos comportamentales de los
pacientes con demencia.
En el grupo de las drogas antidemenciantes, la memantina, que es un antagonista de baja afinidad al glutamato en
temente en ambos estudios, en comparación
con el grupo placebo. Además, memantina
exhibió efectos positivos en otros trastornos
comportamentales importantes tales como
ideación delirante, irritabilidad/labilidad y
cambios en el apetito.
principal componente de carga que
deben sobrellevar familiares y cuidadores de estos pacientes. Estas manifesta-
4 PremiumSpecialist
Comentario (continuación)
En pacientes que todavía no presentaban síntomas al comienzo del estudio, la
administración de memantina redujo significativamente la emergencia de agita-
tencia ante el riesgo de eventos cerebrovasculares.
También los anticolinesterásicos han
demostrado tener algunos efectos sobre
ción y agresión, 27% v/s 58%, en comparación con el grupo placebo. Similares
magnitudes aplican a hallazgos con respecto al grado de severidad de agitación
y agresión. Entre los pacientes ya afectados por esta sintomatología, un 55%
exhibió mejoría objetiva bajo la terapia
con memantina, en comparación con un
36% del grupo placebo.
La mayoría de los eventos adversos
resultaron leves a moderados en severidad. En el estudio de monoterapia, 22
pacientes tratados con placebo (17%)
discontinuaron el tratamiento debido a
efectos secundarios, en comparación a
13 pacientes (10%) del grupo memanti-
los síntomas neuropsiquiátricos asociados a demencia y especialmente sobre
apatía/indiferencia. Sin embargo es
memantina la droga antidemenciante que
presenta un efecto antiagitación y agresión. Una explicación de su efecto se
basa en el hecho de que el neurotransmi-
na. En el estudio combinado, 25 pacientes (12%) del grupo placebo discontinuaron el tratamiento por efectos adversos,
en comparación con 15 pacientes (7%)
del grupo memantina.
Estos resultados son importantes dado
que hay problemas de efectividad, tolerancia y seguridad con los agentes terapéuticos convencionalmente utilizados
para tratar estas frecuentes manifestaciones conductuales observadas en las
demencias como la enfermedad de
Alzheimer. Incluso, últimamente, para
algunos nuevos antipsicóticos atípicos
han surgido recomendaciones de adver-
sor excitatorio glutamato jugaría un rol
en el mecanismo de destrucción de neuronas colinérgicas y se sabe que algunos
cambios neuropsiquiátricos asociados
con enfermedad de Alzheimer están relacionados con déficits colinérgicos.
En conclusión, del análisis efectuado por
Gauthier y cols. se desprende que, con el tratamiento con memantina, es posible también
reducir significativamente aquellos trastornos
Dr. Facundo
Manes
de conducta como agitación y agresión,
los
cuales son especialmente problemáticos porque sobrecargan notablemente al cuidador y
porque constituyen la primera razón invocada
para ingresar a un paciente demente a un
centro hospitalario o a una casa de reposo.
Adicionalmente, la indicación de memantina
podría retrasar la utilización de medicamentos neurolépticos o disminuir el uso concomitante de otros psicofármacos.
Dr. Patricio Fuentes G.
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