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AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
BOCEPREVIR
(Victrelis®)
Tratamiento de la Hepatitis C crónica
Informe técnico de evaluación de nuevos medicamentos
1.
Identificación del medicamento y autores del informe............................................ 2
2.
Descripción del medicamento del medicamento .................................................... 2
3.
Acción farmacológica............................................................................................. 3
3.1.
Mecanismo de acción......................................................................................... 3
3.2.
Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación ..................................... 3
3.3.
Posología, forma de preparación y administración ............................................. 3
3.4.
Farmacocinética................................................................................................. 6
3.5.
Características comparadas de otros medicamentos con la misma indicación... 7
4.
Evaluación de la eficacia ....................................................................................... 8
4.1.
Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada ....................... 8
4.2.
Resultados de los ensayos clínicos.................................................................... 8
4.3.
Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados .................. 13
4.4.
Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones................................... 16
4.5. Evaluación de fuentes secundarias (guías de práctica clínica, evaluaciones de
organismos independientes, opinión de expertos, etc)................................................ 16
5.
Evaluación de la seguridad.................................................................................. 21
5.1.
Descripción de los efectos adversos más significativos.................................... 21
5.2.
Seguridad. Ensayos clínicos comparativos. ..................................................... 23
5.3.
Fuentes secundarias sobre seguridad.............................................................. 23
5.4.
Precauciones de empleo en casos especiales. ................................................ 23
5.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción
de un nuevo fármaco. ................................................................................................. 25
6.
Descripción económica........................................................................................ 25
6.1. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Coste
tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación
con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales ........................................... 25
6.2.
Coste Eficacia Incremental, datos propios........................................................ 27
6.3.
Coste estimado anual centro sanitario.............................................................. 28
6.4. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico (hospitalaria y
ambulatoria)................................................................................................................ 28
6.5.
7.
Análisis coste-utilidad : (datos proporcionados por el laboratorio) .................... 28
Conclusiones ....................................................................................................... 30
1
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7.1.
Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. ............................... 30
7.2.
Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital.................................. 31
7.3.
Indicaciones y servicios aprobados. ................................................................. 31
7.4. Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de
retirada de algún otro fármaco. ................................................................................... 31
7.5. Especificar si se produce algún cambio en el PIT (programa de intercambio
terapéutico)................................................................................................................. 31
8.
Bibliografía........................................................................................................... 31
Anexo I ....................................................................................................................... 33
Anexo II: Tabla comparativa de costes según la duración del tratamiento y el tipo de
paciente ...................................................................................................................... 34
Anexo III : Abreviaturas............................................................................................... 35
1. Identificación del medicamento y autores del informe
Medicamento: BOCEPREVIR
Indicación clínica: Tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C (CHC) de
genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos
con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o
en los que ha fracasado el tratamiento previo.
Autores / Revisores: Carmen Matoses, Eva de Miguel, Josefa Polache, María Teresa
Aznar, Joaquín Borrás, Andrés Navarro.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo I al
final del informe.
2. Descripción del medicamento del medicamento
• Nombre genérico: BOCEPREVIR
• Nombre comercial: VICTRELIS®
• Laboratorio: Merck Sharp & Dohme Ltd.
• Grupo terapéutico: J05AE. Antivirales de acción directa
• Vía de administración: oral
• Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario sin Cupón Precinto
(DHSCP).
• Vía de registro: Centralizado
Presentaciones y precio
Forma
dosis
farmacéutica
y Envases de X Código
unidades
Victrelis® 200 mg cápsulas
duras
Coste
Coste unidad
unidad PVP PVL con IVA
con IVA
682555 3.203,11€
3.144,96€
336
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3. Acción farmacológica
3.1. Mecanismo de acción
Boceprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Se une de manera covalente,
aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) mediante un
grupo funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación vírica en las células
anfitrionas infectadas por el VHC.
3.2. Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS:
Fecha de aprobación: 27/07/2011
Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en
combinación con peg-interferón alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad
hepática compensada no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia
previa.
EMA:
Fecha de aprobación: 18/07/2011
Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en
combinación con peg-interferón alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad
hepática compensada no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia
previa.
FDA:
Fecha de aprobación: 13/05/2011
Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en
combinación con peg-interferón alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad
hepática compensada, incluyendo cirrosis, no tratados previamente o en los que ha
fracasado la terapia previa.
3.3. Posología, forma de preparación y administración
Boceprevir debe ser administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.
Antes de iniciar el tratamiento con boceprevir se debe consultar la ficha técnica de
peginterferón alfa y de ribavirina (PR).
La dosis recomendada de boceprevir es 800 mg administrados por vía oral tres veces
al día (TID) con alimentos (una comida o un tentempié). La dosis máxima diaria de
boceprevir es 2.400 mg. La administración sin alimento podría estar asociada a una
pérdida neta de eficacia debido a una exposición subóptima.
Pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o aquellos que han
fracasado al tratamiento previo
Las siguientes recomendaciones de dosificación difieren para algunos subgrupos de la
dosificación estudiada en los ensayos clínicos de fase 3.
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Tabla 1
Directrices sobre la duración del tratamiento empleando un Tratamiento Guiado
por la Respuesta (TGR) en pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento
previamente o en los que han fracasado al tratamiento previo con interferón y
ribavirina
EVALUACIÓN*
(Resultados de ARN-VHC†)
En la semana En la semana
ACCIÓN
de
de
tratamiento 8 tratamiento
24
Indetectable
Indetectable
Pacientes que no han
recibido tratamiento
previamente
Detectable
Indetectable
Indetectable
Indetectable
Detectable
Indetectable
Pacientes que han
fracasado al
tratamiento previo
4
Duración del tratamiento = 28 semanas
1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(peginterferón alfa y ribavirina [PR] +
boceprevir) hasta la finalización del
tratamiento en la semana de tratamiento
28 (ST 28).
Duración del tratamiento = 48 semanas‡
1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(PR + boceprevir) hasta la finalización
del tratamiento en la ST 36; y a
continuación
3. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina hasta la finalización del
tratamiento en la ST 48.
Duración del tratamiento = 48 semanas
1. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina durante 4 semanas, y a
continuación
2. Continuar con los tres medicamentos
(PR + boceprevir) hasta la finalización
del tratamiento en la ST 36; y a
continuación
3. Administrar peginterferón alfa y
ribavirina hasta la finalización del
tratamiento en la ST 48.
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*Pautas para la interrupción del tratamiento
Si el paciente tiene un ARN del VHC mayor o igual a 100 UI/ml en la ST 12, suspender la pauta de
los tres medicamentos.
Si el paciente tiene un ARN del VHC detectable confirmado en la ST 24, suspender la pauta de los
tres medicamentos.
†En los ensayos clínicos, el ARN-VHC en plasma se midió con el test COBAS Taqman 2.0 de
Roche, con un límite de detección de 9,3 UI/ml y un límite de cuantificación de 25 UI/ml.
‡ Esta pauta ha sido solo experimentada en los pacientes que habían fracasado al tratamiento
previo y eran respondedores tardíos (ver sección 5.1).
Resumen:
El análisis de la carga viral a la semana 8 define distintos grupos de pacientes:
• Respondedores rápidos (ARN del VHC indetectable en la semana 8)
• Respondedores lentos (ARN del VHC detectable en semana 8)
•
•
•
•
Respondedores rápidos no tratados: 28 semanas (4 semanas de doble terapia
+ 24 semanas de triple terapia).
Respondedores lentos no tratados: 4 semanas de doble terapia + triple terapia
hasta la semana 36 + 12 semanas de doble terapia.
Respondedores rápidos previamente tratados: 4 semanas de doble terapia +
triple terapia hasta la semana 36 + 12 semanas de doble terapia
Respondedores lentos previamente tratados: 4 semanas de doble terapia +
triple terapia hasta la semana 36 + 12 semanas de doble terapia
Todos los pacientes cirróticos y aquellos con ausencia total de respuesta:
• La duración recomendada del tratamiento es 48 semanas: 4 semanas de
tratamiento doble con peginterferón alfa+ ribavirina, seguido de 44 semanas de
tratamiento triple con peginterferón alfa + ribavirina + boceprevir. (Consultar en
la tabla 1 las pautas para la interrupción del tratamiento para todos los
pacientes).
• La duración del tratamiento triple después de las 4 semanas de tratamiento
doble no debe ser inferior a 32 semanas. Habida cuenta del riesgo incremental
de acontecimientos adversos con boceprevir (especialmente anemia); en caso
de que el paciente no pueda tolerar el tratamiento, se deberá considerar
proseguir con 12 semanas de tratamiento doble durante las 12 semanas finales
en lugar del tratamiento triple.
Dosis olvidadas
Si un paciente olvida una dosis y faltan menos de 2 horas para la siguiente dosis, se
saltará la dosis olvidada.
Si un paciente olvida una dosis y faltan 2 ó más horas para la dosis siguiente, tomará
la dosis olvidada con alimentos y reanudará la pauta posológica normal.
Reducción de la dosis
No se recomienda reducir la dosis de boceprevir.
Si un paciente sufre una reacción adversa grave potencialmente relacionada con
peginterferón alfa y/o ribavirina, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa y/o
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ribavirina. Consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y ribavirina acerca de cómo
reducir la dosis y/o suspender la administración de peginterferón alfa y/o ribavirina.
Boceprevir no se debe administrar en ausencia de peginterferón alfa y ribavirina.
Poblaciones especiales
Pacientes con Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de boceprevir en pacientes con cualquier grado de
insuficiencia renal.
Pacientes con Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de boceprevir en pacientes con insuficiencia hepática
leve, moderada o grave. boceprevir no se ha estudiado en pacientes con cirrosis
descompensada.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de boceprevir en niños de menos
de 18 años. No hay datos disponibles.
Pacientes de edad avanzada
Los ensayos clínicos de boceprevir no incluyeron un número suficiente de pacientes
de 65 años en adelante como para determinar si responden de forma distinta a los
más jóvenes. Otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en las
respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
3.4. Farmacocinética
Absorción
Tras su administración oral, boceprevir se absorbió con un Tmax medio de 2 horas.
Los aumentos del AUC, Cmax y Cmin en estado de equilibrio estacionario de una
manera menor a la dosis proporcional y que las exposiciones individuales se
superpusieron sustancialmente a dosis de 800 mg y 1.200 mg, sugieren una menor
absorción a dosis más altas. La acumulación es mínima, alcanzándose el equilibrio
estacionario farmacocinético tras aproximadamente 1 día con una posología de tres
veces al día.
En pacientes sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, la exposición a
boceprevir se caracterizó por un AUC(т) de 6.147 ng.hora/ml, una Cmax de 1.913
ng/ml, y una Cmin de 90 ng/ml. Los resultados farmacocinéticos fueron similares entre
los pacientes sanos y los pacientes infectados por el VHC.
No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de boceprevir.
Efectos de los alimentos sobre la absorción oral
Boceprevir debe administrarse con alimentos. Los alimentos aumentaron la exposición
de boceprevir hasta en un 60% a la dosis de 800 mg tres veces al día cuando se
administró con una comida en comparación con el estado de ayuno. La
biodisponibilidad de boceprevir es independiente del tipo de comida (p. ej., rica en
grasas frente a baja en grasas) o de que se tome 5 minutos antes de comer, durante la
comida o inmediatamente después de terminar la comida.
Distribución
El volumen de distribución medio aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772l
aproximadamente en el estado de equilibrio estacionario. La unión a proteínas
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plasmáticas humanas tras una dosis única de boceprevir de 800 mg es
aproximadamente del 75%. Boceprevir se administra como una mezcla
aproximadamente igual de dos diastereómeros que se interconvierten rápidamente en
el plasma. En el estado de equilibrio estacionario, la relación de exposición para los
dos diastereómeros es de aproximadamente 2:1, siendo el diastereómero
predominante farmacológicamente activo.
Biotransformación
Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente por la vía
de la aldo-ceto reductasa (AKR) a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos
contra el VHC. Tras una dosis única oral de 800 mg de 14C-boceprevir, los metabolitos
circulantes más abundantes fueron una mezcla diastereomérica de metabolitos
reductores de cetonas con una exposición media de aproximadamente el cuádruplo
que la de boceprevir. Boceprevir experimenta también, en menor medida, metabolismo
oxidativo por el CYP3A4/5.
Eliminación
Boceprevir se elimina con una semivida media plasmática de aproximadamente 3,4
horas. El aclaramiento corporal medio de boceprevir (CL/F) es de aproximadamente
161 l/hora. Después de una dosis única de 800 mg por vía oral de 14C-boceprevir,
aproximadamente el 79% y el 9% de la dosis se excretó en heces y en orina
respectivamente, eliminándose alrededor del 8% y el 3% del radiocarbono dosificado
como boceprevir en heces y en orina. Los datos indican que boceprevir se elimina
fundamentalmente por el hígado.
3.5. Características comparadas de otros medicamentos con la misma
indicación
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Presentación
Victrelis® 200 mg
Incivo® 375 mg
Posología
Características
diferenciales
Cápsulas duras
C/336
Comprimidos recubiertos
C/168
800 mg (4 cáps)/8h durante 24-48
semanas, en función de los
valores de la carga viral
750 mg (2 comp)/8h durante
12 semanas
•
•
•
•
•
Requiere refrigeración
Aprobado con periodo de
administración previo “lead-in”
de Peg-IFN y RBV.
Contiene lactosa
Primera regla de
discontinuación de tratamiento
a las 12 semanas.
No se incluyen pacientes
pretratados con respuesta nula
aunque hay estudios que
avalan su uso.
7
•
•
•
•
•
No requiere refrigeración
No incluye periodo de
tratamiento previo con
“lead-in” de Peg-IFN y
RBV.
No contiene lactosa
Primera regla de
discontinuación de
tratamiento a las 4
semanas.
Se incluyen pacientes
con respuesta nula.
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4. Evaluación de la eficacia
4.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Medline (pubmed) además de una
revisión exhaustiva de la documentación facilitada por el laboratorio comercializador
sobre el desarrollo clínico de boceprevir.
Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2011) y del informe CDER de la FDA
(2011), en ambos se describen los dos principales ensayos clínicos, ambos de fase III,
aleatorizados y controlados con placebo.
La evaluación de la eficacia se realizará en base a los ensayos pivotales, uno para
pacientes no tratados (SPRINT-2) y otro para pacientes donde fracasó el tratamiento
(RESPOND-2).
4.2. Resultados de los ensayos clínicos.
Estimaciones sobre la base de las poblaciones de los estudios fase III (RESPOND-2 y
SPRINT -2)
Pacientes no tratados: (resultados de la rama TGR de los ensayos clínicos)
• NNT (mortalidad) 8,1 pacientes
• RAR (cirrosis descompensadas, THO, CHC y muertes por causa hepática)
38%-46%
Pacientes recidivantes (resultados de la rama TGR de los ensayos clínicos)
• NNT (mortalidad) 9,1 pacientes
• RAR (cirrosis descompensadas, THO, CHC y muertes por causa hepática) 4859%
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Tabla VI. Resultados de los ensayos clínicos
Referencia (Autor, publicación)
Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. NEJM 2011;364(13):1195-206. (SPRINT-2)
Tipo de estudio y objetivo
- Fase III, internacional, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado.
- Respuesta virológica sostenida (RVS), definida como ARN-VHC indetectable 24 semanas después de la finalización del tratamiento (=semana 24 del seguimiento)
Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión)
-Criterios de inclusión: No haber tenido ningún tratamiento previo para la infección por el VHC, edad ≥ 18 años, peso de 40 a 125 kg, infección crónica por VHC de genotipo 1, y
niveles plasmáticos de VHC ARN≥ 10.000 UI/ml.
-Criterios de exclusión: Enfermedad hepática de otra causa, cirrosis descompensada, insuficiencia renal, VIH o hepatitis B, embarazo, lactancia materna y cáncer.
Pauta de tratamiento
Peg-interferón alfa-2b se administró por vía sc en dosis de 1,5 mcg/ kg peso corporal una vez por semana y la dosis de RBV oral se calculó en base al peso del paciente, con una
dosis total de 600 a 1400 mg por día divididas en mañana y tarde. El tratamiento con boceprevir consistió en la administración por vía oral de 800 mg tres veces al día. La pauta de
placebo se corresponde al boceprevir. Todos los pacientes recibieron peg-interferón alfa-2b y RBV durante un período previo de 4 semanas.
Grupo control 1: peg-interferón alfa-2b y RBV más placebo durante 44 semanas tras el periodo previo.
Grupo de tratamiento 2: peg-interferón alfa-2b y RBV más boceprevir un total de 24 semanas después del periodo previo. Si los niveles de ARN del VHC eran indetectables desde la
semana 8 hasta la semana 24, el tratamiento se considera completo, pero si los niveles de ARN del VHC se detectaron en cualquier visita desde la semana 8 pero sin incluir la
semana 24, el peg-interferón y RBV, se continuó, y el placebo se administró desde la semana 28 hasta la semana 48.
Grupo de tratamiento 3: peg-interferón alfa-2b y RBV más boceprevir durante 44 semanas después del período previo.
Todos los pacientes fueron seguidos hasta la semana 72.
Resultados (tamaño del efecto/ valores p/ intervalos de confianza)
Variables de medida (end-point)
Grupo 1
control
(N=363)
Grupo
tto 2
(N=368)
Grupo
tto 3
(N=366)
38%
63%
66%
RAR (IC95%)
p
NNT
(IC95%)
<0.001
4 (3 a 5)
<0.001
4 (3 a 5)
Grupo 2 vs Grupo control
% Pacientes con respuesta virológica sostenida, definida como niveles indetectables de ARN-VHC 24
semanas después de la finalización del tratamiento
25% (18 a 32)
Grupo 3 vs Grupo control
28% (21 a 35)
Grupo 2 vs Grupo control
% Pacientes con respuesta al final del tratamiento, definida como un nivel indetectable de ARN-VHC
en el momento en que el tratamiento de estudio se suspendió. El final de la terapia era la real (no
asignado) al final del tratamiento
53%
71%
76%
18% (11 a 25)
Grupo 3 vs Grupo control
23% (16 a 30)
9
<0.001
5 (4 a 9)
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Grupo 2 vs Grupo control
-% Pacientes con tasa de recaída, definida como la proporción de pacientes con un nivel detectable de
ARN del VHC al final del período de seguimiento
22%
9%
9%
<0.001
4 (3 a 6)
<0.001
8 (5 a 18)
0.04
8 (5 a 16)
13% (5 a 20)
Grupo 3 vs Grupo control
13% (6 a 20)
Comentarios
- Pérdidas: 2 pacientes no llegaron a tomar ningún tipo de tratamiento tras la aleatorización y no fueron incluidos en ningún tipo de análisis. 49 pacientes suspendieron el tratamiento durante el periodo previo y
no llegaron a tomar boceprevir o placebo.
-Tipo de análisis: ITT / ITTm.
Calidad del estudio ( escala Jadad): 5
Referencia (Autor, publicación)
Bacon B et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011;364:1207-17. Estudio RESPOND-2.
Tipo de estudio y objetivo
- Fase III, internacional, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado.
- Respuesta virológica sostenida (RVS), definida como ARN-VHC indetectable 24 semanas después de la finalización del tratamiento
Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión)
- Criterios de inclusión: Capacidad de respuesta demostrada a interferón (duración mínima del tratamiento de 12 semanas). Se definieron, tanto pacientes que tengan una falta de
respuesta (una disminución en el nivel de ARN-VHC de al menos 2 log10 UI/ml en la semana 12 pero con un nivel detectable de ARN-VHC durante el período de tratamiento), como
pacientes con recurrencia (nivel de ARN-VHC indetectable al final del tratamiento, sin el logro posterior de la RVS, es decir, con un nivel detectable de ARN-VHC durante el período de
seguimiento).
-Criterios de exclusión: Infección por VIH o hepatitis B, cualquier causa de enfermedad hepática clínicamente significativa, enfermedad hepática descompensada, diabetes mellitus
no controlada, trastorno psiquiátrico severo y abuso de sustancias activas.
Pauta de tratamiento
Peg-interferón alfa-2b vía sc en dosis de 1,5 mcg/ kg peso corporal una vez por semana y la dosis de RBV oral se calculó en base al peso del paciente con una dosis total de 600 a
1400 mg por día divididas en mañana y tarde. El tratamiento con boceprevir consistió en la administración vía oral de 800 mg tres veces al día. La pauta de placebo se corresponde a
boceprevir. Todos los pacientes recibieron peg-interferón alfa-2b y RBV durante un período previo de 4 semanas.
Grupo control 1: peg-interferón alfa-2b y RBV más placebo durante 44 semanas tras el periodo previo.
Grupo de tratamiento 2: Peg-interferón alfa 2-b y RBV más boceprevir un total de 32 semanas después del periodo previo. Si los niveles de ARN del VHC era indetectables en la
semana 8 y en la 12, continuaron el tratamiento hasta la semana 36, pero si los niveles de ARN eran indetectables en la semana 8 pero detectables en la 12, recibieron peg-interferón,
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RBV y placebo durante 12 semanas más.
Grupo de tratamiento 3: peg-interferón alfa-2b y RBV más boceprevir durante 44 semanas después del período previo.
Resultados (tamaño del efecto/ valores p/ intervalos de confianza)
Variables de medida (end-point)
% Pacientes con respuesta virológica sostenida, definida como niveles indetectables de ARN-VHC 24
semanas después de la finalización del tratamiento
Grupo 1
control
(N=80)
Grupo
tto 2
(N=162)
Grupo
tto 3
(N=161)
21%
59%
66%
RAR (IC95%)
p
NNT
(IC95%)
Grupo 2 vs Grupo control
<0.001
3 (2 a 4)
<0.001
2 (2 a 3)
38% (26 a 49)
Grupo 3 vs Grupo control
45% (35 a 57)
Grupo 2 vs Grupo control
2 (2 a 3)
39% (24 a 55)
% Pacientes con recaídas que alcanzan RVS
29%
66%
75%
Grupo 3 vs Grupo control
n.d.
2 (2 a 3)
45% (30 a 60)
Grupo 2 vs Grupo control
33% (18 a 49)
% Pacientes sin respuesta previa que alcanzan RVS
7%
40%
52%
3 (2 a 4)
n.d.
Grupo 3 vs Grupo control
2 (2 a 3)
45% (29 a 61)
Grupo 2 vs Grupo control
3 (2 a 4)
33% (19 a 46)
% Pacientes con pobre respuesta a interferón que alcanzan RVS
0%
33%
34%
Grupo 3 vs Grupo control
n.d.
3 (2 a 4)
34% (20 a 48)
Grupo 2 vs Grupo control
25%
% Pacientes con buena respuesta a interferón que alcanzan RVS
73%
79%
47% (34 a 61)
Grupo 3 vs Grupo control
54% (41 a 66)
Comentarios
-Pérdidas: No hubo.
-Tipo de análisis: ITT
Calidad del estudio ( escala Jadad): 5
n.d. No disponible el valor de p
11
2 (1 a 2)
n.d.
2 (1 a 2)
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Datos de eficacia en función del genotipo IL28B
62% SPRINT-2 (no tratados)
66% RESPOND-2 (previamente tratados)
RVS Boceprevir
TGR (%)
RVS Boceprevir
48 (%)
RVS Tratamiento
estándar (%)
No tratados
Polimorfismo CC
82
80
78
Polimorfismo CT
65
71
28
Polimorfismo TT
55
59
27
Previamente tratados
Polimorfismo CC
79
77
46
Polimorfismo CT
61
73
17
Polimorfismo TT
55
72
50
-
-
Pacientes no tratados previamente (SPRINT 2)
o Polimorfismo CC mucho menor % de RVS
Boceprevir Terapia guiada por respuesta (TGR) vs grupo control:
RAR 4% / NNT 25
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 2% / NNT 50
o Polimorfismo CT
Boceprevir TGR vs grupo control: RAR 37% / NNT 2,7
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 43% / NNT 2,3
o Polimorfismo TT
Boceprevir TGR vs grupo control: RAR 28%/ NNT 3,5
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 32% / NNT 3
Pacientes previamente tratados. (RESPOND 2)
o Polimorfismo CC
Boceprevir TGR vs grupo control: RAR 33% / NNT 3
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 31%/ NNT 3,2
o Polimorfismo CT
Boceprevir TGR vs grupo control: RAR 44%/ NNT 2,2
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 56%/ NNT 1,7
o Polimorfismo TT menor tasa de respuesta en tratamiento TGR
Boceprevir TGR vs grupo control: RAR 5%/ NNT 20
Boceprevir 48 sem vs grupo control: RAR 22% / NNT 4,5
12
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4.3. Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Los dos estudios son fase III, doble ciego, aleatorizados y multicéntricos. En ambos se
utilizó peg-interferon alfa 2b, aunque luego también se comprobó con el interferon alfa
2a.
Se excluyeron pacientes coinfectados con el VIH y el VHB, sujetos con enfermedad
hepática descompensada, y aquellos con respuesta nula al tratamiento previo con
peg-interferon + RBV, definida como una disminución < 2 log10 en el ARN-VHC en la
semana 12.
En los dos estudios el objetivo principal es la respuesta virológica sostenida (RVS),
definida como ARN-VHC indetectable 24 semanas después de la finalización del
tratamiento. Este criterio de eficacia está en línea con las directrices de las guías
europeas y americanas y se correlaciona con la curación.
Los dos fueron ensayos de superioridad, con el fin de detectar aproximadamente del
10% al 20% de mejora en la tasa de RVS sobre la biterapia. En cuanto al ensayo
SPRINT-2, la adición de boceprevir proporciona un aumento significativo de RVS
(aumento del 25-30%) en no tratados, además, este aumento está acompañado de un
alto nivel de significación estadística, p <0,0001, el cual le confiere robustez a los
resultados. En el estudio RESPOND-2 la adición de boceprevir a la biterapia mejora
significativamente la RVS, tanto en los pacientes respondedores pero con recaídas
como en respondedores parciales.
En el estudio en pacientes no tratados, las tasas de RVS para pacientes que
responden temprano y que fueron tratados durante 28 semanas, fue alrededor del
45% de la población estudiada, muy alta, y similar a lo que se vio con 48 semanas de
tratamiento. Las tasas de recaída fueron bajas en ambos brazos. En cuanto a
pacientes no tratados con respuesta tardía, los resultados del estudio indicaron que 24
semanas de tratamiento era poco tiempo y que la interrupción del tratamiento en este
momento estaba asociada con un aumento evidente en las tasas de rebrote viral.
En los estudios, las normas de detención del tratamiento fueron diferentes para los
pacientes no tratados y pre-tratados. Así, para pacientes no tratados se fijó la
detención de la biterapia si no había respuesta a las 24 semanas de tratamiento,
mientras que para los pacientes pretratados se fijó en 12 semanas.
Uno de los criterios de exclusión del estudio RESPOND-2 fue la respuesta nula a la
biterapia en los pacientes pretratados. A pesar de ello, los investigadores alegaron que
la experiencia clínica se obtuvo en pacientes con respuesta nula mediante el uso de la
recalificación de los pacientes gracias al periodo previo de biterapia (<1 log en la
semana 4).
Limitaciones de los ensayos:
• No se ha estudiado en pacientes coinfectados, tanto de VIH como de VHB, por
lo que estos pacientes quedan excluidos. Tampoco se consideran pacientes
tratados no respondedores a interferon-ribavirina.
• Se supone que la adherencia será difícil para el paciente. Además, se
administra SIEMPRE con peginterferón y ribavirina, nunca en monoterapia.
• No se contempla, en ningún estudio, la posibilidad de no utilización de la triple
terapia, pese que en algunos estudios demuestran que la biterapia en
pacientes no tratados con indetectabilidad en la semana 4 tras el periodo de
inicio (lead in), consigue una RVS tan elevada como la triple terapia.
13
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Referencia del ensayo evaluado:
Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection.
NEJM 2011;364(13):1195-206. (SPRINT-2)
1. Análisis de validez interna del ensayo de superioridad
Tabla II. Validez interna - Cuestionario de Jadad.
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SI = 1 / NO = 0
(**) SI = 1 / NO = -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
DE
PUNTUACIÓN
1
1
1
1
1
5
2. Análisis de la aplicabilidad del EECC
Tabla III .
Cuestionario para la valoración global de la aplicabilidad de los
ensayos clínicos.
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
-¿Considera adecuado el
SI
Se compara con la terapia
comparador? ¿Es el tratamiento
disponible hasta el momento para
control adecuado en nuestro medio?
el tratamiento del VHC
-¿Son importantes clínicamente los
SI
Mejora en un elevado porcentaje la
resultados?
RVS.
-¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es la variable de elección en todas
las guías de práctica clínica.
-¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
-¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien
definidos
adecuadamente.
SI
La triple terapia mejora las tasas de
RVS, y por tanto las oportunidades
de “curación”
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
SI
No se han contemplado pacientes
trasplantados, coinfectados con el
VIH
14
y
elegidos
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Bacon B et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1
Infection. NEJM 2011;364:1207-17. Estudio RESPOND-2.
1. Análisis de validez interna del ensayo de superioridad
Tabla II. Validez interna - Cuestionario de Jadad.
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SI = 1 / NO = 0
(**) SI = 1 / NO = -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
DE
PUNTUACIÓN
1
1
1
1
1
5
2. Análisis de la aplicabilidad del EECC
Tabla III .
Cuestionario para la valoración global de la aplicabilidad de los
ensayos clínicos.
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO
JUSTIFICAR
-¿Considera adecuado el
SI
Se compara con la terapia
comparador? ¿Es el tratamiento
disponible hasta el momento para
control adecuado en nuestro medio?
el tratamiento del VHC
-¿Son importantes clínicamente los
SI
Mejora en un elevado porcentaje la
resultados?
RVS.
-¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
Es la variable de elección en todas
las guías de práctica clínica.
-¿Considera adecuados los criterios
de inclusión y/o exclusión de los
pacientes?
-¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
SI
Bien
definidos
adecuadamente.
SI
Otros sesgos o limitaciones
encontradas en el estudio
SI
La triple terapia mejora las tasas de
RVS, y por tanto las oportunidades
de “curación” de los pacientes, que
a día de hoy no tenían más
alternativas terapéuticas.
No se han contemplado pacientes
trasplantados, coinfectados con el
VIH ni respondedores nulos
15
y
elegidos
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4.4. Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No encontradas
4.5. Evaluación de fuentes secundarias (guías de práctica clínica,
evaluaciones de organismos independientes, opinión de expertos, etc)
4.5.1. Grupo de Expertos Hepatitis C Crónica de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios
Un Grupo de Expertos Hepatitis C Crónica de la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios ha elaborado unos criterios y recomendaciones para el acceso
precoz al tratamiento con inhibidores de la proteasa del virus de la Hepatitis C
indicando lo siguiente:
Paciente monoinfectado con el VHC
1.- Condiciones de uso
Los pacientes candidatos a triple terapia han de cumplir TODOS los criterios
siguientes):
1. Genotipo 1 del VHC, naïve o tratados previamente (independientemente de
la respuesta obtenida)
2. F4 en biopsia ó Fibroscan >9.5 Kilopascales
3. Concentración de hemoglobina >12 g/dl en mujeres y >13 g/dl en hombres
4. Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A).
•
•
•
•
En los pacientes no tratados F4, antes de iniciar tratamiento triple se
valorará la repuesta tras cuatro semanas de biterapia con interferón
pegilado y ribavirina a dosis estándar. Sólo se incluirán los pacientes con
disminución de al menos 1 log10 en RNA VHC en la semana 4 de biterapia
con interferón pegilado y ribavirina.
En los pacientes no tratados F3 con Fibroscan >9.5 Kilopascales, no es
necesario el periodo inicial de 4 semanas de biterapia con interferón
pegilado y ribavirina.
En pacientes “no respondedores” y “respondedores parciales”, antes de
iniciar tratamiento triple se valorará la repuesta tras cuatro semanas de
biterapia con interferón pegilado y ribavirina a dosis estándar. Sólo se
incluirán los pacientes con disminución de al menos 1 log10 en RNA VHC.
Se consideraran también “null responders” los pacientes en los que no haya
información de respuesta a tratamientos previos.
En pacientes “recaedores”, no es necesario el periodo inicial de 4 semanas
de biterapia con interferón pegilado y ribavirina.
2.- Dosis y Pauta de administración:
•
•
La dosis de boceprevir es de 800 mg (4 cápsulas) cada 8 horas (se
recomienda intervalo de 7 a 9 horas), administrados con comida.
Boceprevir debe administrarse en combinación con interferón pegilado alfa
(2a o 2b) y ribavirina durante 48 semanas.
16
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•
En pacientes no tratados se podrá considerar la posibilidad de reducir la
duración del tratamiento a 28 semanas en base a la respuesta virológica en
las semanas 8 y 24 de triple terapia con boceprevir (ARN-VHC indetectable
en semanas 8 y 24 de tratamiento triple).
3.- Criterios de retirada:
•
•
•
Si la tasa de ARN del VHC> 1.000 UI / ml en la semana 4 tras inicio del
tratamiento con boceprevir, debe suspenderse.
Si la tasa de ARN del VHC> 100 UI / ml en la semana 12, todos los
tratamientos (ambos inhibidores de la proteasa, interferón pegilado y
ribavirina) deben ser suspendidos.
Si la tasa de ARN-VHC ≥ 25 UI / ml en las semanas 24 o 36, todos los
tratamientos deben ser suspendidos.
4.- Criterios para el acceso precoz al tratamiento con inhibidores de la proteasa en
pacientes coinfectados (VHC-VIH)
Paciente coinfectado sin tratamiento antirretroviral (TAR)
Indicaciones de uso:
• Los pacientes candidatos a triple terapia han de cumplir TODOS los
criterios siguientes (1 a 4)
1.Genotipo 1 del VHC, no tratados o tratados previamente
(independientemente de la respuesta obtenida)
2. F4 en biopsia ó Fibroscan >9.5 Kilopascales
3. Concentración de hemoglobina >12 g/dl en mujeres y >13 g/dl en
hombres
4. Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A).
•
•
En pacientes previamente tratados con interferón alfa 2a/b y
ribavirina, antes de iniciar tratamiento triple se valorará la repuesta
tras cuatro semanas de biterapia con interferón pegilado y ribavirina
a dosis estándar, excepto en pacientes considerados “RELAPSERS”
en los que este periodo inicial de 4 semanas de biterapia no será
necesario. Sólo se incluirán los pacientes con disminución de al
menos 1 log10 en RNA-VHC en la semana 4 de biterapia con
interferón pegilado y ribavirina.
Independientemente del recuento de linfocitos CD4+ en sangre
periférica y de la carga viral (CV) de VIH.
Dosis y Pauta de administración
17
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•
•
La dosis de boceprevir es de 800 mg (4 cápsulas) cada 8 horas (se
recomienda intervalo de 7 a 9 horas), administrados con comida.
Boceprevir debe administrarse en combinación con interferón
pegilado alfa (2a o 2b) y ribavirina durante 48 semanas.
Criterios de retirada:
•
•
•
Si la tasa de ARN del VHC> 1.000 UI/ml en la semana 4 tras inicio del
tratamiento con boceprevir, debe suspenderse.
Si la tasa de ARN del VHC> 100 UI/ml en la semana 12, todos los
tratamientos (ambos inhibidores de la proteasa, interferón pegilado y
ribavirina) deben ser suspendidos.
Si la tasa de ARN-VHC ≥ 25 UI / ml en las semanas 24 o 36, todos los
tratamientos deben ser suspendidos.
Paciente coinfectado con tratamiento antirretroviral (TAR)
Hasta que no se disponga de más información sobre interacciones entre
antirretrovirales y boceprevir así como datos preliminares de eficacia en pacientes
coinfectados (ensayos en marcha), en este escenario sólo se contempla la triple
terapia con telaprevir.
5.- Recomendaciones para el manejo de la anemia secundaria al tratamiento
•
•
•
El tratamiento de la anemia debe llevarse a cabo según la práctica
clínica.
Los cambios en la dosis de ribavirina deben hacerse basándose en las
recomendaciones de la ficha técnica del producto. Debe tenerse en
cuenta que si para el tratamiento de la anemia se decide la suspensión
permanente de ribavirina, los inhibidores de la proteasa deben
suspenderse de forma permanente.
El uso de AES (agentes estimulantes de la eritropoyesis), se llevará a
cabo en base a la práctica clínica habitual de cada Unidad; no obstante
deben tenerse en cuenta las advertencias específicas sobre el riesgo de
aplasia eritrocítica pura mediada por los anticuerpos anti eritropoyetina,
eventos trombóticos y la proliferación tumoral, de la Agencia Española
del Medicamento y Productos Sanitarios.
4.5.2. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American
Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of
genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice
guideline by the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology. 2011 Oct;54(4):1433-44.
18
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La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ha publicado una
actualización sobre el tratamiento de la Infección por virus de hepatitis C genotipo 1:
Guía de Práctica 2011, cuyas principales recomendaciones son las siguientes
(especificando nivel y clase de recomendación):
•
•
El tratamiento óptimo para la Infección por el VHC genotipo 1, es el uso de
peginterferón alfa y ribavirina en combinación con boceprevir y telaprevir
(Clase 1, Nivel A).
Boceprevir y telaprevir no se deben utilizar sin peginterferón alfa y ribavirina en
función del peso (Clase 1, Nivel A).
Pacientes No tratados:
•
•
•
La dosis recomendada de boceprevir es de 800 mg administrada con alimentos
tres veces al día (cada 7-9 horas), junto con peginterferón alfa y
basada en el peso ribavirina durante 24-44 semanas, precedidas por
4 semanas de tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina (Clase 1, Nivel A).
Pacientes sin cirrosis tratados con boceprevir, peginterferón y ribavirina,
precedido por cuatro semanas de tratamiento con peginterferón y ribavirina,
cuyo nivel de ARN VHC en las semanas 8 y 24 es indetectable,
pueden acortar la duración de tratamiento a 28 semanas en total (4 semanas
con peginterferón y ribavirina seguidos por 24 semanas de la triple terapia) (2a
Clase, Nivel B).
El tratamiento con boceprevir, peginterferón alfa y ribavirina se debe
interrumpir.
si en la semana 12 el nivel de ARN del VHC es > 100 UI/ml o si es detectable
en la semana 24 de tratamiento (Clase 2a, Nivel B).
Pacientes tratados previamente
•
•
•
•
El retratamiento con boceprevir o telaprevir, junto con peginterferón alfa y el
ribavirina, puede ser recomendado para pacientes respondedores nulos o
respondedores parciales virológicos tras haber recibido del tratamiento
estándar con peginterferón alfa y/o ribavirina (Clase 1, Nivel A).
Los pacientes retratados con boceprevir más peginterferón alfa y ribavirina, que
siguen presentan valores de ARN del VHC> 100 UI en la semana 12
deben suspender el tratamiento por la alta probabilidad de desarrollar
resistencia a la triple terapia (Clase 1, Nivel B).
Los pacientes en tratamiento de la hepatitis C crónica con inhibidores de la
proteasa que desarrollen anemia deben reducir de la dosis de ribavirina (Clase
2a, Nivel A).
Los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa deben ser sometidos a
una estrecha vigilancia de sus niveles de ARN VHC. Los inhibidores de la
proteasa debe interrumpirse si se produce un aumento en el suero ARN del
VHC sobre nadir > 1 (Clase 1, Nivel A).
19
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•
•
Los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa que no presentan
respuesta virológica o que recaen tras la terapia con inhibidores de la proteasa
no deben ser re-tratados con otro inhibidor de la proteasa (Clase
2a, Nivel C).
Los polimorfismos en el gen de la interleucina-28B (IL28B) es el factor
predictivo más importante de RVS en los pacientes con hepatitis C infectados
por genotipo 1 tratados con con peginterferón alfa y ribavirina, así como e los
pacientes tratados con terapia triple. Esta prueba puede realizarse si el
paciente o el médico desea información adicional sobre la probabilidad de
respuesta al tratamiento o sobre la probable duración del tratamiento necesario
(Clase 2a, Nivel B).
4.5.3. A Practical Guide for the Use of Boceprevir and Telaprevir for the
Treatment of Hepatitis C
Disponible en URL:
http://www.clinicaloptions.com/Hepatitis/Treatment%20Updates/HCV%20New%
20Agents/Module/Practical_Guide.aspx (consultado el 12/02/2012)
Publicación on-line donde se exponen una serie de recomendaciones que podrían
utilizarse como guía a la hora de iniciar un tratamiento con boceprevir y telaprevir.
Pacientes candidatos para terapia con boceprevir y telaprevir:
• Pacientes con infección con el genotipo1.
• Grado de fibrosis:
o Las personas con fibrosis leve o moderada tienen mejores tasas de
RVS con la triple terapia basada en boceprevir o telaprevir que aquellos
con fibrosis avanzada o cirrosis.
o Las tasas de RVS en pacientes con cirrosis mejoran con la triple terapia
pero sin embargo son menores en los pacientes con fibrosis F0-F3.
• Experiencia en tratamientos:
o Pacientes sin tratamiento previo, con recaída o respuesta parcial a la
terapia basada en interferon tienen excelentes tasas de respuesta con
la triple terapia.
o Los pacientes sin respuesta o con respuesta parcial al tratamiento
previo presentan menos tasas de RVS con la triple terapia que los
pacientes sin tratamiento previo o con recaída. Los pacientes sin
respuesta a terapia previa tienen las menores tasas de RVS con la triple
terapia.
• Estado de fibrosis y experiencia de tratamientos:
o Las mayores tasas de RVS se encuentran en pacientes sin tratamiento
previo o respondedores con mínimo grado de fibrosis.
o Las menores tasas de RVS se dan en pacientes con cirrosis o
respondedores nulos a la terapia previa con interferón y ribavirina.
20
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Hay pacientes que no son candidatos para el tratamiento: Algunos pacientes con
afecciones psiquiátricas que impiden, incluso, la consideración inicial de interferón.
Pacientes que no han tolerado previamente la terapia con pegIFN / RBV o
individuos para quienes los efectos adversos fueron graves y llevó a la interrupción
prematura del tratamiento o para los que pegIFN o RBV es una contraindicación, la
terapia de combinación triple no se puede utilizar (esto puede incluir a personas
que han sufrido depresión grave, anemia no controlada o fenómenos
autoinmunes).
El papel de genotipo IL28B.
El genotipo IL28B está fuertemente asociado con la RVS en pacientes con VHC
tratados con pegIFN / RBV.
Algunos expertos creen que el genotipo IL28B puede ser de poco valor, ya que es
un predictor de la capacidad de respuesta de interferón, y la respuesta al interferón
es mejor medirla directamente a través de un pegIFN de 4 semanas / RBV durante
el período inicial. Otros expertos creen que la genotipificación IL28B puede "afinar"
la discusión con los pacientes sobre sus posibilidades de RVS y la oportunidad de
acortar el tratamiento, aunque se prevé que esto rara vez será el factor decisivo
que influya en la posibilidad de iniciar el tratamiento.
5. Evaluación de la seguridad
5.1. Descripción de los efectos adversos más significativos
•
•
•
Se ha evaluado la seguridad de boceprevir combinado con Interferón alfa
pegilado y ribavirina (en adelante PR) en 2095 pacientes con hepatitis crónica
por virus C en un ensayo fase 2 y en dos ensayos en fase 3. La proporción de
pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos fue del
13 % entre los pacientes que recibieron boceprevir en combinación con PR y
del 12 % entre los pacientes que recibieron solo PR.
En los estudios en fase 3, la anemia fue el efecto secundario más común y que
apareció con mayor frecuencia en el brazo de tratamiento con boceprevir.
Además entre los pacientes en tratamiento con boceprevir también resultó más
frecuente la aparición de neutropenia y de plaquetopenia.
En general los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron
fatiga, anemia, náuseas, cefalea y disgeusia.
En las siguientes tablas aparecen los ensayos en fase 3.
Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. NEJM
2011;364(13):1195-206. (SPRINT-2)
Breve descripción del ensayo y diseño: Estudio en fase 3 aleatorizado, multicéntrico, doble ciego de
boceprevir comparado con placebo, ambos en combinación con Interferón alfa pegilado más ribavirina en
pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C, genotipo 1, que no han sido tratados
previamente.
Resultados de seguridad
Variable de
Trat control
Trat 2
Trat 3
21
RAR (IC 95%)
P
NNH o NND
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seguridad
evaluada en el
estudio
- Anemia
N (363)
29 % (107)
Guiado por
respuesta N
(368)
49 % (182)
Duración
fija
N (366)
Diferencia
Riesgo
Absoluto*
Trat 2 vs Trat
control 20 % (13
a 27)
49 % (179)
vs
Control
Trat 2 vs Trat
control 5 (4 a 8)
< 0,001
Trat 3 vs Trat
control 5 (4 a 8)
Trat 3 vs Trat
control 20 % (12
a 26)
- Disgeusia
18 % (64)
37 % (137)
43 % (156)
Trat 2 vs Trat
control 19 % (13
a 26)
< 0,001
Trat 3 vs Trat
control 25 % (19
a 31)
-Neutropenia
(recuento
de
neutrófilos 500 a
< 750)
14 % (50)
24 % (87)
25 % (90)
(IC 95%)*
Trat 2 vs Trat
control 10 % (4
a 16)
Trat 2 vs Trat
control 5 (4 a 8)
Trat 3 vs Trat
control 4 (3 a 5)
< 0,001
Trat 3 vs Trat
control 11 % (5
a 17)
Trat 2 vs Trat
control 10 (6 a 23)
Trat 3 vs Trat
control 9 (6 a 19)
(*) RAR y NNT con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05
Calculadora de RAR y NNH o NND y sus IC 95 % de CASPe.
En el estudio SPRINT-2 el porcentaje de efectos graves notificados fue del 9 % e el
grupo control y del 11 % y 12 % en los grupos de tratamiento 2 y 3 respectivamente.
Los efectos secundarios más comúnmente notificados en los tres grupos de
tratamiento fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas.
Entre los pacientes en tratamiento con boceprevir, apareció disgeusia en una
frecuencia superior al doble de la registrada en el grupo control.
Bacon B et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection.
NEJM 2011;364:1207-17. Estudio RESPOND-2.
Breve descripción del ensayo y diseño: Estudio en fase 3 aleatorizado, multicéntrico, doble ciego de
boceprevir comparado con placebo, ambos en combinación con interferón alfa pegilado más ribavirina en
pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C, genotipo 1, previamente tratados.
Resultados de seguridad
Variable de
seguridad
evaluada en el
estudio
Trat
control
N (80)
Trat 2
Guiado
por
respuesta
N ( 162)
Trat 3
Duración
fija
N (161)
RAR (IC 95%)
Diferencia Riesgo
Absoluto*
P
vs Control
Trat 2 vs Trat
control 23 % (12 a
35)
- Anemia
20 % (16)
43 % (70)
46 % (74)
Trat 2 vs Trat
control 4 (3 a 9)
< 0,001
Trat 3 vs Trat
control 26 % (14 a
38)
22
NNH o NND
(IC 95%)*
Trat 3 vs Trat
control 4 (3 a 7)
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Trat 2 vs Trat
control 32 % (21 a
42)
- Disgeusia
11 % (9)
43 % (69)
< 0,001
45 % (72)
Trat 3 vs Trat
control 34 % (23 a
44)
-Neutropenia
(recuento de
neutrófilos 500 a <
750)
9 % (7)
19 % (30)
Trat 2 vs Trat
control 3 (2 a 5)
20 % (32)
Trat 3 vs Trat
control 3 (2 a 4)
No
significativo
(*) RAR y NNT con IC 95 % se exponen en la tabla solo si p<0,05
Calculadora de RAR y NNH o NND y sus IC 95 % de CASPe.
En el estudio RESPOND-2 en un mayor número de pacientes en los grupos de
tratamiento con boceprevir se notificaron efectos adversos graves respecto al grupo
control y además hubo más modificaciones de las dosis debido a estos efectos
adversos.
El efecto adverso más frecuente observado en todos los grupos de tratamiento fue el
síndrome pseudogripal que se asocia frecuentemente a la terapia PR.
Los efectos adversos que se observaron más comúnmente en los grupos de
tratamiento con boceprevir fueron disgeusia, rash y piel seca.
5.2. Seguridad. Ensayos clínicos comparativos.
No encontrados
5.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
La FDA destaca, en el aspecto de seguridad, como hallazgo más importante el
incremento de la frecuencia de aparición de anemia en los pacientes que reciben
boceprevir en combinación con PR. Este hecho, junto con el incremento en la
frecuencia de aparición de neutropenia y plaquetopenia sugiere que boceprevir puede
ejercer un efecto de supresión sobre la médula ósea.
5.4. Precauciones de empleo en casos especiales.
• Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles. No se ha establecido la
eficacia y seguridad de boceprevir en niños menores de 18 años.
• Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos con boceprevir no han
incluido un número suficiente de pacientes con edad igual o superior a 65 años
como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes.
• Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de boceprevir en pacientes
con cualquier grado de afectación renal.
• Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de boceprevir en
pacientes con afectación hepática leve, moderada o grave. Boceprevir no se ha
estudiado en pacientes con cirrosis hepática descompensada.
23
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Fertilidad, embarazo y lactancia
•
•
•
Fertilidad: No hay datos disponibles del efecto de boceprevir en la fertilidad
humana.
Embarazo: Boceprevir en combinación con interferón pegilado alfa y ribavirina
está contraindicado en mujeres embarazadas. Los pacientes en tratamiento y
sus parejas deben utilizar dos formas efectivas de métodos anticonceptivos.
Lactancia: Boceprevir o sus metabolitos se excretan en la leche de rata pero se
desconoce si se excreta a través de la leche materna. Por tanto no se puede
excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir la conveniencia de interrumpir la
lactancia o interrumpir el tratamiento con boceprevir tras considerar el beneficio
de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Contraindicaciones:
Boceprevir en combinación con interferón pegilado alfa y ribavirina está contraindicado
en:
• Embarazo.
• Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a algunos de sus
excipientes.
• Pacientes con hepatitis autoinmune.
• Administración simultánea con medicamentos cuya eliminación depende en
alto grado del CYP3A4/5 y en los que concentraciones elevadas pueden
conllevar acontecimientos graves o que supongan un riesgo vital.
• Algunos de los medicamentos cuya coadminstración con boceprevir está
contraindicada son: alfuzosina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
ergotamina, cisaprida, hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina,
drosperinona, pimozida, triazolam, midazolan (oral) y sildenafilo y tadalafilo
cuando se utilizan en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
•
•
•
Interacciones.
Boceprevir es un inhibidor potente del CYP3A4/5. No inhibe ni induce el resto
de enzimas del CYP450. Los medicamentos que se metabolizan
fundamentalmente por el CYP3A4/5 pueden ver incrementadas sus
concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con
boceprevir, lo que podría prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones
adversas.
Boceprevir es sustrato “in Vitro” de la P-gp y de la proteína de resistencia al
cáncer de mama (BCRP) por lo que los inhibidores de estos transportadores
pueden incrementar las concentraciones de boceprevir, aunque se desconocen
la implicaciones clínicas.
Boceprevir se metaboliza parcialmente por el CYP3A4/5 de modo que
medicamentos que inducen o inhiben este citocromo pueden aumentar o
disminuir la exposición a boceprevir.
24
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•
•
•
Las concentraciones plasmáticas de boceprevir pueden verse reducidas de
forma significativa cuando se administra conjuntamente con rifampicina o
anticonvulsivantes (como fenitoína, fenobarbital o cabamazepina) por lo que no
se recomienda su combinación.
Deben tomarse precauciones con aquellos medicamentos que prolongan el
intervalo QT como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos
neurolépticos.
Recientemente se han generado una serie de datos que apuntan hacia la
aparición de interacciones farmacocinéticas que podrían ser clínicamente
significativas en los pacientes en tratamiento con boceprevir e inhibidores de la
proteasa del VIH potenciados con ritonavir (concretamente con
atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y darunavir/ritonavir). El laboratorio
comercializador, no recomienda la administración de boceprevir con Inhibidores
de la proteasa del VIH potenciados con ritonavir.
5.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e
introducción de un nuevo fármaco.
Posible aumento de los errores de medicación y falta de adherencia por la complejidad
de la terapia (4 caps/8h) y la duración del tratamiento.
6. Descripción económica
6.1. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a
dosis usuales
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Ribavirina*
Precio
unitario
0,83 €
(PVL+IVA-7,5%
RD)
Posología
800-1.200
mg/dia
Coste día
Coste tratamiento
completo**
Coste global**
Coste mensual**
Coste incremental
(diferencial)
respecto
a
la
terapia
de
referencia**
Medicamento
Peginterferon*
157 €
1 iny/semanal
4,15
---
Boceprevir
8,66 €
Telaprevir
50,79 €
800 mg (4
cáps)/8h durante
24-48 sem en
función de valor
de CV
103,92
--
750 mg (2
comp)/8h
durante 12
semanas
304,74
--
---
---
---
---
--
--
--
--
25
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*Costes actuales según Unidad Central Logística
** Ver anexo II adjunto.
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6.2. Coste Eficacia Incremental, datos propios
PACIENTES NAÏVE
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Referencia
Tipo de resultado
Boceprevir (estudio
Principal
SPRINT-2)
Telaprevir (estudio
Principal
ADVANCE)
PACIENTES PRE-TRATADOS
VARIABLE
evaluada
Medicamento
con que se
compara
PEGIFN+ribavirina
PEGIFN+ribavirina
Diferencia de
eficacia
VARIABLE
evaluada
Medicamento
con que se
compara
Diferencia de
eficacia
RVS Triple terapia
vs doble terapia
PEG-IFN+
ribavirina
RVS Triple terapia
vs doble terapia
RVS Triple terapia
vs doble terapia
64,7% vs
37,7%
74,7% vs
43,8%
NNT (IC
95%)
Coste
incremental
(A-B)
CEI
IC 95% CEI
3,7 (3,1-4,8)
16.116 €
59.629 €
49.960 €
77.357 €
3,2 (2,7-4,1)
22.180 €
70.976 €
59.886 €
90.938 €
NNT (IC
95%)
Coste
incremental
(A-B)
CEI
2,4 (1,8-3,6)
18.556 €
44.534 €
33.401 €
66.802 €
2,6 (2,0-3,9)
18.556 €
48.246 €
37.112 €
72.368 €
1,7 (1,4-2,1)
23.149 €
39.353 €
32.409 €
48.613 €
23.978 €
55.149 €
38.365 €
95.912 €
21.405 €
89.901 €
59.934 €
194.786
€
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Referencia
Boceprevir (estudio
RESPOND-2)
Tipo de resultado
Recaedores
Respondedores
parciales
Recaedores
Telaprevir (estudio
REALIZE)
71,6% vs
29,4%
46,1% vs
6,9%
83,4% vs
23,5%
59,2% vs
14,8%
29,2% vs
5,4%
RVS Triple terapia
PEG-IFN+
Respondedores
2,3 (1,6-4,0)
vs doble terapia
ribavirina
parciales
Respondedores
4,2 (2,8-9,1)
nulos
* el Estudio RESPOND-2 no incluyó respondedores nulos históricos
Cálculos realizados con calculadora programa SIGN modificado
Fuente: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/Calculadora_SIGN_modificada_dic_2006.xls
Decimales de NNTs redondeados al alza
27
IC 95% CEI
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6.3. Coste estimado anual centro sanitario.
No procede
6.4. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico
(hospitalaria y ambulatoria).
Según datos del Instituto Nacional de Estadística (datos 2011), la prevalencia de
hepatitis C en la Comunidad Valenciana es 1,5 % (76.676 pacientes). Considerando
que sólo están diagnosticados aproximadamente el 14 % (10.735 pacientes) y el 70%
de éstos (7.514 pacientes) sería genotipo 1, la distribución en la Comunidad
Valenciana de pacientes candidatos a este tratamiento quedaría de la siguiente
manera:
Pacientes candidatos a
tratamiento
en
la
Comunidad Valenciana
Naïve (20%)
Pretratados (80%)
1.217 pacientes
6.296 pacientes
Habría que decidir qué pacientes se tratan según grado de fibrosis, polimorfismo, etc.
6.5. Análisis coste-utilidad : (datos proporcionados por el laboratorio)
Se dispone únicamente de la información facilitada por el laboratorio investigador. Se
aplicaron los criterios de Evers para valorar la calidad de la información y posibles
sesgos. (http://www.cochrane-handbook.org/). Se trata de un estudio de coste/utilidad
ya que los resultados se expresan como cantidad/calidad de vida y no como unidades
clínicas de resultado.
Se trata de un modelo de simulación de Markov, con horizonte temporal del análisis la
vida completa de los pacientes, y con perspectiva del Sistema Sanitario.
Las dos alternativas comparadas son:
1.- Terapia estándar con alfaIFN + RBV
2.- Triple terapia con boceprevir +IFN + RBV
Tasa de descuento 3%
Disposición a pagar comúnmente aceptada: 30.000€/AVAC
13.527€ para pacientes naïve/AVAC
9.991€ en pacientes pre-tratados/AVAC
Aunque los datos proporcionados por el laboratorio son económicamente atractivos,
sería deseable que la industria proporcionase la evaluación económica completa para
valorar la transición entre estados, incluyendo las reglas de parada, y las diferentes
modalidades de tratamiento (ajuste individualizado, ya que es ésta una de las ventajas
principales de la triple terapia)
Para valorar correctamente los datos utilizados para el cálculo de utilidades o
disutilidades, sería deseable que adjuntaran las fuentes.
28
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También sería deseable concretar los “costes de tratamiento de los diferentes eventos
hepáticos”, incluyendo la descripción de cada uno de ellos y los costes asociados, así
como las fuentes.
Evers checklist (Evers 2005)
Item
Si No
1. Está la población del estudio claramente definida?
2. Están claramente descritas las alternativas terapéuticas
3. Está bien definida y formulada la pregunta de investigación?
4. El diseño del estudio económico es el apropiado `para el objetivo definido?
5. El horizonte temporal elegido es el apropiado para contemplar todos los costes relevantes
consecuencias?




y sus  6. Es apropiada la perspectiva elegida para el estudio
7. Están claramente identificados todos los costes relevantes para cada alternativa?
8. Están los costes referidos en las unidades apropiadas?
9. Están los costes valorados de forma apropiada?
10. Están todos los resultados clínicos relevantes adecuadamente tratados?
11. Están medidos los resultados clínicos de forma adecuada?
12. Están los resultados clínicos apropiadamente valorados?
13. Se ha realizado un análisis incremental de los costes y los resultados?
14. Se ha aplicado la tasa de descuento apropiada tanto a los costes como a los resultados clínicos?
15. Se ha realizado análisis de sensibilidad a aquellas variables sujetas a incertidumbre?
16. Las conclusiones son adecuadas a los datos expuestos
17. Se discute la posible generalización de los resultados a otros escenarios clínicos?
18. Se especifica la ausencia de potenciales conflictos de interés de los investigadores?
19. Se discuten aspectos éticos y distributivos?
29






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7. Conclusiones
7.1. Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
La hepatitis C crónica es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la
hepatitis C, que produce un progresivo deterioro del hígado, con el desarrollo de
fibrosis hepática y, en último término, de cirrosis y carcinoma hepatocelular, lo que
conlleva un importante deterioro en la vida del paciente y genera un importante
impacto económico para el sistema de salud. A diferencia de las hepatitis A y B, la
HCC es la única que dispone de un tratamiento curativo, pero sin embargo, el
tratamiento estándar actual con doble terapia con peg-interferon alfa y RBV, no ataca
directamente el virus y ofrece tasas de curación limitadas (45% en pacientes no
tratados y 4-23% pacientes pretratados).
Los resultados de los ensayos clínicos con boceprevir, muestran una acción antiviral
rápida y potente, que se traduce en tasas de curación (RVS) clínica y estadísticamente
superiores en comparación con el tratamiento estándar.
• No tratados: 63-66% vs 38%
• Tratados previamente con biterapia con recaída: 72% vs 29%
• Tratados previamente con biterapia con repuesta parcial previa: 46% vs 7%
El boceprevir, presenta la posibilidad de ajuste individualizado de tratamiento:
• En todos los regímenes de tratamiento recomendados las primeras 4 semanas
de tratamiento (lead-in) se trata únicamente con terapia estándar combinada
(IFN-peg α y RBV), para evitar la aparición de resistencias, esto permite
evaluar la respuesta a interferon/ribavirina e identificar aquellos pacientes con
RVS que no requieren tratamiento con triple terapia, así mismo permite
detectar posibles efectos adversos a la biterapia.
• Valoración de RVS a las 8 semanas
• Regla de parada (Futility rule) permite evaluar la RVS a las semanas 12 y 24:
o Si el ARN del VHC del paciente es ≥ 100 UI/ml a la semana 12, se
discontinúan los tres fármacos del tratamiento.
o Si el paciente tiene ARN del VHC detectable en la semana 24, se
discontinúan los tres fármacos del tratamiento.
• En cuanto a la influencia del polimorfismo IL28B, parece que aquellos genotipo
CT y TT presentan mejor respuesta. (Ver apartado 4.2).
En cuanto al perfil de seguridad, entre los efectos adversos que aparecen con mayor
frecuencia está la anemia que debe manejarse incluyendo transfusiones y agentes
estimuladores de la eritropoiesis, o disminución de la dosis de ribavirina.
En cuanto al CEI, sería de 59.629€ para los pacientes naïve y para los pacientes
tratados previamente entre 44.534 y 48.246 €. No se tienen en cuenta los costes
asociados a los eventos adversos, que incluirían el tratamiento con factores
estimulantes de la eritropoiesis y el coste del “no tratamiento” (complicaciones, cirrosis,
trasplante hepático e incluso muerte).
30
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7.2. Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital.
El importantísimo impacto económico que se deriva de la incorporación de los
antivirales al tratamiento de los pacientes con el VHC requiere de la protocolización de
los tratamientos y la cuidadosa selección de pacientes así como la revisión periódica
del manejo y los resultados terapéuticos obtenidos.
7.3. Indicaciones y servicios aprobados.
En combinación con peg-interferón alfa y RBV, boceprevir está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad
hepática compensada (incluyendo cirrosis):
- que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve);
- que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o
en combinación con RBV, pero han fracasado.
El tratamiento con boceprevir debe iniciarse en servicios especializados de digestivo o
infecciosas que garanticen un correcto uso del mismo y seguimiento adecuado de los
pacientes. La dispensación se realizará en los Servicios de Farmacia hospitalarios.
7.4. Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta
de retirada de algún otro fármaco.
No procede
7.5. Especificar si se produce algún cambio en el PIT (programa de
intercambio terapéutico).
No procede
8. Bibliografía
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Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban
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genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17.
2. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson
IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA,
Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated
chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206.
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C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study
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phase III results in relapsers and nonresponders. Liver Int 2012;32 Suppl 1:51-3.
5. Foote BS, Spooner LM, Belliveau PP. Boceprevir: a protease inhibitor for the
treatment of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother. 2011;45):1085-93.
6. Manns MP, Markova AA, Serrano BC, Cornberg M. Phase III results of Boceprevir
in treatment naïve patients with chronic hepatitis C genotype 1. Liver Int 2012;32
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9. European Medicines Agency. Summary of opinion (initial authorisation): Victrelis
(Boceprevir) Disponible:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002332/WC500106520.pdf
10. Pawlotsky JM. Treatment failure and resistance with direct-acting antiviral drugs
against hepatitis C virus. Hepatology 2011; 53:1742-51.
11. Grupo de Expertos Hepatitis C Crónica. Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS). Criterios y recomendaciones para el acceso precoz
al tratamiento con inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC). Julio
2011.
Disponible
en
URL:
http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/medSituacionesEspeciales/d
ocs/criteriosRecomenda_virusHepatitis_C.pdf. [accedido 19-01-2012].
12. A Practical Guide for the Use of Boceprevir and Telaprevir for the Treatment of
Hepatitis
C.Disponible
en
URL:http://www.clinicaloptions.com/Hepatitis/TreatmentUpdates/
HCVNewAgents.aspx (Consultado el 12/02/2012)
13. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía Boceprevir y
Telaprevir
en pacientes monoinfectados por
VHC. Disponible en
URL:http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.ht
m. [accedido 17-1-2012].
14. Soriano V, Vispo E, Poveda E, Labarga P, Barreiro P. Treatment failure with new
hepatitis C drugs. Expert Opin Pharmacother. 2012 Jan 14.
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management in clinical practice. Liver Int. 2012;32 Suppl 1:32-8.
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C: one pill a day for tomorrow.. Liver Int. 2012;32 Suppl 1:88-102.
32
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Anexo I
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS
AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado los
medicamentos que se evalúan, ni tampoco con los laboratorios que compiten
comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en
la valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
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Anexo II: Tabla comparativa de costes según la duración del tratamiento y el tipo de paciente
Duracióndetratamiento
TELAPREVIR
Naïve
PACIENTES
BITERAPIA
48
RVS(pacientescurados/pacientestratados)
Recaedores
RespondedoresParciales
80,0%
54,5%
18,4%
27,1%
8.893€
8.893€
8.893€
8.893€
8.893€
RVS=
43,8%
RVS=
17,6%
361
22
132
158
Costeporpacientecurado
Futilitysemana4
Pretratados
20%
T12PR24
68
RVS=
4
14,8%
27
RVS=
2
37.796€
60.029€
164.525€
9.274€
9.274€
9.274€
9.274€
9.274€
2,1%
2,1%
0,0%
2,1%
2,1%
12
12
27.823€
27.823€
27.823€
27.823€
27.823€
8,3%
17,4%
1,4%
16,2%
54,8%
12
30.047€
30.047€
30.047€
34.493€
24
52,3%
23,6%
53,1%
34.493€
34.493€
34.493€
34.493€
37,2%
56,9%
45,6%
81,6%
43,1%
31.073€
31.743€
32.042€
32.871€
30.298€
48
TELAPREVIR
RVS=
RVS(pacientescurados/pacientestratados)
74,7%
271
363
RVS=
64,3%
171
266
RVS=
121
83,4%
145
RVS=
29
59,2%
49
RVS=
21
41.622€
49.379€
38.397€
55.541€
103.879€
CosteporpacientecuradoadicionalvsINF-peg+RBV
71.806€
48.945€
38.633€
54.042€
90.083€
Naïve
Pretratados
RECAEDORES
RESPONDEDORESPARCIALES
80,0%
64,4%
Duracióndetratamiento
BOCEPREVIR
20%
8.893€
BITERAPIA
48
RVS(pacientescurados/pacientestratados)
RVS=
137
363
Costeporpacientecurado
Discontlead-in
Futilitysemana12
Futilitysemana24
8.893€
37,7%
RVS=
17
23.564€
4
BOCEPREVIR
RVS(pacientescurados/pacientestratados)
15
51
RVS=
2
6,9%
29
41.851€
30.237€
128.952€
741€
8.893€
741€
741€
5,3%
2,2%
2,2%
2,2%
8.041€
8.041€
8.041€
20,1%
20,1%
20,1%
32.166€
32.166€
32.166€
32.166€
41,4%
68,3%
68,3%
68,3%
40.893€
40.893€
40.893€
40.893€
20
24
B44PR48
80
8.893€
29,4%
5,2%
12
B32PR48
RVS=
741€
8
B24PR28
35,6%
8.893€
21,3%
18.992€
9,4%
24
28
22.642€
35,3%
32
48
44
48
3,5%
9,4%
9,4%
9,4%
25.009€
27.449€
27.449€
27.449€
RVS=
475
64,7%
734
RVS=
202
62,5%
RVS=
323
149
71,6%
208
RVS=
53
115
Costeporpacientecurado
38.646€
43.918€
38.318€
59.559€
CosteporpacientecuradoadicionalvsINF-peg+RBV
59.750€
44.984€
43.947€
47.348€
34
46,1%
29,2%
72
Costeporpacientecurado
PACIENTES
5,4%
37
50.530€
12
T12PR48
23,5%
20.319€
4
4
Futilitysemana12
RVS=
16
RespondedoresNulos
AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
Anexo III : Abreviaturas
AVAC: años de vida ajustados por calidad
CEI: Coste eficacia incremental
IC: intervalo de confianza
Naïve= no tratados previamente
NNT: número necesario a tratar
Peg-inf: peg-interferon
RBV: ribavirina
RVS: Respuesta viral sostenida
VHC: virus de la hepatitis C
35