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61/2012 - Volumen III
Ficha
Asenapina para el tratamiento de los episodios
maníacos de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
nº
61
Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Calificación
Conclusiones
Lugar en la terapéutica
•
Asenapina es un antipsicótico que ha mostrado ser efectivo en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I (TBI). Sin
embargo, no están claras las mejoras, en lo que al control de la enfermedad se refiere, que puede aportar frente a
las alternativas existentes. Se necesitan estudios complementarios que nos aporten más información a largo plazo
de su perfil de seguridad y eficacia, y comparación frente a las alternativas disponibles, para definir el lugar que le
corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica actual.
Indicaciones autorizadas
Asenapina está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos.
Eficacia y/o efectividad
La eficacia de asenapina en el tratamiento del TBI ha sido evaluada mediante dos ensayos clínicos pivotales de diseño similar y de corta
duración, tres semanas, y aunque se utilizó olanzapina como comparador activo, no fueron diseñados para comparar la efectividad de ambos
tratamientos. En estos ensayos asenapina mostró una eficacia superior a placebo, y obtuvo valores similares a olanzapina en la variable
principal que se utilizó para medirla.
Seguridad
La asenapina tiene un perfil de seguridad similar al de otros medicamentos utilizados con esta indicación y es bien tolerado. Las reacciones
adversas más frecuentes fueron ansiedad, somnolencia, aumento de peso, distonía, acatisia, discinesia, parkinsonismo, sedación, mareo,
disgeusia, elevación de transaminasas, rigidez muscular, fatiga.
Aspectos farmacoeconómicos
El coste del tratamiento por paciente/año es superior al de otras alternativas como olanzapina.
Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat
© de la presente edición: Generalitat, 2013
ISSN: 1989-5801
Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.
Diseño y Maquetación: Ografic
Depósito Legal:
Imprime:
Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.html
Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es
Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm
Elabora:
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Comité de redacción:
Andrés Blasco, Carlos- FIVO
Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario
Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria.
Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía
Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia
Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent
Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano.
Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche.
Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante
Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera.
Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante
Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.
Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.
Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
Aurelio Cabello Muriel. Servicio de Farmacia Hospital del Vinalopó Emilia Montagud Penadés. Servicio de Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent - Mª Teresa Orviz Suarez. Servicio de Farmacia
Hospital de Torrevieja
gicos, dopaminérgicos, alfa-1 y 2 adrenérgicos y H1.
Tiene una afinidad moderada por receptores H2 y muy
baja afinidad por receptores colinérgicos del tipo muscarínico.
Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses.
Recibido en noviembre de 2012. Aceptado en noviembre de 2012
Farmacocinética(1)
Denominación Común Internacional (DCI),
nombre comercial, laboratorio, precio y
clasificación ATC
Tabla 1. Descripción de los medicamentos
Absorción: se produce una rápida absorción tras su
administración sublingual, con una biodisponibilidad
del 35%. La Cmax se alcanza entre 0,5-1,5 h, siendo
este un tiempo inferior al de otras alternativas como
olanzapina o aripiprazol en sus formas farmacéuticas de comprimidos. La ingesta de alimentos, incluso agua a los pocos minutos de la administración de
asenapina, reduce considerablemente su biodisponibilidad, por lo que se recomienda no tomar nada hasta
pasados 10 minutos de la administración.
Distribución: se distribuye ampliamente por el organismo (Vd: 1700 L). Asenapina tiene una alta unión a
proteínas plasmáticas (95%).
Metabolismo: principalmente hepático, tanto por glucuronidación, oxidación, y desmetilación. Sus metabolitos son inactivos. Asenapina se comporta como
inhibidor débil del CYP2D6.
Excreción: se elimina en un 50% en heces y un 40%
en orina en forma de metabolitos, y una pequeña proporción de forma inalterada en heces. Tiene un aclaramiento plasmático elevado (52 L/h) y una vida media
de 24h.
Fecha de Evaluación
Noviembre de 2012.
Condiciones de prescripción y dispensación
Receta médica. Aportación reducida. Visado de inspección en mayores de 75 años.
Condiciones especiales de conservación(1)
Conservar el embalaje original para proteger de la luz
y la humedad.
Mecanismo de acción(1)
La asenapina es un fármaco antipsicótico con estructura de dibenzo-oxepina-pirrol. Su mecanismo de acción en el trastorno bipolar podría estar mediado por
su actividad antagonista de receptores 5-HT2A y D2.
La asenapina se comporta además como un antagonista de alta afinidad por otros receptores serotonér3
Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2012; III(61): 3-8
Eficacia(2,3,4,5,6,7,8,9)
La eficacia de asenapina en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I (TBI) ha sido evaluada mediante dos
ensayos clínicos pivotales de diseño similar. Estudios
de tres semanas de duración aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, con flexibilidad de dosis, y usando como comparador activo
olanzapina. La variable principal fue la disminución
en la escala de Young para la Evaluación de la Manía
(YMRS) respecto a la basal en el día 21. Esta escala
evalúa 11 items con puntuaciones de 0-4 y 0-8. Una
puntuación menor a 6 es compatible con eutimia, y
mayor a 20 compatible con episodio maníaco. A mayor puntuación, mayor gravedad del episodio. Otras
variables secundarias que se evaluaron fueron las escalas CGI-BP para el desorden bipolar y MARDS para
la depresión.
Además se han evaluado dos ensayos de extensión,
uno de nueve semanas y otro de 40 semanas.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
Tabla 2. Estudio ARES 7501005(2)
Tabla 3. Estudio ARES 7501004(3)
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
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Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
En el estudio de extensión de nueve semanas(4), en el
que se incluyeron pacientes que habían sido enrolados en alguno de los ensayos anteriores de tres semanas de duración, se mantuvo la medicación en los
casos del grupo de olanzapina o asenapina, y a los
pacientes que fueron incluidos en el grupo placebo en
los ensayos de tres semanas, se asignaron al grupo
de asenapina en el de extensión, aunque estos solo se
tuvieron en cuenta para la evaluación de la seguridad.
La variable principal de eficacia en este estudio volvió
a ser la reducción en la escala YMRS en el día 84. Los
resultados no mostraron diferencias significativas entre el grupo de olanzapina y asenapina.
En el estudio de extensión de 40 semanas(5) tampoco
se encontraron diferencias entre ambos grupos. La reducción media en la escala YMRS frente a placebo fue
de 25,8±10,3 para asenapina y de 26,1±8,4 para olanzapina. Un empeoramiento de la manía, expresado
como un aumento en más del 25% respecto al valor
basal en la escala YMRS fue descrito en un 2,6% de
los pacientes en el grupo de asenapina, y en un 1,9%
en el grupo de olanzapina.
Asenapina ha sido estudiada también como tratamiento adyuvante en pacientes que estaban siendo tratados con litio o valproato, en un estudio cuya variable
principal fue la disminución en la escala YMRS en la
semana 3. Los resultados mostraron una disminución
media de 9,7 en el grupo de asenapina frente a 7,7 en
el placebo(6).
Otras fuentes secundarias consultadas, sitúan a la
asenapina como una alternativa terapéutica más en el
tratamiento del TBI con un perfil de eficacia y seguridad similar a olanzapina(6,7,8).
Seguridad
Las reacciones adversas aparecidas con mayor frecuencia durante los ensayos se describen en la tabla 4:
Tabla 4: Resumen reacciones adversas
5
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
Reacciones adversas esperadas como síntomas extrapiramidales, alteraciones analíticas, alteraciones en
el electrocardiograma, y ganancia de peso fueron evaluadas en el estudio de extensión de 40 semanas(5).
No se encontraron diferencias entre los grupos ni resultados clínicamente significativos respecto a los síntomas extrapiramidales, alteraciones analíticas ni cardiacas. Respecto a la ganancia de peso, el porcentaje
de pacientes en los que se observó de forma significativa (>7% de incremento respecto al peso basal) fue
mayor en el grupo de olanzapina (55,1% vs 39,2%).
El incremento de peso medio en ambos grupos fue
3,5±6,7 Kg vs 6,0±6,6 Kg. El NNH de olanzapina respecto a asenapina fue de 7. Sin embargo estos datos
son poco concluyentes debido al bajo número de pacientes que completaron el estudio (52 en el grupo de
asenapina y 68 en el de olanzapina).
Otras fuentes secundarias evaluadas van en el mismo
sentido, así en una revisión publicada en 2009 en la
que se describe el perfil de eficacia y seguridad de
asenapina, se menciona que parece tener un perfil favorable en cuanto a la ganancia de peso respecto a
otros antipsicóticos de segunda generación. También
se menciona que esta ganancia de peso parece ser
inversamente proporcional al IMC basal del paciente (IMC <23 kg/m2, NNH para olanzapina respecto
asenapina: 3; IMC >27 kg/m2, NNH: 8). Los distintos
estudios en los que se basa esta revisión, en su totalidad proporcionados por el laboratorio, muestran NNH
frente a placebo de asenapina y olanzapina que oscilan entre 12:5, 35:9, o 19:8.
la vía sublingual. Además para asegurar una óptima
absorción del comprimido sublingual debe situarse
bajo la lengua y dejar que se disuelva completamente
sin masticarse ni tragarse. Se debe evitar comer y beber 10 minutos después de la administración y cuando se toma con otros medicamentos, debe tomarse
el último.
Población pediátrica: no existen datos de seguridad y eficacia en niños menores de 18 años.
• Pacientes de edad avanzada: se disponen de
datos limitados de eficacia en pacientes mayores
de 65 años. Se sabe que la exposición al fármaco
aumenta aproximadamente un 35% en estos pacientes.
• Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia
renal. No hay experiencia con asenapina en pacientes con insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina menor a 15 ml/min.
• Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve. No puede excluirse la posibilidad de un aumento de los niveles de asenapina
en plasma en algunos pacientes con insuficiencia
hepática moderada (Clasificación B de ChildPugh) y se aconseja precaución. En sujetos con
insuficiencia hepática grave (Clasificación C de
Child-Pugh), la exposición a asenapina aumentó 7
veces. Por lo tanto, no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave.
•
Indicaciones autorizadas(1)
Contraindicaciones y precauciones especiales(1)
Asenapina está indicada para el tratamiento de los
episodios maníacos de moderados a graves, asociados con el trastorno bipolar I en adultos.
Asenapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.
Pauta terapéutica y ajustes de dosis(1)
• Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia: no se recomienda el uso de
asenapina en este particular grupo de pacientes.
• Síndrome neuroléptico maligno (SNM): con asenapina, al igual que con otros antipsicóticos se han
notificado casos de SNM. Si el paciente desarrolla alguno de los signos o síntomas indicativos de
SNM (hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad
del sistema nervioso autónomo, rabdomiolisis, fallo
renal agudo, conciencia alterada y elevados niveles
de creatina fosfoquinasa en suero) se debe suspender el tratamiento.
•Convulsiones: debe ser utilizado con precaución
en pacientes que tengan antecedentes de trastornos convulsivos o que tengan enfermedades asociadas a convulsiones.
La dosis de inicio recomendada de asenapina en monoterapia es de 10 mg dos veces al día. Se debe tomar
una dosis por la mañana y otra dosis por la noche. La
dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día según
valoración clínica. En terapia combinada se recomienda una dosis de inicio de 5 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de
cada paciente individual, la dosis puede aumentarse a
10 mg dos veces al día.
Debido a su forma de administración sublingual y a
la baja biodisponibilidad de asenapina ingerida (<2 %
con una formulación oral en comprimidos) no se aconseja el tratamiento en pacientes incapaces de utilizar
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
6
Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
•Suicidio: la posibilidad de intento de suicidio es
inherente a las enfermedades psicóticas y al trastorno bipolar, por lo que el tratamiento de los pacientes de alto riesgo debe acompañarse de una
estrecha supervisión.
• Hipotensión ortostática: debido a sus propiedades antagonistas b1-adrenérgicas asenapina puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento. Los pacientes de
edad avanzada tienen mayor riesgo de sufrirla.
• Discinesia tardía: se caracteriza por movimientos
rítmicos involuntarios, predominantemente de la
lengua y/o la cara. Si aparecen los signos y síntomas de la discinesia tardía en un paciente en tratamiento con asenapina, debe considerarse la interrupción del tratamiento.
•Hiperprolactinemia: se observaron aumentos de
los niveles de prolactina en algunos pacientes tratados con asenapina. En ensayos clínicos se notificaron pocas reacciones adversas relacionadas con
niveles anormales de prolactina.
• Intervalo QT: La prolongación clínicamente relevante del intervalo QT no parece estar asociada
con asenapina. Sin embargo, al igual que con otros
antipsicóticos, se debe actuar con precaución
cuando se prescribe a pacientes con enfermedad
cardiovascular conocida o historia familiar de prolongación del intervalo QT, y en uso concomitante
con otros medicamentos que pueden prolongar el
intervalo QT.
• Hiperglucemia y diabetes mellitus: se aconseja el
seguimiento clínico apropiado en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el
desarrollo de diabetes mellitus.
•Disfagia: se han asociado dismotilidad esofágica
y aspiración con el tratamiento antipsicótico. Se
notificaron esporádicamente casos de disfagia en
pacientes tratados con asenapina.
• Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy: en ambos grupos de pacientes puede estar aumentado el riesgo de SNM.
29% en el área bajo la curva de asenapina. Es de esperar que la dosis terapéutica completa de fluvoxamina
produzca un aumento mayor en las concentraciones
de asenapina en plasma. Por lo tanto, la administración
concomitante de asenapina y fluvoxamina debe abordarse con precaución.
Antihipertensivos: asenapina puede aumentar los
efectos de ciertos agentes antihipertensivos a causa de
su efecto anti a1-adrenérgico, por lo que puede inducir
hipotensión ortostática.
Levodopa y agonistas dopaminérgicos: asenapina
puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas dopaminérgicos, por lo que en caso de ser necesaria esta combinación, se recomienda que se prescriba la menor dosis eficaz de cada tratamiento.
Sustratos e inhibidores de CYP2D6: asenapina parece comportarse como inhibidor débil del CYP2D6, por
lo que deberá usarse con precaución cuando se administre junto a sustratos o inhibidores de este enzima,
como paroxetina o dextrometorfano.
Aspectos farmacoeconómicos
Tabla 5. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas habitualmente empleadas
en la misma indicación.
Interacciones farmacológicas clínicamente
relevantes(1)
Alcohol y otros medicamentos que actúen sobre el
sistema nervioso central (SNC): se debe utilizar con
precaución cuando se administre junto a otros medicamentos que actúen sobre e SNC. Se debe evitar la
ingesta de alcohol mientras se este en tratamiento con
asenapina.
Teniendo en cuenta únicamente el coste del tratamiento a las dosis habituales según Ficha Técnica,
olanzapina es el fármaco de menor coste.
Fluvoxamina: durante la administración combinada
con una dosis única de asenapina 5 mg y fluvoxamina 25 mg dos veces al día se produjo un aumento del
Este año 2012 se ha publicado un análisis coste-utilidad de asenapina vs olanzapina en el tratamiento del
TBI , en el que no se concluye de forma clara qué tra-
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Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Asenapina para el tratamiento de los episodios maníacos
de moderados a graves del Trastorno Bipolar I
tamiento es más o menos coste-efectivo en términos
de AVACs en un horizonte temporal de 5 años. Para
los propios autores, la validez de los distintos escenarios considerados es discutible como consecuencia
de la variabilidad y calidad de los datos de efectividad,
seguridad y costes usados para construir el modelo.
Lugar en la terapéutica
Asenapina es un nuevo antipsicótico con indicación
para el tratamiento del TBI(11). Se administra dos veces
al día en forma de comprimidos sublinguales.
Los estudios que comparan asenapina con tratamientos actualmente utilizados para esta patología son escasos.
Los ensayos pivotales fueron de corta duración, y aunque se utilizó olanzapina como comparador activo, no
fueron diseñados para comparar la eficacia de ambos
tratamientos. En estos ensayos asenapina obtuvo valores similares a olanzapina en la variable principal que
se utilizó para medir la eficacia. Aunque la EMEA en su
informe público cuestionó algunos de los resultados
de estos ensayos, finalmente concluye que los resultados obtenidos tienen significancia clínica(12).
En estudios de extensión posteriores, asenapina mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de
otras alternativas del mismo grupo. En el estudio de
extensión que compara asenapina vs olanzapina(5) el
porcentaje de pacientes con ganancia significativa de
peso fue mayor en el grupo de olanzapina. Sin embargo estos datos son poco concluyentes debido al bajo
número de pacientes que completaron el estudio.
Respecto a la valoración farmacoeconómica, el coste del tratamiento por paciente/año es superior al de
otras alternativas como olanzapina y menor a aripiprazol si se usa este a altas dosis.
Con los datos disponibles podemos concluir que asenapina es un antipsicótico que ha mostrado ser eficaz
en el tratamiento del TBI, tiene un perfil de seguridad
similar al de otros medicamentos utilizados con esta
indicación y es bien tolerado. Sin embargo, no están
claras las mejoras que puede aportar frente a las alternativas existentes. Se necesitan estudios complementarios que nos aporten información a largo plazo de su
perfil de seguridad y efectividad, y comparación frente
a las alternativas disponibles, para definir el lugar que
le corresponde a este nuevo fármaco en la terapéutica
actual.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Clasificación del avance terapéutico
Información insuficiente
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