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Sociedad Chilena de Salud Mental
Presentado en Seminario
“Nuevas Terapias para la Depresión”
Psicofarmacología de los antidepresivos
Dr.
Dr. Eduardo
Eduardo Durán
Durán
Departamento
Departamento de
de Psiquiatría
Psiquiatría yy Salud
Salud Mental
Mental
Universidad
Universidad de
de Chile
Chile
Julio
Julio 2005
2005
La Depresi
ón
Depresión
es un desorden cerebral recurrente
Ilustración de la Atrofia del Hipocampo
en la Depresión Recurrente
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresi
ón—Una de las causas principales de Discapacidad en
Depresión—Una
todo el mundo
mundo.. DALYs
DALYs 2000
2000 yy 2020.
2020.
2000
200011
Rango
Rango
2020
2020 (Estimado)
(Estimado)22
11
Infecciones
Infecciones Respiratorias
Respiratorias Bajas
Bajas
Enfer.
Enfer. Isquémica
Isquémica Cardíaca
Cardíaca
22
Condiciones
Condiciones Perinatales
Perinatales
Depresión
Depresión Mayor
Mayor Unipolar
Unipolar
33
HIV/SIDA
HIV/SIDA
Accidentes
Accidentes de
de Tránsito
Tránsito
44
Depresión
Depresión Mayor
Mayor Unipolar
Unipolar
Enfer.
Enfer. Cerebrovascular
Cerebrovascular
55
Enfermedades
Enfermedades Diarréicas
Diarréicas
Enfer.
Enfer. Pulmonar
Pulmonar Obstructiva
Obstructiva
Crónica
Crónica
1.World Health Report 2001. Mental Health: New Understanding, New Hope. Geneva, World Health
Organization, 2001.
2. Murray CJL, Lopez AD, eds. The Global Burden of Disease. Boston: Harvard University Press; 1996.
DALYs=discapacidad ajustada por años de vida.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Pacientes diagnosticados con Depresi
ón
Depresión
12%
18%
59%
11%
Sólo Antidepresivos
Antidep. + Benzodiaz.
Sólo Benzodiazepinas
Sin Tratamiento
Sociedad Chilena de Salud Mental
La Depresi
ón :
Depresión
Preocupaci
ón de Salud PPública
ública
Preocupación
•• Uno
Uno de
de cada
cada seis
seis adultos
adultos experimenta
experimenta depresión
depresión en
en el
el curso
curso de
de su
su vida
vida11
•• La
La cuarta
cuarta causa
causa mayor
mayor de
de carga
carga de
de enfermedad
enfermedad aa nivel
nivel global
global (morbilidad
(morbilidad +
+
2
mortalidad)
mortalidad) en
en los
los 90
90 2
•• Segunda
Segunda causa
causa de
de carga
carga de
de enfermedad
enfermedad para
para el
el 2020
2020 22 ..
•• Casi
Casi el
el 90%
90% de
de los
los pacientes
pacientes deprimidos
deprimidos presenta
presenta alteraciones
alteraciones de
de
moderadas
moderadas aa severas
severas en
en el
el trabajo,
trabajo, el
el hogar,
hogar, las
las relaciones
relaciones oo el
el
funcionamiento
funcionamiento social
social11
•• En
En Chile
Chile la
la DEPRESION
DEPRESION 33::
-124
-124 mil
mil millones
millones anuales
anuales
-alrededor
-alrededor de
de 1000
1000 personas
personas mueren
mueren por
por suicidio
suicidio
-segunda
-segunda causa
causa de
de AVISA
AVISA en
en mujeres
mujeres
1.
2.
3.
Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105.
Ustun TB.. Am. J. Public Health 1999. 89: 1315-1318..
Retamal P. Rev. Med. Chile . 2001.129:813-818
Sociedad Chilena de Salud Mental
Impacto de la depresi
ón
depresión
• La depresión suele ser una patología crónica incapacitante.
• A veces es difícil separar las causas y las consecuencias de la
depresión.
• Entre las consecuencias de la depresión hay ámbitos de
discapacidad social, física y psicológica.
Carencia
Carencia social
social
Soledad
Soledad
Divorcio
Divorcio
Aumento
Aumento de
de la
la mortalidad
mortalidad
Mala
Mala salud
salud física
física
Aumento
Aumento del
del uso
uso de
de
servicios
sanitarios
servicios sanitarios
Cronicidad
Cronicidad
Discapacidad
Discapacidad
Mala
Mala calidad
calidad de
de vida
vida
Suicidio
Suicidio
Declive
Declive cognitivo
cognitivo
Wells y col. (1992)
Sociedad Chilena de Salud Mental
Discapacidad asociada con depresi
ón
depresión
v/s patolog
ía som
ática
patología
somática
OMS
OMS ,, Atención
Atención Primaria
Primaria
Depresión
Depresión
Hipertensión
Hipertensión
Diabetes
Diabetes
Artritis
Artritis
Lumbago
Lumbago
15
15
10
10
55
00
Días
Días con
con incapacidad
incapacidad
(último
(último mes)
mes)
00
55
10
10
15
15
20
20
Puntaje
Puntaje discapacidad
discapacidad
Sartorius
Sartorius N,
N, Üstün
Üstün TB.
TB. Mental
Mental illness
illness in
in primary
primary care:
care: an
an international
international study.
study. 1995.
1995.
25
25
Sociedad Chilena de Salud Mental
DSM-IV: Criterios EDM
5 o más síntomas por al menos 2 semanas.
El primero debe ser item “1” o “2”:
1) estado de ánimo depresivo.
2) disminución de interés o anhedonia.
3) disminución de apetito.
4) insomnio o hipersomnia.
5) agitación o enlentecimiento.
6) fatiga o pérdida de energía.
7) sentimientos de inutilidad o culpa.
8) disminución de concentración.
9) ideación suicida.
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
DSM-IV
Remisión de Depresión
Remisi
ón parcial
íntomas de EDM
Remisión
parcial:: hay algunos ssíntomas
pero ya no se cumplen totalmente los criterios
o al menos de 2 meses sin ssíntomas
íntomas significativos
despu
és del EDM.
después
Si hay trastorno dist
ímico, se diagnostica cuando
distímico,
han dejado de cumplirse criterios completos
para EDM.
Remisi
ón total
íntomas significativos
Remisión
total:: ausencia de ssíntomas
por m
ás de 2 meses.
más
E.D
E.D
Curso y tratamiento de la Depresión
Fase de Tratamiento
AGUDO(6-12 s)
Normalidad
CONTINUACION (4-9 m)
Remisión
MANTENIMIENTO (1 o mas años)
“Recuperación”
Respuesta
CURSO
Síntomas
Síndrome
Recaída
Recurrencia
Modificado de Kupfer DJ, 1991
Sociedad Chilena de Salud Mental
El Origen de la Depresi
ón Mayor
Depresión
• Una
ón de
íntomas que
ían de
Una constelaci
constelación
de signos
signos yy ssíntomas
que var
varían
de un
un paciente
paciente aa
otro,
íntomas cardinales:
otro, con
con 22 ssíntomas
cardinales: anhedonia
anhedonia yy afecto
afecto depresivo
depresivo
(la
ón?).
(la misma
misma causa,
causa, diferente
diferente expresi
expresión?).
• Expresi
ón de
últiples factores
Expresión
de m
múltiples
factores con
con frecuencia
frecuencia entremezclados
entremezclados
sobre
ínseca (gen
ética/neurodesarrollo).
sobre una
una vulnerabilidad
vulnerabilidad intr
intrínseca
(genética/neurodesarrollo).
• Puede
átrico primario
Puede representar
representar un
un trastorno
trastorno psiqui
psiquiátrico
primario oo ser
ser una
una
consecuencia
émica oo los
consecuencia del
del proceso
proceso de
de una
una enfermedad
enfermedad sist
sistémica
los
efectos
efectos adversos
adversos de
de un
un medicamento
medicamento (secundaria).
(secundaria).
Sociedad Chilena de Salud Mental
La Depresi
ón est
á asociada a cambios
Depresión
está
Morfol
ógicos Cerebrales
Morfológicos
• Atrofia global (leve)
• Incremento de materia blanca e
•
•
•
hiper
-intensidades peri
-ventriculares
hiper-intensidades
peri-ventriculares
LLóbulo
óbulo frontal y cerebelo m
ás peque
ño
más
pequeño
Tercer ventr
ículo aumentado
ventrículo
Atrofia del Hipocampo
E.D
E.D
Conclusiones sobre Estudios de PET
en Depresión Primaria
• Disminuci
ón de la actividad en:
Disminución
– LLóbulo
óbulo frontal a predominio izquierdo
– Sistema llímbico
ímbico y paral
ímbico
paralímbico
– Am
ígdala
Amígdala
– LLóbulo
óbulo temporal a predominio izquierdo
– Ganglio basales (caudado)
Hurwitz 1990; Dolan 1992; Drevets 1992
Cambios Cr
ónicos en la Densidad de Receptores
Crónicos
en Enfermedades Psiqui
átricas
Psiquiátricas
• Aumento de la densidad y afinidad de receptores α2- en cerebro
de deprimidos víctimas de suicidio
• Aumento de la afinidad de receptores β en cerebros de víctimas
de suicidio
• Aumento de la densidad de receptores β en linfocitos de
pacientes deprimidos
– down-regulation de receptores β es usado como un marcador de
eficacia antidepresiva
Leonard 1998
Comorbilidad
Ansiedad/Depresión
Distímias
Depresión
Mayor
Fobia Social
TOC
Desórdenes de
Ansiedad
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresi
ón Ansiosa
Depresión
• Ansiedad y nerviosismo : ssíntomas
íntomas frecuentes
•
de depresi
ón mayor unipolar
depresión
Tasa del 42% en la comorbilidad de los
Des
órdenes de Ansiedad y Depresi
ón Mayor
Desórdenes
Depresión
–
–
–
Des
órdenes Ansiedad Generalizada, 20%
Desórdenes
Fobia Social, 15%
Crisis de ppánico,
ánico, 12%
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresión actual y ansiedad en el
estudio de la OMS
Pacientes afectados
de ansiedad
5,6%
Pacientes afectados
de depresión
4,6%
Ansiedad
Ansiedad (total):
(total): 10,2%
10,2%
7,5%
Depresión
Depresión (total):
(total): 12,1%
12,1%
Sartorius y col. (1996)
Sociedad Chilena de Salud Mental
Desórdenes Ansiosos y Desórdenes Depresivos
Mayores se superponen
Depresión
Mayor
Desórdenes
Ansiedad
Depresión Ansiosa
Sociedad Chilena de Salud Mental
Conclusiones de la Depresi
ón Ansiosa
Depresión
•
•
•
•
•
SSíntomas
íntomas de ansiedad y ansiedad com
órbida
comórbida
Severidad y curso afectivo
En general los antidepresivos son igualmente
efectivos
Los ansiol
íticos pueden potenciar efecto en pacientes
ansiolíticos
no respondedores
Titulaci
ón de dosis evita la activaci
ón
Titulación
activación
E.D
E.D
Neurobiología de la Depresión
ANHEDONIA
ANOREXIA,
ALT. SUEÑO
FUNCION 5HT
ESTADO DE
ANIMO
FUNCION DA
VITALIDAD,
MOTIVACION
DEPRESION
FUNCION NA
FUNCION ACh
β, α1
CRF
ALT. SUEÑO ?
DEFICIT MEMORIA
ANSIEDAD
CORTISOL
Cel T, NK
PROBABILIDAD
DE INFECCION
Hipocampo
Hipocampo
CA1
CA1
Colateral
Colateral de
de Schaffer
Schaffer
Célula
Célula de
de la
la
granulosa
granulosa
Circunvoluci
Circunvoluci
óndentada
óndentada
Vía
Vía de
de las
las fibras
fibras
musgosas
musgosas
CA3
CA3
Normal
Normal
Estrés
Estrés
Glucocorticoides
Glucocorticoides
BDNF
BDNF
Sobrevivencia
Sobrevivencia yy
Crecimiento
Crecimiento Normales
Normales
Neuronas
Neuronas
CA3
CA3
Atrofia o muerte
de neuronas
Lesión
Lesión oo
muerte
muerte
Factores
Factores
genéticos
genéticos
Otras
Otras lesiones
lesiones
neuronales:
neuronales:
••Hipoxia-isquemia
Hipoxia-isquemia
••Hipoglicemia
Hipoglicemia
••Neurotóxinas
Neurotóxinas
••Virus
Virus
Antidepresivos
Antidepresivos
Serotonina
Serotonina yy
noradrenalina
noradrenalina
BDNF
BDNF
Glucocorticoide
Glucocorticoide
ss
Supervivencia y
Crecimiento elevado
Neurotransmisores y
Síntomas Clínicos en Depresión
Serotonina
Serotonina
Noradrenalina
Noradrenalina
Apatía,
Apatía,
Falta
Falta de
de
Interés
Interés
Ansiedad
Ansiedad
Tensión,
Tensión,
Irritabilidad
Irritabilidad
Estado
Estado de
de
Animo,
Animo,
Pensamientos
Pensamientos
Falta
Falta de
de
Energía
Energía
Apetito,
Apetito,
Libido
Libido
Anhedonia
Anhedonia
Dopamina
Dopamina
Cambios en el metabolismo de glucosa regional en los que
responden al tratamiento y los que no responden, 6 semanas
después de recibir fluoxetina
Mayberg et al. Biol Psych 2000; 48: 830-843.
Serotonina y Norepinefrina en la Depresión
Corteza
Prefrontal
Sistema Límbico
Locus
Ceruleus
(fuente de NE)
Núcleos de Rafé
(fuente de 5-HT)
Cooper, Bloom and Roth, eds. The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 7th ed.
New York: Oxford University Press; 1996.
Correlación Neuroanatómica de la Depresión
Aumento del metabolismo en la Amígdala
y en la Corteza Prefrontal Orbito Medial
Drevets, 2001
Correlación Neuroanatómica de la Depresión
Disminución del metabolismo en área Subgenual de la
Corteza Prefrontal Cingular Anterior
Drevets, 2001
Alteraciones en el Sistema del CRF
Debidas al Trauma Temprano
♦
♦ Estudios
Estudios en
en roedores
roedores yy primates
primates muestran
muestran incremento
incremento en
en el
el
número
número de
de neuronas
neuronas de
de CRF
CRF ee hiperactividad
hiperactividad del
del Eje
Eje HipotálamoHipotálamoHipofisiario-Adrenal
Hipofisiario-Adrenal (HHA),
(HHA), basal
basal yy en
en respuesta
respuesta al
al estrés
estrés
♦
♦ Estudios
Estudios en
en humanos
humanos con
con experiencias
experiencias traumáticas
traumáticas tempranas,
tempranas,
con
con yy sin
sin DM,
DM, demuestran
demuestran elevación
elevación de
de ACTH
ACTH mayor
mayor que
que
controles
controles ante
ante la
la exposición
exposición aa estrés.
estrés.
♦
♦ La
La respuesta
respuesta de
de cortisol
cortisol sólo
sólo es
es mayor
mayor en
en pacientes
pacientes con
con DM.
DM.
Plotsky
Plotsky 1993,
1993, Ladd
Ladd 1996,
1996, Nemeroff
Nemeroff 2000
2000
Ladd
Ladd 2000,
2000, Sadek
Sadek 2000
2000
Cambios en el Sistema CRF en
Depresión
Incremento en número de neuronas de CRF
Hipersecreción de CRF
Incremento en secreción de ACTH
Hipercortisolemia
Disfunción de receptor de glucocorticoide
Glucocorticoides
Esteroides Adrenales y Plasticidad Hipocampal:
Cambios Estructurales:
– Regulación de la neurogénesis del gyrus
dentado
– Atrofia reversible de las dentritas
– Atrofia Hipocampal
Esto
Esto nos
nos ayudaría
ayudaría aa entender
entender el
el porqué
porqué de
de la
la atrofia
atrofia en
en el
el hipocampo
hipocampo
humano
humano descrita
descrita en
en depresión
depresión
Sheline
Sheline YI
YI yy col,
col, 1992.
1992. Proc
Proc Natl
Natl Acad
Acad Sci
Sci USA
USA 93:3908-13
93:3908-13
Efecto de los Glucocorticoides Sobre la Plasticidad Sináptica
en Hipocampo
Actividad Pre-sináptica Recaptación
(-)
(-)
Glucocorticoide
Glutamato
(+)
mGlu
Despolarización
NMDA
(Ca++)ic
AMPA
Leve a moderado
Moderado a grave
PK
LTP
Muy grave
Toxicidad
PP
LTD
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresión: Limitaciones de los Tratamientos
Actuales en los Estudios Clínicos.
• Se requieren de 2 a 4 semanas
para obtener un alivio
importante de los síntomas1
1/3
Con Remisión
• El 30 a 45% de los pacientes
muestran solo respuesta parcial,
pero no respuestas completas2
2/3
Sin Remisión
• Aproximadamente 1/3 de los
pacientes alcanzan la remisión
(HAM-D17 ≤7) bajo las
Falta mucho por hacer…
monoterapias existentes2-4
1. Blier P. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 15):12-17.
2. Fava M, Davidson KG. Psychiatr Clin North Am. 1996;19(2):179-200.
3. Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39.
4. O'Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatr Ann. 1998;28(11):633-640.
Sociedad Chilena de Salud Mental
SSíntomas
íntomas FFísicos:
ísicos: Frecuentes en los Pacientes
Psiqui
átricos
Psiquiátricos
Síntoma
% de Pacientes
Psiquiátricos
% de Individuos
Sanos
Cansancio, falta de energía
85
40
Cefaleas, dolores en cuello
64
48
Vértigos o desmayos
60
14
Partes del cuerpo se sienten débiles 57
23
Dolores musculares, reumatismos
53
27
Dolores de estómago
51
20
Dolores en el pecho
46
14
Adaptado de: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105.
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Físicos
Frecuentemente son la Molestia Principal de los Pacientes
Deprimidos
• En un estudio
internacional en
1.146 pacientes con
depresión mayor, el
69% reportó solo
síntomas físicos como
el principal motivo de
acudir a consulta con
su médico1
1. Simon GE et al. N Engl J Med. 1999;341:1329-1335.
69%
Síntomas
Físicos
Otros
Sociedad Chilena de Salud Mental
Prevalencia de los trastornos afectivos
en la encuesta ECA
Leyenda
Leyenda
Prevalencia
Prevalencia
de
de la
la Zona
Zona
Epidemiológica
Epidemiológica
de
de Captación:
Captación:
Prevalencia
Prevalencia (%)
(%)
99
88
11 mes
mes
77
Vitalicia
Vitalicia
66
55
44
33
22
11
00
Todos
Episodio
Todos los
los
Episodio de
de
trastornos
afectivos
depresión
mayor
trastornos afectivos depresión mayor
Episodio
Episodio maníaco
maníaco
Distimia
Distimia
Horwath
Horwath yy Weissman
Weissman (1995)
(1995)
Sociedad Chilena de Salud Mental
Enfermedades Cr
ónicas y Depresi
ón
Crónicas
Depresión
60
60
% Pacientes con Síntomas de Depresión
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
00
Cáncer
Diabetes
Demencia
Enf. Pulmonar
sin
enfermedad
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresi
ón e Infarto del Miocardio
Depresión
Los pacientes con Depresión
tienen 5 veces más riesgo
de mortalidad cardíaca
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Mortalidad acumulada para pacientes con y sin
Depresión post –Infarto del Miocardio (N=222)
Mortalidad Acumulada (%)
20
18
16
14
12
Deprimidos
sin Depresión
10
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
Meses post Infarto del Miocardio
Frasure-Smith N et al. JAMA 1993;270:1819-1825
Sociedad Chilena de Salud Mental
Dificultades en el abordaje
de la Depresión
Paciente es oligosintomático en las
manifestaciones psíquicas
Cambios en la forma de presentación clínica
debido a tratamientos inadecuados.
Predominio de síntomas psicosomáticos
Frecuente comorbilidad con enfermedades
físicas
Sociedad Chilena de Salud Mental
Resultados de la Evoluci
ón
Evolución
• Evoluci
ón de
ón ::
Evolución
de depresi
depresión
•
•
-- espont
ánea 66-24
-24 meses
espontánea
meses
-- 55-10
-10 %
ños
% episodios
episodios duran
duran mas
mas de
de 22 aaños
Respuesta
éutica :
Respuesta terap
terapéutica
-- 60
60 aa 70
70 %
% pacientes
pacientes responden
responden aa antidepresivos
antidepresivos
-- 30%
30% responde
responde aa placebo
placebo
Predictores
ída :
Predictores de reca
recaída
-- varios
varios episodios
episodios anteriores
anteriores
-- episodios
episodios severos
severos
-- de
ón prolongada
de duraci
duración
prolongada
-- componentes
óticos
componentes psic
psicóticos
-- de
de tipo
tipo bipolar
bipolar
-- recuperaci
ón incompleta
recuperación
incompleta entre
entre las
las fases
fases depresivas previas
previas
Receptores y el Eje HPA
• El sistema de Serotonina
(5-HT) y eje HPA están
relacionados de diversas
maneras .
• Los receptores 5-HT están colocalizados con los receptores
de glucocorticoide en el
cerebro.
• Los receptores 5-HT pueden
ser modulados por el Cortisol.
Efectos de Valproato sobre la
Neuroplasticidad en Hipocampo de Rata
Control
Control
Cono
Cono de
de
crecimiento
crecimiento
Extensión
Extensión
de
de neurita
neurita
0.5
0.5 mM
mM VPA
VPA
Manji HK, Moore GJ, Chen G, Biological Psychiatry 48: 740-755, 2000
Neuroplasticidad
Concepto:
♦ Es una proceso de adaptación del sistema
nervioso central, que permite cambios
dinámicos de sus circuitos a través de la
variación del número de neuronas, como de las
interconexiones entre ellas, en respuesta a la
interacción de factores genéticos y
epigenéticos.
Neuroplasticidad
Características del Sistema Nervioso:
♦ Es un producto nunca terminado
♦ Es cambiante y cambiable
♦ Responde a la interacción entre factores
genéticos y epigenéticos
♦ Es sensible a las intervenciones
psicofarmacológicas y psicoterapeúticas
Neuroplasticidad
Importancia:
♦ Permite comprender procesos tan aparentemente
diferentes como el aprendizaje y la recuperación de
funciones luego de una lesión estructural
♦ Explica procesos de neurodegeneración basados en la
pérdida de esta capacidad de adaptación
♦ Establece un nuevo campo de intervención terapéutica
a través de la posibilidad de estimular o inhibir
procesos de plasticidad
Neuroplasticidad
Mecanismos de Neuroplasticidad:
1. Plasticidad por Crecimiento:
– Regeneración axonal
– Gemación colateral (colateralización)
– Sinaptogénesis reactiva
– Neurogénesis
2. Plasticidad Funcional:
– Plasticidad Sináptica
– Sinápsis Silentes
Neuroplasticidad
Plasticidad Funcional:
♦ Sinápsis Silentes:
––
––
––
Representan una reserva funcional, que puede ser
importante para la expresión de fenómenos
neuroplásticos
En el hipocampo adulto el 25% de las sinápsis son
silentes
La coexpresión de receptores AMPA y NMDA
estimula la maduración de las sinápsis silentes y
esto es inducido por LTP que es considerado un
mecanismo de maduración sináptica tanto en el
cerebro adulto como durante la ontogénesis
Sociedad Chilena de Salud Mental
Historia del tratamiento antidepresivo
1950
1960 1970
Fenelzina
ATC
Fenelzina
ATC
Tranilcipromina
Tranilcipromina
Amoxapina
Amoxapina
Trazodone
Trazodone
1980
1990
ISRS
ISRS
Bupropion
Bupropion
Mirtazapina
Mirtazapina
Venlafaxina
Venlafaxina
Citalopram
Citalopram
Nefazodona
Nefazodona
Reboxetina
Reboxetina
Milnacipram
Milnacipram
2000
Escitalopram
Escitalopram
Duloxetina
Duloxetina
¿ Selectividad o doble acci
ón ?
acción
escitalopram
Efectos sobre
serotonina
venlafaxina
reboxetina
Efectos sobre
noradrenalina
Funcionamiento del Terminal
Sociedad Chilena de Salud Mental
Depresión: Actividad reducida de Serotonina
y Norepinefrina en las Vías Descendentes
Señal
del
Dolor
NE
5HT
5HT
NE
Señal
del
Dolor
Milnacipran: Farmacología y farmacocinética
Mecanismo de acción
Droga
Ratio NA / 5-HT*
Mirtazapina
0.05
Desipramina
0.05
Milnacipran
1.6
Amitriptilina
8.1
Duloxetina
9.4
Imipramina
26.4
Venlafaxina
30.2
Clomipramina
135.7
Fluoxetina
296.3
* Selectivity ratios for reuptake inhibitors measured in vitro
Tran PV et al. Dual monoamine modulation for improved treatment of major depressive disorder.
J Clin Psychopharmacology 2003;23:78-86.
Milnacipran: Farmacología y farmacocinética
Mecanismo de acción
A well balanced SNRI
11
serotonina
serotonina
1/IC50
(nM)
1/IC
50 (nM)
noradrenalina
noradrenalina
0.1
0.1
0.01
0.01
0.001
0.001
0.0001
0.0001
Milnacipran
Milnacipran
Imipramina
Imipramina
Desipramina
Desipramina
Citalopram
Citalopram
In
In vitro
vitro inhibition
inhibition of
of monoamine
monoamine reuptake
reuptake
Moret C et al. Biochemical profile of milnacipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane
(Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. Neuropharmacology 1985;24:1211-1219.
18
Milnacipran: Eficacia en Depresión Mayor
Eficacia v/s TCAs
Estudio comparativo v/s imipramina
En pacientes mayores depresivos
Similar
Similar eficacia
eficacia en
en ambos
ambos grupos
grupos
30
30
Milnacipran
Milnacipran
HDRS17
score
HDRS
17 score
25
25
(n=112)
(n=112)
20
20
15
15
Imipramina
Imipramina
(n=107)
(n=107)
10
10
55
00
Baselin
Baselin
77
14
14
21
21
28
28
42
42
56
56
días
días
Result
Result of
of the
the intention-to-treat
intention-to-treat analysis
analysis for
for the
the HDRS
HDRS17
17
Tignol J et al. Double-blind study of the efficacy and safety of milnacipran and imipramine in elderly patients
with major depressive episode. Acta Psychiatr Scand 1998;97:157-165.
48
Milnacipran: Eficacia en Depresión Mayor
Eficacia v/s ISRSs
Estudio comparativo v/s Paroxetina
En pacientes ambulatorios con depresión leve a moderada
25
25
HDRS17
score
HDRS
17 score
20
20
Milnacipran
Milnacipran
15
15
(n=148)
(n=148)
Paroxetina
Paroxetina
(n=151)
(n=151)
10
10
55
(ITT
(ITT población-LOCF)
población-LOCF)
00
Baseline
Baseline
77
14
14
21
21
28
28
35
35
42
42
días
días
Change
Change in
in total
total HDRS
HDRS score
score between
between baseline
baseline and
and endpoint
endpoint
Sechter et al. 2004 (in press).
60
Milnacipran: Tolerancia y seguridad
Perfil mejorado v/s TCAs
Milnacipran
TCAs
* Dry mouth : 37.3%
Montgomery SA. The place of milnacipran in clinical practice. Int Clin Psychopharmacol 2003;18(Suppl 1):S1-S9.
92
Inhibidores de la Recaptación de 5-HT y NE
Duloxetina
Milnacipran
Venlafaxina
Duloxetina: Mayor Afinidad y Balance en la Inhibición
de la Recaptura de 5-HT y NE in Vitro
Inhibición de la unión a transportadores de la recaptación
de la monoamina humana (Ki*, nM)
Compuesto
NE
5-HT
NE/5-HT (1=balance)
Milnacipran
Duloxetina
Venlafaxina
Clomipramina
Fluoxetina
Paroxetina
Fluvoxamina
Sertralina
Citalopram
200
7.5
2480
38
240
40
1300
420
4070
123
0.8
82
0.28
0.81
0.13
2.2
0.29
1.2
* Mientras menor el Ki, mayor la afinidad por dicho receptor.
Wong DTet al. Prog Drug Res. En prensa.
* Datos no publicados, Dr. David L. Nelson.
1.6 *
9
30
136
296
308
591
1448
3,392
SERT
♦ La serotonina, o 5HT, es liberada hacia la
hendidura sináptica, donde estimula los
receptores post-sinápticos. Luego de esta
activación, los transportadores de serotonina
(SERT) se responsabilizan de la recaptación
de la serotonina hacia el interior de la neurona
pre-sináptica.
Mecanismo de Acción sobre SERT
ISRS convencionales o IRSN
♦ Estos actúan al unirse a la proteína
transportadora de serotonina, para inhibir
la recaptación de la serotonina.
♦ Esta ligadura es un proceso dinámico,
donde los compuestos se fijan y liberan
consecutivamente del transportador de
serotonina.
♦ Esto da como resultado un bloqueo
intermitente del SERT.
Efectos del R-citalopram sobre el SERT
S
S
R
R
(( -- ))
S
S
Sánchez
Sánchez et
et al,
al, ECNP
ECNP 2003
2003
Al unirse al sitio alostérico, el R-Citalopram
reduce la asociación del S-Citalopram
Escitalopram
♦ Además se une a un sitio secundario de
ligadura, que modula la afinidad del sitio
de unión primario. Esta unión introduce un
cambio conformacional en la proteína
transportadora, el cual lleva a una ligadura
más firme de la molécula de Escitalopram
al sitio primario de ligadura.
Escitalopram
Sociedad Chilena de Salud Mental
La Recurrencia se hace m
ás probable con
más
cada Episodio de Depresi
ón
Depresión
>50%
Primer
episodio1,3
Segundo
episodio2
≈70%
Tercer
episodio2
85%
0
20
40
60
80
100
Riesgo de recurrencia tras la recuperación durante el seguimiento a largo plazo
(3 a 15 años despues de la recuperación del episodio previo)
1. Judd LL, et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1501-1504.
2. Mueller TI, et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1000-1006.3.
3. Keller MB, Boland RJ. Biol Psychiatry. 1998; 44:348-360.
(%)
Sociedad Chilena de Salud Mental
Indicaciones Cl
ínicas
Clínicas
que dan soporte al uso indefinido de
medicaci
ón antidepresiva de mantenimiento
medicación
•3om
ás episodios
más
• 1 o 2 episodios previos severos con
–
–
–
Comportamiento suicida
Refractariedad a tratamientos
Psicosis
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Necesidad de un Tratamiento a Largo
Plazo para la Depresi
ón
Depresión
•
•
•
•
•
Altas tasas de recurrencias en depresi
ón unipolar y bipolar
depresión
Riesgo de futuros episodios se incrementa con cada nuevo
episodio
Duraci
ón de los intervalos saludables se van acortando
Duración
progresivamente
Discapacidad y calidad de vida empeoran con cada nuevo
episodio
Disminuye respuesta a tratamientos antidepresivos
Sociedad Chilena de Salud Mental
Resumen de la
Morbilidad Depresiva
• Pocos des
órdenes serios son tan m
órbidos
desórdenes
mórbidos
• Pocos des
órdenes serios son tan
desórdenes
–
–
–
exitosamente tratados
tratados con seguridad
Mantenidos en su mejor
ía
mejoría
El sub-tratamiento debe ser remediado
Sociedad Chilena de Salud Mental
Sintomatolog
ía subcl
ínica
Sintomatología
subclínica
• Pr
ódromos.
Pródromos.
• SSíntomas
íntomas residuales.
• Fluctuaciones sub
-clínicas en trastornos
sub-clínicas
cr
ónicos.
crónicos.
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
La Depresi
ón est
á asociada a cambios
Depresión
está
Morfol
ógicos Cerebrales
Morfológicos
• Atrofia global (leve)
• Incremento de materia blanca e
•
•
•
hiper
-intensidades peri
-ventriculares
hiper-intensidades
peri-ventriculares
LLóbulo
óbulo frontal y cerebelo m
ás peque
ño
más
pequeño
Tercer ventr
ículo aumentado
ventrículo
Atrofia del Hipocampo
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Residuales de la Depresión
• Ausencia de bienestar
• Falta de motivación
• Falta de entusiasmo
• Apatía
• Falta de joie de vivre
• Disfunción social
• Disfunción laboral
• Disfunción sexual
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Residuales de la Depresión
• Ansiedad generalizada
• Ansiedad somática
• Irritabilidad
• Culpa
• Disminución de autoestima
• Excesiva reactividad al medio ambiente social
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Residuales de la Depresión
• Desesperanza
• Pesimismo
• Desinterés y empeoramiento laboral
• Fatiga
• Insomnio inicial y medio
• Fatiga matinal
• Desvitalización
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Residuales de la Depresión
• Animo depresivo medio
• Criterios sub-umbrales del DSM-IV
• Sueño
• Interés
• Culpa
• Energía vital
• Concentración
• Apetito
• Líbido
• Inhibición psicomotora
• Ideación suicida
• Síntomas como que si como que no
E.D
E.D
Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Residuales de la Depresión
• Ansiedad
• Irritabilidad
• Fricciones
•
•
• Disminuci
ón de
Disminución
•
interpersonales
Inhibici
ón de la
Inhibición
comunicaci
ón
comunicación
Actitudes vulnerables
concentraci
ón
concentración
Atribuciones
disfuncionales
Fava, G., Psych. Med. 29:47-61, 1999.