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FIBROSIS NEFROGÉNICA SISTÉMICA: UNA ENFERMEDAD POCO COMÚN Y
DEBILITANTE POSIBLEMENTE ASOCIADA CON LOS QUELATOS DE GADOLINIO
Villepinte, 5 de Junio 2012
Toda información importante (por ejemplo, la publicación de los resultados de un nuevo estudio, los
resultados de la investigación de un caso de farmacovigilancia) puede causar la emisión de una
nueva versión de este documento.
¿Qué es la fibrosis nefrogénica sistémica (FNS)?
La FNS fue reconocida por primera vez en 1997 en 15 pacientes dializados y se describe en el
2000 (1). Este trastorno poco frecuente y muy debilitante, se caracteriza por el engrosamiento
extenso y endurecimiento de la piel, asociada con la presentación de pápulas eritematosas que se
unen en placas eritematosas, o de color café, con una apariencia de "piel de naranja". En algunas
ocasiones, se describen también nódulos. Se pueden desarrollar contracturas articulares,
convirtiendo progresivamente los pacientes en dependientes de una silla de ruedas. Los pacientes
a menudo se quejan de, prurito, causalgia y dolor dolores agudos (2). Las extremidades distales
son las más comúnmente comprometidas (con una distribución desde los tobillos hasta la mitad de
los muslos y de las muñecas a la mitad de los brazos, seguido por el tronco. Las lesiones son
típicamente simétricas. Vale la pena señalar que la cara y el cuello casi nunca participan (3). La
FNS siempre ocurre en los pacientes con enfermedad renal terminal grave o enfermedad renal
crónica (ERC) (TFG <30 ml/mn/1.73 m2) (1-3), por lo general en aquellos que requieren un
tratamiento de diálisis (2).
La FNS puede ocurrir en todos los grupos de edad y no hay predilección por una región geográfica,
raza o género.
Hasta ahora, no existe un tratamiento reconocido para la FNS. Se ha sugerido que mejorar la
función renal puede hacer más lento el desarrollo de la enfermedad y en algunos casos puede
invertir su curso (2).
El mecanismo de esta enfermedad altamente debilitante sigue siendo desconocido. La literatura
actual sugiere una etiología multifactorial (4).
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Hasta ahora, varios factores se han sugerido para ser frecuentemente asociados con el inicio de la
FNS (Tabla 1):
Tabla 1
Factores reconocidos o asociados, posiblemente con la FNS
• Insuficiencia renal grave o terminal (1-3)
• La dosis promedio total de quelato de gadolinio (5)
• Dosis altas de eritropoyetina (5,6)
• Altos niveles de fosfato sérico (5)
• Altos niveles de calcio sérico (5)
• La coexistencia de eventos proinflamatorias (cirugía mayor, infecciones, evento vascular) (7)
• Movilización del metabolismo del hierro (4)
• La acidosis metabólica (8) (debate: 7,9)
• Antecedentes de hipotiroidismo (10)
• Historia de trombosis venosa profunda (10)
• Jóvenes (10)
En 2006, dos equipos europeos de forma independiente,
sugirieron una relación entre la
administración de quelatos de gadolinio (Gd) utilizados como medios de contraste para resonancia
magnética nuclear (RMN) y la aparición de FNS en pacientes con insuficiencia renal (8,9).
Numerosos análisis retrospectivos, fueron realizados rápidamente y
confirmaron este vínculo
temporal (7,11-13).
El tiempo de aparición de los síntomas oscila entre unos pocos días y pocos años después de la
exposición al quelato de gadolinio. La mayoría de los casos publicados se produjo dentro de los 3
meses posteriores a la administración. (2).
El vínculo entre los medios de contraste que contienen quelatos de gadolinio y la FNS se considera
probable (8, 9, 14, 15, 16) y se debe tener conciencia de esta posible reacción adversa al
gadolinio,
es un antecedente importante para los radiólogos y los especialistas, que realizan
estudios en pacientes en estadio 4 y 5 de insuficiencia renal crónica.
Posición actual de las autoridades sanitarias europeas
En febrero de 2007, el Grupo Europeo de Trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP) de la Agencia
Europea del Medicamento (EMA) inicialmente aconsejó a todos los titulares de las autorizaciones
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de comercialización de los medios de contraste, agregar advertencias sobre la posibilidad de
ocurrencia de la FNS con quelatos de gadolinio, en la sección 4.4 del Resumen de Características
del Producto (SPC).
Hay dos categorías generalmente reconocidas de quelatos de gadolinio: moléculas macrocíclicas
donde se encierra el Gd3+ en una cavidad pre-organizada formada en el interior de las ligaduras
(15), y las moléculas lineales de cadena abierta (15). Los quelatos de gadolinio difieren en sus
constantes de estabilidad termodinámica y en su estabilidad cinética. En general, los estudios preclínicos y ex vivo han sugerido que las moléculas macrocíclicas son más estables que las
moléculas lineales (17-21).
En diciembre de 2007, el Grupo Asesor Científico (SAC) para el diagnóstico de la CHMP (Comité
de Medicamentos de Uso Humano) de acuerdo con el PhVWP . Informo que el riesgo de
desarrollar FNS depende del tipo de agente de contraste con gadolinio utilizado, e informó que
estos agentes deben ser categorizados en tres grupos:
• Alto riesgo: Gadoversetamida (OptiMARK ®, Gadodiamida (Omniscan ®) y Gadopentetato de
Dimeglumina (Magnevist® , Magniscan®, Magnegita®, Magnitrast®, Viewgam®)
• Riesgo medio: Gadofosveset (Vasovist ®), Ac. gadoxetato (Primovist ®) y Ac. gadobénico
(MultiHance ®);
• Bajo riesgo: Ácido Gadotérico = Gadoterato de Meglumina (Dotarem ®), gadoteridol (ProHance
®) y gadobutrol (Gadovist ®).
En noviembre de 2008 se desencadenó un procedimiento de referencia con el fin de que el CHMP
pudiera llevar a cabo una evaluación del riesgo de la FNS para los agentes de contraste que
contienen gadolinio autorizados, para recomendar las medidas que podrían adoptarse para reducir
este riesgo.
La opinión final del CHMP fue publicada en noviembre de 2009, y fue ratificada por una decisión de
la Comisión Europea en julio de 2010. Las conclusiones confirmaron la clasificación de las
sustancias activas en las tres categorías de riesgo, así como las recomendaciones del CHMP
emitidas para el etiquetado de los diferentes agentes que varían en función de su clasificación de
riesgo (Tabla 2).
El CHMP también recomendó que la información de prescripción de todos los agentes de contraste
que contienen gadolinio debiera incluir una declaración en la cual
por medio de "etiquetas
adhesivas" desprendible de los viales y jeringas “pueda registrarse la dosis del medio de contraste
administrado
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Por último, el CHMP recomienda que se deben realizar estudios para evaluar el potencial de
retención a largo plazo de gadolinio en los huesos. Además, una revisión de los casos
acumulados de FNS se debe presentar cada año durante 3 años.
La evaluación por el CHMP de la revisión de 2011 del estudio acumulativo de los casos en relación
con el ácido gadotérico (Dotarem®) confirmó la clasificación del producto en la categoría de bajo
riesgo, y respaldó la evaluación de la causalidad de los casos notificados conforme a lo dispuesto
por Guerbet.
Tabla 2
CLASE DE
RIESGO
BAJO RIESGO
Dotarem®, ProHance®, Gadovist®
Producto
Embarazo
No se recomienda, a excepción de
que se evalúe el riesgo/beneficio.
Lactancia
Continuar o suspender 24 horas de
acuerdo a la decisión de la madre
(consultando al médico).
Insuficiencia
Renal,
Transplante
Hepático,
Diálisis
Precaución en insuficiencia renal
grave y en pacientes con transplante
hepático. Si se usa, emplear la dosis
diagnóstica mínima y dejar pasar 7
días entre administraciones.
RIESGO MODERADO
ALTO RIESGO
Primovist®,
Vasovist®, Omniscan®,
Optimark®,
MultiHance®
Magnevist®,
Magniscan®,
Magnegita®,
Magnitrast®,
Viewgam®
Descontinuar al menos por
24 horas.
Evitar en caso de
Insuficiencia Renal Grave,
Trasplante hepático o
diálisis. Si se usa, emplear
la
dosis
diagnóstica
mínima y dejar pasar 7
días
entre
administraciones.
Contraindicado en pacientes
con insuficiencia renal grave
o pacientes con trasplante
hepático. Precaución en
pacientes con insuficiencia
renal moderada, evaluar
riesgo/beneficio. i se usa,
emplear la dosis diagnóstica
mínima y dejar pasar 7 días
entre administraciones.
No hay evidencia del uso de hemodiálisis para prevenir o tratar la FNS en pacientes no
dializados, puede ser útil en pacientes dializados.
Precaución en neonatos. Si se usa, emplear la dosis diagnóstica
mínima y dejar pasar 7 días entre administraciones.
Contraindicado en menores
de 4 semanas
Pediatría
Precaución en niños menores a un año, Si se usa, emplear la dosis diagnóstica mínima y dejar
pasar 7 días entre administraciones.
Es Importante evaluar la función renal de los pacientes mayores de 65 años
Geriatría
Evaluación de
la Función
Renal
Obligatorio el realizar
pruebas de laboratorio para
Se recomienda realizar pruebas de laboratorio para evaluar a evaluar a todos los pacientes
todos los pacientes con insuficiencia renal.
con insuficiencia renal.
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Posición actual de las autoridades sanitarias de Estados Unidos (FDA)
En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) alertó al
público sobre los casos de FNS reportados en pacientes que recibieron quelatos de gadolinio.
En 2007, la FDA requiere la adición de un recuadro de advertencia sobre el riesgo de la FNS para
el etiquetado de los quelatos de gadolinio.
En diciembre de 2009, la seguridad de los quelatos de gadolinio fue revisada durante la Reunión
del Comité Asesor de seguridad de los medicamentos cardiovasculares y renales y de la gestión
de riesgos.
Después de eso, en septiembre de 2010, la FDA hizo un anuncio de seguridad, que requiere
nuevos cambios en el etiquetado de los quelatos de gadolinio, quedando más cercanas a los
requisitos de la autoridades sanitarias europeas.
Los quelatos de gadolinio de alto riesgo OptiMARK ®, Gadodiamida (Omniscan ®) están
contraindicados en pacientes con insuficiencia renal aguda (IRA) o con enfermedad renal crónica
grave.
Además, la FDA recomienda una evaluación de los pacientes para evaluar los problemas renales
utilizando la historia clínica y las pruebas de laboratorio.
El uso de quelatos de gadolinio se debe evitar en pacientes con deterioro de la eliminación renal,, a
menos que su uso sea necesario, en cuyo caso, los signos y síntomas de la FNS deben ser
monitorizados después de la administración.
La administración de quelatos de gadolinio no se debe repetir en una sola sesión de imágenes.
Dotarem® no tiene autorización de comercialización en los Estados Unidos.
Datos de Farmacovigilancia de Guerbet
Guerbet comercialia el gadoterato de meglumina (Dotarem ®), es un quelato macrocíclico, de
gadolinio iónico asociado con una alta estabilidad termodinámica y cinética (15-19).
El Departamento Internacional de Farmacovigilancia de Guerbet maneja todos los reportes de los
eventos adversos reportados durante el uso de Dotarem ®, de conformidad con las normas de
reporte de información de Farmacovigilancia y su reglamentación, en particular, con las reglas del
Volúmen 9A de las Normas sobre medicamentos en la Unión Europea - Directrices sobre
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano - septiembre de 2009.
Por cada caso reportado como FNS y con base en la información disponible, Guerbet ha evaluado
la fuerza del diagnóstico de FNS y la causalidad de Dotarem ®:
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- La fuerza del diagnóstico de la FNS empleando el puntaje clínico-patológico desarrollado por
la Universidad de Yale (E.U.) y publicado por Girardi y col (22) en base de su registro de más
de 250 casos, y en la discusión de los diagnósticos diferenciales de la enfermedad;
- La causalidad de Dotarem ® teniendo en cuenta la información disponible y faltante, en
relación con la historia clínica del paciente, en particular, la función renal, la inyección de
Dotarem® en dosis única (de un solo contraste por caso) o de otros quelatos de gadolinio
(casos de uso de múltiples contrates), se evalúa la cronología de
las inyecciones y los
eventos clínicos, biológicos y de imagen, así como de otros posibles factores causales, tales
como eventos pro-inflamatorios.
Con respecto a los casos de FNS, Guerbet ha registrado, hasta la fecha, 15 casos confirmados
médicamente de pacientes que desarrollaron signos que permitieron considerar el diagnóstico y
que recibieron Dotarem ®, de entre más de 32 millones de pacientes que recibieron el producto
y de los más de 850 casos de FNS reportados a nivel mundial (fuente Agencia Europea de
Medicamentos, 2010),
En base de la información disponible, el diagnóstico de la FNS se confirma o se ajusta, de acuerdo
con la puntuación de Girardi en sólo 1/3 de los casos reportados, y la causalidad de Dotarem ® es
dudosa en todos los casos (Tabla 3).
En todos los casos la administración de Dotarem ® precedió a los primeros síntomas, a excepción
de un paciente que desarrolló FNS después de la inyección, de quelatos de gadolinio lineales,
habiendo
empeorado la enfermedad después de haberse sometido
a distintos estudios de
Angioresonancia con Dotarem ® , en un contexto de degradación de la función renal debido al
rechazo del injerto renal.
Tabla 3
Casos reportados de FNS para pacientes que recibieron Dotarem®
Más de 32 millones de dosis
vendidas
15 casos reportados de FNS
5 casos confirmados ó muy semejantes a FNS.
Diagnósticos confirmados o consistentes (Puntuación
de Girardi), información suficiente para descartar los
diagnósticos diferenciales.
10 casos no confirmados o confusos de FNS.
Debido a información faltente, la puntuación
de Girardi, no pudo ser aplicada y/o el
diagnóstico diferencial no se pudo realizar.
0 casos con un solo
contraste
1 casos con un
solo contraste
5 casos con
múltiples
contrastes
0 casos no
calificables*
8 casos con
múltiples
contrastes
1 casos no
calificables *
*No calificado = quelato de gadolinio no especificado además de Dotarem
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Declaración de posición de Guerbet
Guerbet, contribuye significativamente en mejorar el diagnóstico de las más importantes áreas de
padecimientos
(cardiovasculares,
cáncer,
procesos
inflamatorios
y
enfermedades
neurodegenerativas).
Estamos firmemente comprometidos a proporcionar a los médicos radiólogos, cardiólogos y
profesionales de la salud con una amplia gama de medios de contraste innovadores y eficaces
para lograr su objetivo de proporcionar un diagnóstico óptimo para sus pacientes.
Guerbet tiene un programa de investigación muy completo y en colaboración con reconocidos
centros académicos realiza importantes investigaciones para entender mejor el mecanismo de la
FNS y estudiar a fondo el papel de las propiedades fisicoquímicas de quelatos de gadolinio en su
patogenia. El programa de investigación incluye un análisis clínico prospectivo de la seguridad de
Dotarem ®.
Un principio fundamental en el Guerbet, es trabajar en estrecha colaboración con las autoridades
sanitarias para realizar las acciónes de farmacovigilancia con total transparencia y constantemente
actuando en los mejores intereses de los pacientes. Esto es particularmente cierto en el caso de
FNS y así continuará siéndolo.
Más información acerca de la FNS y los quelatos de gadolinio
Agencia Europea del Medicamentos (EMA)
http://www.ema.europa.eu
EE.UU. Food and Drug Administration (FDA)
http://www.fda.gov/
Sociedad Europea de Radiología Urogenital (ESUR)
http://www.esur.org/Nephrogenic_Fibrosis.39.0.html
Centro Internacional de Investigación de Dermopatía Fibrosante Nefrogénica (ICNFDR) (Yale
University)
http://www.icnfdr.org
Colegio Americano de Radiología (ACR)
www.acr.org / ... / quality_safety / contrast_manual / NephrogenicSystemicFibrosis.asp
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