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ISSN: 1888-9891
REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL
Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
ENERO-MARZO 2009
ARTÍCULO ESPECIAL
- VOLUMEN 2 - NUMERO 1
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
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Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Sumario
www.elsevier.es/saludmental
Volumen 2, Número 1/2009
EDITORIAL
1
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
M. Maj
ORIGINALES
5
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de
esquizofrenia
A. Fernández Sánchez, A. Pinto-Meza y J.M. Haro
29
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
A. González Pinto, S. Barbeito, F.J. Díaz, P. Vega, F. Mosquera, P. López,
S. Alberich, S. Ruiz de Azua, A. Ugarte, M. Martín y J. de León
35
Implicación de polimorfismos serotoninérgicos en la gravedad clínica
del trastorno de pánico
P.A. Saiz, S. Martínez-Barrondo, M.P. García-Portilla, P. Corcoran,
B. Morales, M.T. Bascaran, B. Paredes, V. Álvarez, E. Coto, J.M. Fernández,
M. Bousoño y J. Bobes
REVISIÓN
42
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico
en el riesgo de conductas suicidas?
J. López-Castroman, E. Baca-García y M.A. Oquendo
ARTÍCULO ESPECIAL
49
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas con enfermedad
mental grave
Declaración de la posición de la Sociedad Psiquiátrica Europea (EPA),
respaldada por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EADS)
y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
M. De Hert, J.M. Decker, D. Wood, K.G. Kahl y H.J. Moller
AGENDA 2009
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Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Contents
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Volume 2, Number 1/2009
EDITORIAL
1
The need to protect and promote physical health in persons
with severe mental illness
M. Maj
ORIGINALES
5
Comparing the efficacy of long-acting pharmaceutical forms (depot)
versus oral pharmaceutical forms of atypical and conventional
antipsychotics used in Spain for treating patients with schizophrenia
A. Fernández Sánchez, A. Pinto-Meza and J.M. Haro
29
Age at onset in bipolar I disorder: two may be better than three
subgroups
A. González Pinto, S. Barbeito, F.J. Díaz, P. Vega, F. Mosquera, P. López,
S. Alberich, S. Ruiz de Azua, A. Ugarte, M. Martín and J. de León
35
Role of serotonergic polymorphisms in the clinical severity of the
panic disorder
P.A. Saiz, S. Martínez-Barrondo, M.P. García-Portilla, P. Corcoran,
B. Morales, M.T. Bascaran, B. Paredes, V. Álvarez, E. Coto, J.M. Fernández,
M. Bousoño and J. Bobes
REVISIÓN
42
Bipolar disorder: What effect does treatment adherence have on risk
of suicidal behavior?
J. López-Castroman, E. Baca-García and M.A. Oquendo
SPECIAL ARTICLE
49
Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental
illness
Position statement from the European Psychiatric Association (EPA),
supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
and the European Society of Cardiology (ESC)
M. De Hert, J.M. Decker, D. Wood, K.G. Kahl and H.J. Moller
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):1-4
ISSN: 1888-9891
Revista de
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
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ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA
www.elsevier.es/saludmental
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas
con enfermedad mental grave
Mario Maj*
Presidente de la World Psychiatric Association, Director del Dipartimento di Psichiatria, Università di Napoli, Nápoles,
Italia
Las personas con una enfermedad mental grave presentan una prevalencia de enfermedades físicas más alta y una
mayor mortalidad por causas naturales que la población general. No parece que hayan obtenido un efecto beneficioso
con las recientes tendencias favorables relativas a la mortalidad debida a algunas enfermedades físicas. Su acceso a
la asistencia a la salud física está reducido y su calidad es
peor que la que recibe la población general. Si realmente
nos preocupa la calidad de vida de nuestros pacientes con
enfermedades mentales graves y la protección de sus derechos civiles, no podemos dejar de tener en cuenta que la
salud física es una dimensión crucial de la calidad de vida
de estas personas y que el acceso a la asistencia al respecto, con igual calidad de la que dispone el resto de la población, es un derecho básico de estas personas como seres
humanos y como ciudadanos.
En este artículo examinaré brevemente la evidencia
aportada por la investigación que pone de manifiesto la
magnitud del problema, los factores que contribuyen a generarlo y lo que puede hacerse para abordarlo.
Aumento de la morbimortalidad
de las personas con enfermedad mental grave
a causa de enfermedades físicas
La mortalidad debida a enfermedades físicas presenta un
aumento significativo en las personas con enfermedad mental grave en comparación con la población general. En un
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: majmario@tin.it
estudio de seguimiento, llevado a cabo en el Reino Unido1,
el cociente de mortalidad por causas naturales estandarizado en las personas con esquizofrenia fue de 232, es decir, la
mortalidad debida a causas naturales aumentó a más del
doble en comparación con la de la población general. El
cociente de mortalidad por causas “evitables con un tratamiento apropiado” estandarizado fue 468, es decir, la mortalidad por causas evitables fue más de 4 veces mayor que
en la población general. Los valores más altos del cociente
de mortalidad estandarizado fueron los correspondientes a
enfermedades endocrinas (incluida la diabetes mellitus),
enfermedades neurológicas (incluida la epilepsia), enfermedades respiratorias, enfermedades circulatorias y enfermedades digestivas.
La prevalencia de diversas enfermedades físicas está aumentada en las personas con esquizofrenia en comparación
con la población general. En un estudio llevado a cabo en
Estados Unidos2, se observó que las personas con trastornos
psicóticos tenían una probabilidad mayor que la de las demás personas de desarrollar diabetes, hipertensión, cardiopatías, asma, trastornos gastrointestinales, infecciones cutáneas, neoplasias malignas y trastornos respiratorios
agudos. La frecuencia estaba aumentada a pesar de que
solamente se tuvo en cuenta a los pacientes sin un trastorno
de consumo de sustancias concomitante.
Las personas con una enfermedad mental grave pueden
no haber obtenido un efecto beneficioso con las recientes
tendencias favorables de la mortalidad causada por enfermedades físicas. En un estudio longitudinal, llevado a cabo
en Australia3, se observó una disminución mantenida de la
tasa de mortalidad a causa de cardiopatía isquémica en la
población general durante el período de 1980 a 1998, que
pasó de 209 a 143/100.000 personas-años en los varones y
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de 139 a 117 en las mujeres. En cambio, la tasa de mortalidad se mantuvo aproximadamente constante para los pacientes psiquiátricos en el caso de los varones (media de
280/100.000 personas-años) y aumentó de 153 a 234 en el
caso de las mujeres.
Menos acceso y calidad de la asistencia a la
salud física en las personas con enfermedad
mental grave
El acceso de las personas con enfermedad mental grave a
la asistencia a la salud física está reducido en comparación
con el de la población general. En el estudio que se llevó a
cabo en Australia3, el cociente de mortalidad por cardiopatía isquémica estandarizado fue 1,78 en los varones con esquizofrenia en comparación con la población general. Sin
embargo, el cociente estandarizado de ingresos hospitalarios por esa enfermedad fue considerablemente inferior en
los varones y las mujeres con esquizofrenia en comparación
con la población general. Además, tanto los varones como
las mujeres con esquizofrenia tenían una probabilidad de
ser tratados con técnicas de revascularización más de 3 veces inferior a la de la población general.
De forma análoga, en un reciente estudio prospectivo llevado a cabo en el Reino Unido4, los síntomas cardiovasculares y respiratorios (angina, producción de esputo, sibilancias y dificultad respiratoria) fueron significativamente más
frecuentes en las personas con esquizofrenia que en la población general, pero la media de la frecuencia de consultas al médico general fue de menos de la mitad en las personas con esquizofrenia en comparación con las de la
población general (2,3 frente a 4,8 consultas al año). En un
estudio realizado en los Estados Unidos5, el diagnóstico de
esquizofrenia presentó una asociación significativa con un
número inferior de visitas médicas en el grupo total de pacientes y también en los subgrupos de pacientes con diabetes e hipertensión.
La calidad de la asistencia relativa a la salud física que
reciben los pacientes con esquizofrenia es peor que la de la
población general. Un reciente estudio llevado a cabo en
los Estados Unidos6 observó que los acontecimientos adversos aparecidos durante las hospitalizaciones médicas y quirúrgicas eran en todos los casos significativamente más frecuentes en los pacientes con esquizofrenia en comparación
con las demás personas, incluidas las infecciones debidas a
la asistencia médica, la insuficiencia respiratoria postoperatoria, la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar postoperatorias y la sepsis postoperatoria. Todos estos
acontecimientos adversos se relacionaron con un aumento
significativo de las probabilidades de ingreso en una unidad
de cuidados intensivos y de muerte.
Factores que explican el aumento de la
morbimortalidad de las personas con
enfermedad mental grave por enfermedades
físicas
El aumento de la morbimortalidad por enfermedades físicas que se da en las personas con enfermedad mental grave
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está relacionado, en primer lugar, con la mayor prevalencia
de varios factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, metabólicas y respiratorias que presentan estas
personas; los más importantes de estos factores son la obesidad, el tabaquismo y el abuso de alcohol y drogas.
En un reciente estudio llevado a cabo en el Reino Unido4,
las personas con enfermedad mental grave mostraron una
probabilidad de presentar obesidad (índice de masa corporal > 30) y obesidad mórbida (índice de masa corporal > 40)
más alta que la de la población general, con cifras del 35
frente al 19,4% y del 3,7 frente al 1,3%. Al desglosar estas
cifras por edades y sexos, se observó que el 28,7% de los
varones con enfermedad mental grave de entre 18 y 44 años
de edad eran obesos, en comparación con el 13,6% de los de
la población general, mientras que el 3,7 y el 0,4%, respectivamente, presentaban obesidad mórbida. Más sorprendentes aún fueron las cifras relativas a las mujeres de la
misma edad: el 50,6 frente al 16,6% y el 7,4 frente al 2,0.
En un reciente metaanálisis de estudios de todo el mundo7, se ha confirmado la relación significativa entre la esquizofrenia y el tabaquismo actual: la odds ratio (OR) media ponderada fue 5,9, con valores de 7,2 en los varones y
de 3,3 en las mujeres. La asociación continuaba siendo significativa cuando se utilizaba como controles a personas
con enfermedad mental grave (OR = 1,9). El tabaquismo
intenso y la dependencia elevada de la nicotina fueron también más frecuentes en las personas con esquizofrenia que
en la población general.
En el estudio Epidemiological Catchment Area8, la prevalencia del abuso o la dependencia de alcohol a lo largo de
la vida en personas con esquizofrenia fue del 33%, es decir,
3,3 veces mayor que la de la población general, mientras
que la prevalencia del trastorno de abuso de sustancias ilegales a lo largo de la vida fue del 27,5%, es decir, 6 veces
mayor que la de la población general.
Se ha descrito también que los pacientes con enfermedad
mental grave toman decisiones dietéticas peores y realizan
menos actividad física que la población general9,10, pero la
evidencia de investigación relevante en la actualidad no es
clara.
Un segundo factor que contribuye a producir el aumento
de morbilidad física en las personas con enfermedad mental
grave son las repercusiones del tratamiento antipsicótico.
Es motivo de especial preocupación la mayor probabilidad
que tienen las personas tratadas con antipsicóticos de nueva generación de desarrollar obesidad, diabetes mellitus
tipo 2 e hiperlipemia. Un metaanálisis11 ha estimado que la
media de aumento de peso en los pacientes tratados con
dosis estándar de antipsicóticos a lo largo de un período de
10 semanas fue 4,45 kg con clozapina, 4,15 kg con olanzapina, 2,92 kg con sertindol, 2,1 kg con risperidona y 0,04 kg
con ziprasidona. Un estudio basado en la amplia base de
datos de la Veterans Administration Database de Estados
Unidos12 observó un riesgo de diabetes significativamente
mayor en los pacientes tratados con clozapina (OR = 1,25),
olanzapina (OR = 1,11) o quetiapina (OR = 1,31), pero no en
los tratados con risperidona (OR = 1,05), en comparación
con los pacientes tratados con antipsicóticos de primera generación. En un estudio del Reino Unido13, los pacientes tratados con olanzapina presentaron un aumento del riesgo de
desarrollar hiperlipemia, en comparación con los pacientes
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Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con enfermedad mental grave
no tratados con antipsicóticos (OR = 4,65) y los pacientes
tratados con antipsicóticos de primera generación (OR =
3,36).
Factores que explican la reducción del acceso
y la calidad de la asistencia relativa a la salud
física en las personas con enfermedad mental
grave
El menor acceso de las personas con enfermedad mental
grave a los servicios médicos se ha relacionado con varios
factores relativos al sistema de asistencia sanitaria. Está
bien documentada la repercusión que tiene la falta de seguro de enfermedad y el coste de la asistencia. En un estudio
realizado en los Estados Unidos14, las personas con trastornos mentales tuvieron una probabilidad de que se les negara el seguro a causa de un trastorno preexistente que era el
doble de la de los individuos sin trastornos mentales (OR =
2,18). El hecho de padecer un trastorno mental comportaba
un riesgo mayor de retraso en la solicitud de asistencia a
causa del coste (OR = 1,76) y también de no poder obtener
la asistencia médica necesaria (OR = 2,3).
Incluso cuando son visitadas por un médico, es frecuente
que en las personas con una enfermedad mental grave las
enfermedades físicas queden sin diagnosticar. En un estudio
llevado a cabo en los Estados Unidos15, el porcentaje de
casos de enfermedad física importante que no fueron diagnosticados por médicos no psiquiatras fue del 33% en los
varones y del 31% en las mujeres, mientras que los porcentajes de casos no diagnosticados por los psiquiatras fueron
del 46 y el 49%, respectivamente. Los profesionales de
atención primaria pueden percibir erróneamente que los
síntomas médicos de los pacientes psicóticos son “psicosomáticos”, pueden no estar capacitados o pueden no sentirse cómodos al atender a esta población de pacientes. Es
posible que haya un estigma subyacente en contra de las
personas con enfermedad mental grave. Además, durante
las hospitalizaciones en salas de medicina o de cirugía, los
profesionales de la salud pueden no tener experiencia en la
forma de satisfacer las necesidades especiales de los pacientes con enfermedad mental grave, pueden minimizar o
malinterpretar sus síntomas somáticos y pueden utilizar de
manera inadecuada métodos de restricción del movimiento
o fármacos sedantes, o no tener en cuenta las posibles interacciones de los fármacos psicotropos con otras medicaciones6. Por su parte, muchos psiquiatras no son capaces o no
desean realizar exploraciones físicas o siquiera neurológicas, o no están al día en cuanto al tratamiento de las enfermedades físicas, incluso las frecuentes.
Sin embargo, el diagnóstico insuficiente de las enfermedades físicas en las personas con enfermedad mental grave
puede estar relacionado, en parte, con factores del paciente. Los pacientes psicóticos pueden ser reacios a solicitar
asistencia médica, porque no son conscientes de que tienen
un problema de salud física, se encuentran socialmente aislados, sufren un deterioro cognitivo o se muestran desconfiados y suspicaces16,17. Pueden tener una menor capacidad
de comunicar claramente sus problemas médicos: un estudio llevado a cabo en los Estados Unidos18 observó que tan
sólo un 23% de los pacientes consecutivos ingresados en la
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unidad de asistencia médica aguda de un hospital psiquiátrico fue capaz de describir adecuadamente la naturaleza o
la localización de su dolor o enfermedad. Los pacientes con
una enfermedad mental grave a los que se ha diagnosticado
un trastorno médico pueden no ser capaces de describirlo,
o siquiera recordarlo, en una fecha posterior: en el estudio
antes citado18, tan sólo un 14% pudo citar al menos uno de
sus problemas físicos 2 años después del diagnóstico. Además, está bien documentado que el umbral para el dolor
aumenta en las personas con esquizofrenia, y ello puede ser
otra razón por la que algunos trastornos médicos no sean
diagnosticados19: por ejemplo, el 79% de los pacientes con
esquizofrenia y perforación ulcerosa aguda y un 63% de los
que tenían apendicitis aguda refirieron dolor, en comparación con el 95% en el caso de los pacientes sin esquizofrenia. Más frecuente aún parece ser la ausencia de dolor en
las personas con esquizofrenia que sufren un infarto de miocardio: solamente un 18% de estos pacientes refiere dolor
durante el ataque de corazón, en comparación con el 90%
en el caso de la población general17,19.
¿Qué puede hacerse para abordar esta
situación?
El primer paso para abordar esta situación es aumentar la
percepción del problema por parte de los profesionales de
la salud mental, los de atención primaria, los pacientes con
esquizofrenia y sus familias. ¿A cuántas de estas personas se
les ha dicho alguna vez que “el mayor riesgo de enfermedad
cardíaca, y no el mayor riesgo de suicidio, es la primera
causa de muerte de las personas con enfermedad mental”3?
Ciertamente, a muy pocas. Deberá difundirse adecuadamente la información de investigación disponible acerca del
aumento de morbimortalidad por enfermedades físicas en
las personas con enfermedad mental grave.
La formación y la capacitación de los profesionales de la
salud mental y los profesionales de la atención primaria
constituyen otro paso esencial. Los profesionales de la salud mental deben recibir la formación adecuada para, al
menos, llevar a cabo las labores médicas básicas. Deben
recibir formación acerca de la importancia de reconocer la
enfermedad física en las personas con trastornos mentales
graves, y se les debe alentar a que se familiaricen con las
razones más frecuentes del infradiagnóstico o el diagnóstico erróneo de la enfermedad física en estos pacientes. Por
otra parte, los profesionales de la atención primaria deben
superar su renuencia a tratar a personas con enfermedad
mental grave, y deben aprender formas eficaces de interactuar y comunicarse con ellas: no es sólo una cuestión de
conocimientos y capacidades, sino, sobre todo, de actitudes.
Otro paso esencial es el desarrollo de una integración
apropiada entre la asistencia de salud mental y la de salud
física. En la literatura surge un cierto debate acerca de
quién debe encargarse de vigilar la salud física de los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la cuestión crucial
es que siempre debe haber “alguien” encargado de este
problema (es decir, debe haber un profesional bien identificado que se responsabilice de la asistencia de salud física
de cada paciente). Por otra parte, los servicios de salud
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M. Maj
mental deben ser capaces de proporcionar, al menos, una
evaluación estándar regular de sus pacientes, con objeto de
identificar, o cuando menos sospechar, la presencia de problemas de salud física. Las directrices actualmente existentes sobre el tratamiento de los pacientes a los que se administran fármacos antipsicóticos deben ser conocidas y
aplicadas por todos los servicios de salud mental. Los propios pacientes deben intervenir lo más posible en ello: por
ejemplo, los profesionales de la salud mental deben alentar
a los pacientes a que vigilen y registren de forma continuada su peso. Los servicios de salud mental deben proporcionar de manera habitual programas de dieta y ejercicio. En
ciertos contextos puede contemplarse la aplicación de programas flexibles para dejar de fumar, con los que se ha demostrado un cierto grado de éxito20.
Finalmente, hay una acuciante necesidad de nuevas investigaciones en este campo. Las enfermedades físicas no
deben considerarse siempre factores de confusión en los
estudios relativos a la enfermedad mental grave. La comorbilidad física se debe estudiar sistemáticamente, de manera que pueda comprenderse mejor la interacción entre las
enfermedades mentales y físicas (tanto en los pacientes
hospitalizados como en los ambulatorios, tanto en las mujeres como en los varones, y tanto en los jóvenes como en los
ancianos).
En resumen, el fomento de la asistencia a la salud física
de las personas con enfermedad mental grave es, en la actualidad, una cuestión clave en nuestro campo. Si no la consideramos una prioridad, no podremos afirmar de forma
convincente que realmente estamos buscando una mejor
calidad de vida y la protección de los derechos civiles de
nuestros pacientes.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):5-28
ISSN: 1888-9891
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Í
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y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
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y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
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ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
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ORIGINAL
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de
liberación retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos
típicos y atípicos comercializados en España para pacientes
diagnosticados de esquizofrenia
Anna Fernández Sánchez, Alejandra Pinto-Meza y Josep Maria Haro*
Unidad de Investigación y Desarrollo, Sant Joan de Déu-SSM, Fundación Sant Joan de Déu, Barcelona, España
Recibido el 2 de septiembre de 2008; aceptado el 13 de octubre de 2008
PALABRAS CLAVE
Antipsicóticos depot;
Antipsicóticos orales;
Esquizofrenia;
Revisión sistemática
Resumen
Introducción y objetivos: Actualmente en España se comercializan 4 antipsicóticos depot:
flufenazina, pipotiazina, zuclopentixol y risperidona. Los objetivos del presente estudio
son: a) evaluar la eficacia de las formas depot y las orales de los antipsicóticos típicos
y atípicos comercializados en España en pacientes diagnosticados de esquizofrenia; b)
comparar la eficacia de los diferentes antipsicóticos depot, y c) evaluar el coste-efectividad de los antipsicóticos típicos y atípicos depot frente a los orales.
Métodos: Revisión sistemática de la evidencia entre enero de 1980 y marzo de 2007.
También se contactó con las empresas farmacéuticas que comercializan las formas depot
con el objetivo de incluir los trabajos aún no publicados.
Resultados: Se incluyeron 15 trabajos (13 artículos publicados y 2 póster facilitados por
farmacéuticas). La concordancia entre evaluadores fue moderada-alta. La calidad de los
trabajos fue moderada-baja. No hubo diferencias en la eficacia de la risperidona depot
frente a la oral. La risperidona depot sería más eficaz que la olanzapina oral (pero no
habría diferencias respecto de su tolerabilidad) y más eficaz y mejor tolerada que el
zuclopentixol oral. La evidencia es contradictoria al comparar la eficacia de la flufenazina depot y la oral. No habría diferencias en la eficacia de flufenazina depot frente a
pimozida oral. El zuclopentixol depot sería más efectivo que el oral en el tratamiento
de los pacientes con esquizofrenia y conducta violenta. Finalmente, no se encuentran
diferencias en la eficacia y la tolerabilidad de la pipotiazina depot y la flufenazina depot
y entre clopentixol depot y flufenazina depot.
Conclusiones: Hay poca evidencia científica de calidad en que se comparen antipsicóticos
depot y orales o diferentes antipsicóticos depot entre sí comercializados en España. La
evidencia seleccionada no permite concluir que los antipsicóticos depot sean superiores
a los orales en cuanto a eficacia y tolerabilidad.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jmharo@fsjd.org (J.M. Haro).
1888-9891/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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A. Fernández Sánchez et al
KEYWORDS
Depot antipsychotics;
Oral antipsychotics;
Schizophrenia;
Systematic review
Comparing the efficacy of long-acting pharmaceutical forms (depot) versus oral
pharmaceutical forms of atypical and conventional antipsychotics used in Spain
for treating patients with schizophrenia
Abstract
Introduction and objectives: Currently in Spain, 4 depot antipsychotics are available:
flufenazine, pipotiazine, zuclopentixol and risperidone. The objectives of the present
study are: a) to evaluate the efficacy of depot vs. oral forms of typical and atypical
antipsychotics available in Spain for treating patients with schizophrenia; b) to compare
the efficacy of different depot antipsychotics; c) to evaluate cost-effectiveness of typical
and atypical depot and oral antipsychotics.
Methods: Systematic review of the literature between January 1980 and March 2007.
Pharmaceutical companies of depot preparations were contacted aiming to include
unpublished material.
Results:A total of 15 studies were included (13 journal manuscripts and 2 posters provided
by the industry). Concordance between evaluators was moderate-high. The quality of
selected studies was moderate-low. There were no differences in the efficacy between
depot and oral risperidone. Efficacy of depot risperidone was higher than oral olanzapine
(there were no differences regarding tolerability) and higher and better tolerated than
oral zuclopentixol. The evidence was controversial when comparing the efficacy of depot
and oral flufenazine. There were no differences when comparing the efficacy between
depot flufenazine and oral pimozide. Depot zuclopentixol was more efficient than the
oral preparation for treating patients with schizophrenia and violent behaviour. Finally,
there were no differences regarding the efficacy and tolerability between depot
pipotiazine and depot flufenazine and between depot clopentixol and depot
flufenazine.
Conclusions: There is few high-quality scientific evidence comparing depot and oral
antipsychotics or different depot antipsychotics available in Spain. Selected evidence
does not allow to conclude that depot antipsychotics are more effective and better
tolerated than oral ones.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La esquizofrenia es un trastorno mental grave que genera importantes costes económicos ya que su curso es
crónico y puede tener un gran impacto en la capacidad
de adaptación social y la personalidad del paciente 1-5.
Aproximadamente una de cada cien personas sufrirá esquizofrenia a lo largo de su vida, aunque la mayor incidencia se observa en personas con edades cercanas a los
20 años6. Pese a que hay muchos factores implicados en
su tratamiento, los fármacos antipsicóticos son, sin
duda, un elemento clave. Además de reducir los síntomas propios del trastorno, los antipsicóticos también se
utilizan como tratamiento de continuidad con el objetivo de prevenir las recaídas7. Los pacientes con esquizofrenia que no toman antipsicóticos presentan una tasa
de recaídas de aproximadamente el 10% por mes 8,9. Si
esta tasa persiste a lo largo del tiempo, la recaída es un
hecho al cabo de un año. Contrariamente, las tasas de
recaída en pacientes que toman antipsicóticos son de
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6
aproximadamente un 1,5% mensual para los hospitalizados y entre un 3 y un 4% mensual para los ambulatorios 9.
A medida que aumenta el número de recaídas y los periodos sin tomar antipsicóticos, empeora el pronóstico y los
resultados a largo plazo. Los pacientes que experimentan una recaída no recuperan su condición previa de
ajuste social10.
Las presentaciones de antipsicóticos tradicionales de acción retardada (depot) fueron desarrolladas en los años sesenta en un intento de mejorar el tratamiento a largo plazo
de la esquizofrenia. La principal ventaja de las presentaciones depot sobre los antipsicóticos orales es que facilitan el
cumplimiento del tratamiento prescrito11. Los antipsicóticos depot aseguran concentraciones plasmáticas del principio activo más predecibles, ya que se evita la variabilidad
relacionada con la absorción y la biotransformación hepática12. Además, el clínico tiene mejor control sobre el manejo
del antipsicótico y, por lo tanto, está en una mejor posición
para ajustarlo hasta valores óptimos. Otra ventaja, es que
si el paciente pierde una inyección, por la razón que sea, no
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Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
hay una discontinuación abrupta. Por lo anterior, se hace
menos probable una recaída12. Entre las desventajas de los
antipsicóticos depot se encuentran el dolor en el lugar de la
inyección, el rechazo del paciente a ser pinchado y la sensación de estar siendo controlado13.
A pesar de que está ampliamente aceptado que las preparaciones depot favorecen el cumplimiento, el paciente
puede presentar recaídas incluso cuando el cumplimiento
está asegurado por la inyección; hay un gran debate sobre
qué antipsicótico depot disminuye más las recaídas y los
reingresos hospitalarios al compararlo con los antipsicóticos
orales.
Los antipsicóticos de segunda generación o atípicos fueron desarrollados en los años ochenta, entre otras razones,
para brindar un tratamiento más efectivo y tolerable para
los pacientes con esquizofrenia. Estos antipsicóticos han
mostrado ser, al menos, igual de efectivos que los típicos
para el tratamiento de los síntomas positivos14. Además, algunos estudios han mostrado ligeras mejorías de los síntomas negativos y alguna mejoría de aspectos cognitivos15,16
que podrían reducir la posibilidad de suicidio17 y también el
abuso de sustancias18. Más aún, se ha indicado que los antipsicóticos atípicos podrían ayudar a estabilizar el ánimo,
tendrían propiedades ansiolíticas19 y podrían proteger contra las recaídas en mayor medida que los antipsicóticos típicos20. Sin embargo, comparado con los antipsicóticos convencionales, los atípicos son más caros.
A finales de los años noventa comienza a desarrollarse el
primer antipsicótico atípico en presentación depot (risperidona) y, a la fecha, se ha establecido que resulta igual de
eficaz que en su preparación oral y bien tolerado por los
pacientes con esquizofrenia21-23.
Actualmente en España se comercializan 4 fármacos en
forma depot: Modecate (principio activo flufenazina), Lonseren (principio activo pipotazina), Clopixol (principio
activo zuclopentixol) y Risperdal (principio activo risperidona).
La siguiente revisión sistemática tiene por objetivos: a)
evaluar la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación retardada (depot) y las formas farmacéuticas orales de
los antipsicóticos (típicos y atípicos) comercializados en España en pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia; b)
comparar la eficacia de los diferentes antipsicóticos depot
comercializados en España entre sí en pacientes con un
diagnóstico de esquizofrenia, y c) evaluar el coste-efectividad de las formas farmacéuticas depot frente a las formas
farmacéuticas orales de los antipsicóticos (típicos y atípicos) comercializados en España en pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las
siguientes bases de datos: MEDLINE (PubMed), PSYCINFO, ISI
Web of Knowledge (haciendo una búsqueda transversal en
MEDLINE, Current Contents Connect, Web of Science, Zoological Records, BIOSIS Previews, Derwent Innovations Index, ISI Proceedings), Biblioteca Cochrane Plus (base de
datos Cochrane de Revisiones sistemáticas, Registro de Ensayos Clínicos Aleatorizados, Health Technology Assessment
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7
7
Database [HTA] y NHS Economic Evaluation Database [NHS
EED]) y Biological Sciences.
Además, se contactó con las empresas farmacéuticas que
comercializan las formas depot en España con el fin de revisar los trabajos aún no publicados.
Se revisaron los trabajos publicados entre enero de 1980
y marzo de 2007. La estrategia de búsqueda fue la siguiente: (“Phenothiazines” [MeSH] [Phenotiazine es palabra
MESH que incluye el principio activo flupenazine. Se incluyeron los dos términos para asegurar que este principio activo entrase por las dos palabras] OR “pipothiazine” [substance name] OR Clopenthixol [MeSH] [Clopenthixol es el
término MESH del principio activo zuclopentixol] OR “Fluphenazine” [MeSH] OR “Risperidone” [MeSH]) AND (“Randomized Controlled Trials” [MeSH]) AND (“Schizophrenia”
[MeSH]) AND (“Delayed-Action Preparations” [MeSH] OR depot).
Como análisis de sensibilidad, se realizó la misma búsqueda excluyendo el término MESH randomized controlled
trial de modo de evitar perder artículos que fueran ensayos
clínicos aleatorizados que no incluyesen este término como
MESH.
Como medida de control, se realizó una segunda búsqueda que contaba con la supervisión de un documentalista de
la entidad financiadora (AATRM). Esta estrategia de búsqueda se aplicó sólo a las bases de dato PubMed y PSYCINFO.
Tras la búsqueda, no se detectó ningún trabajo no observado en la primera.
Una vez realizada la búsqueda, y tras la lectura del título
y el resumen, 3 investigadoras (AF, AP y CB) seleccionaron
los artículos relevantes. Para esta revisión se limitó la evaluación de la evidencia científica a los artículos que:
1. Fueran ensayos clínicos aleatorizados o revisiones de coste-efectividad.
2. Comparasen una forma farmacológica depot comercializada en España con cualquier otro fármaco antipsicótico
oral típico o atípico.
3. Incluyesen la comparación entre diferentes fármacos depot comercializados en España. Por esto, se excluyeron
los artículos que, por ejemplo, comparan cualquiera de
los 4 principios activos comercializados en España con el
principio activo haloperidol en su forma depot o bien con
flupentixol o perfenazina, ya que ninguno de los dos está
aprobado por la Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios (AEMPS).
4. Estuviesen escritos en inglés, francés, castellano, italiano o portugués.
5. Considerasen una muestra de pacientes adultos.
6. Contemplasen alguna de las siguientes medidas de resultados: uso de servicios (hospitalizaciones, visitas a urgencias), mejoría de la sintomatología (evaluada mediante cuestionarios validados como PANSS o GCI) o de
los costos económicos. También se consideraron estudios
que evaluasen calidad de vida, cumplimiento terapéutico o efectos secundarios como medida principal.
Como medida de control de la búsqueda realizada, se
revisaron manualmente las referencias incluidas en las revisiones sistemáticas recogidas de la base de datos Cochrane.
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A. Fernández Sánchez et al
— Principio activo, forma de administración y dosis de cada
uno por separado.
— Medidas de resultado.
— Tiempo de seguimiento.
— Resultados (con indicadores de variabilidad y significación
estadística).
— Escala de Jadad de evaluación de la calidad.
— Comentarios.
Los artículos seleccionados fueron enmascarados (se eliminó nombre de la revista, autores, instituciones y cualquier otra información que permitiera identificarlos) y enviados a 3 expertos en metodología y esquizofrenia (JMH,
VP, JB) que, de forma independiente, evaluaron la calidad
de los artículos mediante la escala de 3 ítems de Jadad24.
Los ítems se relacionan con la descripción de asignación
aleatoria (valorada con 2 puntos), doble ciego (2 puntos) e
inclusión de datos sobre abandonos y pérdidas de seguimiento (1 punto).
Además de evaluar la calidad de los artículos, los evaluadores también recogieron otros datos de los artículos utilizando un listado elaborado por el equipo investigador con el
objetivo de aumentar la objetividad, la fiabilidad y la precisión. El listado incluyó lo siguiente:
Resultados
— Referencia del artículo (número asignado para su identificación, pues estaba enmascarado).
— Tipo de diseño.
— Muestra.
— Media de edad.
— Sexo (%).
— Tamaño de la muestra.
La primera búsqueda en PubMed (incluido el término
MESH randomized controlled trial) dio 11 artículos como
resultado. Al excluir este término MESH, la búsqueda se amplió a 135. La búsqueda en PSYCINFO dio como resultado
190 documentos. Por su parte, la búsqueda en la Librería
Cochrane dio como resultado 130 documentos entre revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y evaluaciones económi-
TABLA 1
Cada evaluador experto recibió el material junto con un
ejemplo completado. En caso de discrepancia entre expertos se buscó el consenso.
Trabajos seleccionados y evaluación de su calidad
Autor (año)
Risperidona depot frente a oral
Bai et al26 (2006)
Bai et al27 (2006)
Chue et al28 (2004)
Risperidona depot frente a olanzapina oral
Rabinowitz et al29 (2006)
Flufenazina depot frente a oral
Levine et al30 (1980)
Schooler et al31 (1980)
Flufenazina depot frente a pimozida oral
McCreadie et al33 (1982)
McCreadie et al32 (1980)
Zuclopentixol depot frente a oral
Arango et al25 (2006)
Depot frente a depot
Rubio et al34 (2006)
Leong et al35 (1989)
Albert et al36 (1980)
Walker37 (1983)
Estudios de coste-efectividad
De Graeve et al38 (2005)
Yang et al39 (2005)
Formato
Puntuación en la escala
de Jadad (0-5)
Artículo
Trabajo en forma de póster
Artículo
3
2
4
Trabajo en forma de póster
1
Artículo
Artículo
3
4
Artículo
Artículo
4
4
Artículo
2
Artículo. Compara zuclopentixol depot
con risperidona depot
Artículo. Compara pipotiazina depot
con flufenazina depot
Artículo. Compara pipotiazina depot
con flufenazina depot
Artículo. Compara clopentixol* depot
con flufenazina depot
3
Artículo. Compara risperidona depot
con olanzapina oral y haloperidol depot
Artículo. Compara risperidona depot
con olanzapina oral y haloperidol depot
2
3
3
—
—
*Clopentixol es sinónimo de zuclopentixol.
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Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
cas. La búsqueda en la ISI Web of Knowledge permitió recuperar 175 documentos. La búsqueda en Biological Sciences
no generó ningún resultado relevante. Finalmente, las empresas farmacéuticas consultadas nos facilitaron 21 trabajos presentados a congresos que aún no estaban publicados.
El total de documentos detectados fue 651. Tras excluir
duplicados entre bases de datos y eliminar los trabajos que,
por el título y el resumen, no cumplían los criterios de inclusión, se seleccionó un total de 34 documentos que claramente cumplían los criterios o que era necesario el texto
completo para decidir si los cumplían o no. Estos 34 trabajos fueron enviados a los evaluadores expertos independientes.
De los 34 trabajos preseleccionados, se incluyeron 15 en
esta revisión, pues cumplían con los criterios de inclusión
(eran ensayos clínicos o estudios de coste-efectividad y las
comparaciones contemplaban principios activos y formas
de administración comercializadas en España). De estos 15
trabajos, 13 son artículos publicados en revistas científicas
y 2 son póster facilitados por farmacéuticas presentados
en congresos científicos que aún no están publicados. De
los 13 artículos, 11 son ensayos clínicos aleatorizados y 2
son artículos de coste-efectividad. En la tabla 1 se resumen los trabajos seleccionados y la evaluación de calidad.
Calidad de los trabajos seleccionados
La concordancia entre los evaluadores expertos resultó
moderada-alta; 12 de los 13 ensayos clínicos fueron evaluados por los 3 expertos (el artículo de Arango et al25 fue evaluado sólo por uno pues fue incluido en un momento posterior al envío de la documentación a los otros expertos). De
los 12 evaluados por todos, 7 obtuvieron la misma puntuación en la escala Jadad.
De los 13 ensayos clínicos, 9 superan o igualan la puntuación mínima de calidad (3 puntos). Los 2 trabajos de costeefectividad se basaron en paneles de expertos y en revisiones sistemáticas de la literatura.
Estudios que comparan presentaciones depot con
orales
En la tabla 2 se resume la evidencia detallada recogida
por los diferentes trabajos que comparan antipsicóticos depot con orales.
Risperidona depot frente a la oral
Tres trabajos comparan risperidona depot con la oral.
Uno de ellos es un póster. El primer trabajo, de Bai et al26,
comparó a 49 individuos hospitalizados con un diagnóstico
de esquizofrenia según criterios del DSM-IV que fueron aleatorizados a las dos presentaciones de risperidona y seguidos
durante 12 semanas. La medida de resultado es la reducción de síntomas (eficacia), los efectos secundarios (seguridad) y la calidad de vida (tolerabilidad). Las conclusiones
de los autores son que, comparando las medidas al inicio y
al final del seguimiento, la risperidona depot es más segura,
pues disminuye los efectos secundarios evaluados con la es-
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9
9
cala Udvalg for Kliniske Undergolser (UKU) (—2,12 ± 3,46
frente a —0,13 ± 2,17; p = 0,037). El grupo que tomó risperidona depot también mostró una disminución de las concentraciones de prolactina a las 4 (—13,4 ± 24,5 frente a 6,7
± 27,9 ng/ml; p = 0,009) y 12 semanas (—19,3 ± 19,1 frente
a 3,1 ± 26,6 ng/ml; p = 0,001). Los pacientes que tomaron
risperidona depot presentaron cambios significativos en el
dominio social de la escala de calidad de vida SF-36 y aumentaron las puntuaciones (7,5 ± 20,1 frente a —11 ± 31,1;
p = 0,017). No se detectaron cambios en el resto de los dominios de la SF-36. Respecto de la eficacia, los pacientes
que tomaron risperidona depot presentaron empeoramiento de los síntomas positivos evaluados con la Positive and
Negative Symptoms Scale (PANNS) (0,72 ± 3,52 frente a —
1,24±3,81; p=0,022). No se detectaron diferencias en el
resto de las escalas.
El segundo trabajo de Bai et al27 fue realizado con 45 sujetos hospitalizados con un diagnóstico de esquizofrenia y
seguidos por 48 semanas. Es el seguimiento del trabajo antes descrito. Estos datos, presentados en forma de póster,
mostraron que la risperidona depot continúa mostrando una
reducción de los efectos secundarios evaluados con la UKU
(—2,3 frente a —0,6; p = 0,002) y de las concentraciones de
prolactina (—17,4 frente a 8,8; p < 0,001). Del mismo modo,
tras 48 semanas de seguimiento, el grupo que tomaba risperidona depot mostró un empeoramiento de la sintomatología positiva evaluada con la PANSS (0,1 frente a —1,4; p =
0,039).
El trabajo de Chue et al28 incluyó a 640 pacientes con
esquizofrenia que, tras ser estabilizados con risperidona
oral, fueron aleatorizados a la presentación oral o depot.
Las medidas de resultado utilizadas evaluaron la sintomatología (eficacia) y los efectos secundarios (seguridad). Fue
diseñado como un estudio de no inferioridad, donde el objetivo es no encontrar diferencias entre grupos. No se encontraron diferencias entre los grupos; ambos grupos mostraron una mejora con respecto a la medición basal. Los
autores concluyen que se puede cambiar de risperidona oral
a depot ya que no hay diferencias respecto de la eficacia y
la tolerabilidad. Además, el dolor causado por la inyección
es percibido como bajo (18-20 sobre 100 en una escala analógica).
Risperidona depot frente a olanzapina oral
El trabajo de Rabinowitz et al29, presentado como póster,
es un diseño de no inferioridad donde 618 pacientes diagnosticados de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que
tomaban olanzapina oral fueron aleatorizados a continuar
con ese tratamiento o a risperidona depot. Las medidas de
resultado incluían sintomatología (eficacia) y efectos secundarios (tolerabilidad). Los autores concluyen, tras 12
meses, que había más pacientes del grupo risperidona depot que mostraban una reducción > 20% de la sintomatología evaluada con la PANSS (odds ratio [OR] = 2,36; intervalo
de confianza [IC] del 95%, 1,63-3,43). Esta tendencia se
mantuvo hasta el final del estudio (semana 53) (OR = 1,46;
IC del 95%, 1,09-1,95). No se detectaron diferencias significativas respecto de efectos secundarios. Los autores concluyen que la risperidona depot no es inferior a la olanzapina oral a corto plazo.
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Autor
(año)
Bai et
al26
(2006a)
Bai et
al27
(2006).
Póster
Risperidona
depot frente
a oral
10
Risperidona
depot frente
a oral
Ensayo clínico
aleatorizado.
Evaluador
ciego. Después
de 3 meses de
estabilización
de la
Ensayo clínico
aleatorizado.
Evaluador
ciego. Después
de 3 meses de
estabilización
de la
enfermedad con
risperidona oral
se aleatoriza a
los pacientes a
continuar con el
tratamiento
oral o cambiar a
depot. Seguidos
durante 12
semanas
Diseño
50
participantes;
25 risperidona
oral (el 52%,
varones; edad,
48,1 ± 14,1);
25 risperidona
50
participantes;
25 risperidona
oral (52%,
varones; edad,
48,1 ± 14,1);
25 risperidona
depot (48%,
varones; edad,
44,7 ± 9,2)
Tamaño
muestral
Pacientes
hospitalizados
estabilizados
con un
diagnóstico de
esquizofrenia
según el DSM-
Pacientes
hospitalizados
estabilizados
con un
diagnóstico de
esquizofrenia
según el DSMIV
Criterios de
inclusión
Risperidona
oral: se
mantienen en
la dosis
original.
Risperidona
depot: se
Risperidona
oral: se
mantienen en
la dosis
original.
Risperidona
depot: se
administra
cada 2
semanas una
dosis
equivalente a
la que
tomaban en la
forma oral (25,
37,5 o 50 mg)
Dosis de los
principios
activos
Abandonan 5
participantes.
Todos del
grupo
risperidona
depot: 2 por
Abandona 1
participante
del grupo de
la
risperidona
depot por
dolor
abdominal
Abandono
Resultados
Grupo en
risperidona depot
incrementa la
puntuación de la
escala positiva de
la PANSS (0,1
frente a —1,4; p =
PANSS total:
diferencia antesdespués.
Risperidona oral,
—2,4 ± 10,4.
Risperidona
depot, —0,16 ±
9,04). No hay
diferencias. Sólo
hay diferencias
en la escala
positiva. El grupo
de risperidona
depot incrementó
en 0,72 ± 3,52
puntos,
incremento
estadísticamente
significativo más
grande que el
cambio del grupo
oral (—1,24 ± 3,8;
p = 0,022). No
hay diferencias
en el cambio que
se produce en el
grupo depot y en
el oral evaluado
con el GAF y el
CGI
UKU: el grupo
depot reduce la
puntuación
total (—2,3
frente a —0,6; p
= 0,002). El
grupo depot
Evaluado con la
escala SF-36. El
grupo depot
muestra una
mejora en el
dominio función
social. Los
autores no
muestran los
datos
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
Uso de
servicios
UKU: diferencia —
antes-después
El grupo de
risperidona
depot (—2,12 ±
3,46) disminuye
más que el de
risperidona oral
(—0,13 ± 2,17; p
= 0,037). Las
concentraciones
de prolactina
también se
reducen en el
grupo depot en
las semanas 4 y
12 (—13,4 ±
24,5 frente a
6,7 ± 27,9 ng/
ml; p = 0,009, y
—19,3 ± 19,1
frente a 3,1 ±
26,6 ng/ml; p =
0,001). AIMS:
NS. BARN: NS.
ESP: NS
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España
Principio
activo
TABLA 2
10
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
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Autor
(año)
02 ORIGINAL (5-28).indd
11
Chue et
al28
(2004)
Risperidona
depot frente
a oral
Tamaño
muestral
Criterios de
inclusión
Ensayo clínico
aleatorizado.
Doble ciego,
multicéntrico.
De no
inferioridad (se
explicita el
cálculo del
tamaño
muestral con
una potencia
del 90%). Tras
un periodo de 8
semanas de
estabilización
con risperidona
oral, se
aleatorizan a
depot u oral. Se
realiza un
seguimiento de
12 semanas
642
aleatorizados.
Se pierden 2
participantes
antes de
comenzar el
estudio; 321
con risperidona
oral (el 63,3%,
varones; edad,
39,9 ± 0,6
años); 319 con
risperidona
depot (el
65,6%, varones;
edad, 40,1 ±
0,6 años)
Diagnóstico de
esquizofrenia
según DSM-IV.
PANSS > 49.
Valores
bioquímicos
normales
enfermedad con depot (el 48%, IV
risperidona oral varones; 44,7 ±
se aleatoriza a 9,2)
los pacientes a
continuar con el
tratamiento
oral o cambiar a
depot. Seguidos
durante 48
semanas
(segunda parte
del artículo
anterior)
Diseño
Grupo
risperidona
oral: misma
dosis que
tomaban +
inyección
placebo cada 2
semanas.
Grupo
risperdiona
depot: dosis
oral placebo
diaria +
inyección de
25, 50 o 75 mg
cada 2
semanas
administra
cada 2
semanas una
dosis
equivalente a
la que
tomaban en la
forma oral (25,
37,5 o 50 mg)
Dosis de los
principios
activos
Del grupo
PANSS total:
oral, finalizan diferencia antes271 (84%); el después.
4,7% no
Risperidona oral:
finaliza por
—6,3 ± 0,7; p <
efectos
0,001. Risperidona
adversos; un depot: —5,4 ± 0,7;
4% no da el
p < 0,001.
consentiComparación (IC
miento.
del 95%, —0,9Respuesta
2,78): intervalo
inadecuada: superior no supera
un 2,5%. Del el 6. No hay
grupo
diferencias. CGI:
risperidona
antes-después.
depot,
Risperidona oral:
finalizan 256 la tasa de
(80%). Un 5,6% pacientes
no finaliza por evaluados
efectos
levemente
adversos. Un enfermos pasa del
5,3% no da el 46,9 al 57,8%.
consentiRisperidona
miento.
depot: la tasa de
Del grupo de
risperidona
oral: el 59,9%
informa de
efectos
adversos, del de
risperidona
depot, el 61,1%.
No hay cambios
en las medidas
bioquímicas ni
en el
incremento de
peso. No hay
diferencias en
la puntuación
de ESRS (datos
no disponibles).
Los dos grupos
presentan
concentraciones
de prolactina de
referencia y
finales
presenta
concentraciones
de prolactina
menores (—17,4
frente a 8,8; p <
0,001). No se
dan más
resultados
Sintomatología Efectos
secundarios
empeo0,039). No se dan
ramiento de más resultados
los síntomas,
2 por los
efectos
secundarios y
1 retira el
consentimiento
Abandono
Resultados
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 2
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
Uso de
servicios
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
11
23/3/09
16:25:21
02 ORIGINAL (5-28).indd
12
Autor
(año)
Ensayo clínico
aleatorizado.
No informan
sobre enmascaramiento.
Explicita que es
un diseño de no
inferioridad,
pero no hay
ninguna
reflexión sobre
el error beta ni
la potencia
estadística. Son
seguidos
durante 53
semanas
Diseño
618
participantes.
Sólo se informa
que tomaban
olanzapina o
risperidona oral
y que son
aleatorizados a
continuar con
olanzapina o
con risperidona
depot
Tamaño
muestral
Diagnóstico de
esquizofrenia
o esquizoafectivo
Criterios de
inclusión
Sintomatología Efectos
secundarios
Los pacientes en
el grupo
risperidona depot
mejoran más en
la PANSS (> 20% de
reducción) al
mes, a las 12
semanas (OR =
2,36; IC del 95%,
1,63-3,43) y a las
53 semanas (OR =
1,46; IC del 95%,
1,09-1,95). Grupo
depot mejora en
los factores de la
PANSS hostilidad y
pensamientos
desorganizados.
No se dan más
resultados
No hay
diferencias en
efectos
extrapiramidales. Los
pacientes en el
grupo
olanzapina oral
subían de peso.
No se dan más
resultados
elevadas. Sólo
Respuesta
pacientes
se observa una
inadecuada: evaluados
disminución
un 3,8%
levemente
enfermos pasa del significativa de
los valores en el
49,2 al 57,9%
grupo
risperidona
depot, pero
ésta no se
considera
significativa
desde el punto
de vista clínico.
No hay
diferencias en
la percepción
del dolor
Abandono
Grupo
No se
olanzapina oral: explicitan
5-20 mg diarios.
Grupo
risperidona
depot: 25-50
mg cada 2
semanas
Dosis de los
principios
activos
Resultados
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Risperidona
Rabinodepot frente a witz et
olanzapina
al29
oral
(2006).
Póster
Principio
activo
TABLA 2
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
Uso de
servicios
12
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:22
Levine et Ensayo clínico
al30
aleatorizado,
(1980)
doble ciego. La
variable
principal es la
continuación o
la
discontinuación
del tratamiento
y, en segundo
lugar, el tipo de
medicación:
depot u oral
Schooler
et al31
(1980)
Flufenazina
depot frente
a oral
Flufenazina
depot frente
a oral
Diseño
Autor
(año)
02 ORIGINAL (5-28).indd
13
Ensayo clínico
aleatorizado,
doble ciego.
Seguimiento de
1 año.
Multicéntrico.
Los pacientes
se estabilizan
con flufenazina
oral durante
una semana;
después se los
67
participantes
son
aleatorizados a
discontinuar o
continuar con
la medicación.
De los 67
participantes,
33 toman
flufenazina oral
y 34
flufenazina
depot. De los
que toman
oral, el 82% (n
= 23)
discontinúa la
medicación,
mientras que
de los que
están en el
grupo depot
discontinúa el
68% (n = 27)
Tamaño
muestral
290 pacientes:
147 grupo
flufenazina
oral; 143
flufenazina
depot
Diagnóstico de
esquizofrenia
(es la
continuación
de un estudio
previo, de
1979)
Criterios de
inclusión
Pacientes
nuevos
hospitalizados,
de 18-55 años;
con diagnóstico
de
esquizofrenia
realizado por 2
psiquiatras; con
una puntuación
como mínimo
de moderada en
Grupo
flufenazina
oral: 24 mg/
dia. Grupo
flufenazina
depot: 30,9
mg/3 semanas
Dosis de los
principios
activos
Grupo
flufenazina
oral:
inyección
placebo
cada 3
semanas y la
dosis oral
(2,5 a 60
mg/día).
Grupo
flufenazina
—
Abandono
Resultados
Se excluye a 76
del estudio
durante la fase
intensiva.
Finalmente 214
entran en la fase
de mantenimiento
—
No hay
diferencias en
la
sintomatología
AIMS: el grupo
que discontinúa
presenta más
efectos
secundarios. El
grupo que
continúa con
flufenazina oral
presenta más
efectos
secundarios que
el que continúa
con depot
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 2
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
No hay
diferencias en
las
rehospitalizaciones (el 35%
del grupo oral
frente al 26% en
el grupo depot)
El grupo que
discontinúa
recae más que
el que continúa.
El grupo que
toma flufenazina
oral (el 33% de 6
participantes)
recae más que
el que toma
flufenazina
depot (el 18% de
11 participantes)
Uso de
servicios
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
13
23/3/09
16:25:22
02 ORIGINAL (5-28).indd
M c C r e a - Ensayo clínico
die et al33 aleatorizado,
(1982)
doble ciego.
Seguimiento
durante
9 meses
McCrea- Ensayo clínico
die et al32 aleatorizado,
(1980)
doble ciego.
Seguimiento
Flufenazina
depot frente
a pimozida
Flufenazina
depot frente
a pimozida
Diseño
Autor
(año)
14
35 pacientes
(9 hospitalizados
y 26 en
hospital de
29 varones
hospitalizados:
14 con
pimozida oral;
15 con
flufenazina
depot
aleatoriza
Tamaño
muestral
Estar
físicamente
bien. Cumplir
los criterios de
Estar
físicamente
bien. Cumplir
los criterios de
Feighner para
el diagnóstico
de esquizofrenia. Estar
estabilizado
según la
opinión del
médico y las
enfermeras.
Dar el
consentimiento
Criterios de
inclusión
Grupo flufenazina depot (12,5
mg): una vez a
la semana +
Grupo flufenazina depot: dosis
depot equivalente a la que
tomaba +
pastillas
placebo. Grupo
pimozida oral:
inyecciones
placebo +
pimozida oral.
El fármaco
(activo o
placebo) oral se
administraba
diariamente
durante la
primera
semana, 4 días
durante la
segunda, 2
veces durante
la tercera y una
vez en la cuarta
la escala BPRS
Dosis de los
principios
activos
1 participante del grupo
de pimozida
se excluye
Se excluye a
1 participante antes de
empezar el
estudio sin
explicitarse
por qué. De
los 28
restantes: 5
de 13
abandonan
el grupo de
pimozida; 6
de 15
abandonan
el grupo de
flufenazina
depot
depot:
placebo
diario oral +
inyección
cada 3
semanas
(12,5 a
100 mg)
Abandono
Resultados
3/16 en el grupo
de pimozida y
3/18 en el grupo
de flufenazina
Estado mental:
Hamilton-Lorr
Scale: sin
diferencias.
Depresión y
ansiedad:
Krawiecka Scale:
sin diferencias.
Wing Ward
Behaviour Scale:
sin diferencias
Grupo pimozida: antes del
tratamiento
sólo 1 partici
Más discinesias
(evaluada por
los médicos) en
el grupo de
pimozida (p <
0,05). Los
pacientes en el
grupo de
pimozida
perdieron más
peso que los del
grupo de
flufenazina
depot (p <
0,008). No hay
diferencias en
las concentraciones de
prolactina
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 2
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
Uso de
servicios
14
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:23
02 ORIGINAL (5-28).indd
15
Arango et Ensayo clínico
al25
aleatorizado. El
(2006)
evaluador en
ciego.
Seguimiento de
1 año
Zuclopentixol
depot frente
a oral
Tamaño
muestral
46 participantes cumplían
los criterios
y son
aleatorizados a
oral o depot;
38/46 son
varones (20,
oral y 26,
depot)
durante 9 meses día), todos
varones: 17 con
pimozida oral y
18 con
flufenazina
depot
Diseño
Autor
(año)
Criterios DSMIV de
diagnóstico de
esquizofrenia.
Al menos un
episodio
violento
con una
puntuación > 3
en la
subescala
de agresión
física del
cuestionario
MOAS.
Presencia de
un familiar
dispuesto a
Feighner para
el diagnóstico
de esquizofrenia. Estar
estabilizado
según la
opinión del
médico y las
enfermeras.
Dar el
consentimiento
Criterios de
inclusión
Grupo zuclopentixol depot:
dosis flexible
cada 2
semanas. Grupo
zuclopentixol
oral: flexible
diaria. Los
participantes
toman Biperidol
(oral o
inyectable). Se
permite tomar
benzodiacepinas
placebo oral.
Grupo pimozida: 9 mg/4 días
semana +
inyección
placebo
Dosis de los
principios
activos
El artículo
comenta que
abandonan 5
de los 46,
pero se
sigue
mostrando n
= 46. No hay
diferencias
en la tasa de
abandono
entre los dos
grupos (2 del
depot y 3
del oral)
del estudio
porque
rechazó la
medicación
Abandono
Resultados
8/20 en el oral y
12/26 en el depot
tuvieron un
episodio violento
en el seguimiento
(NS)
12/2/6
en el oral y
14/6/6 en el
depot fueron
evaluados como
episodios no
aplicables/
moderados/
graves, respectivamente (NS).
Entre los
pacientes
violentos (MOAS >
depot tuvieron
una recaída en la
sintomatología
positiva (evaluada
por los médicos).
Estado mental:
Hamilton-Lorr
Scale: no hay
datos. Depresión y
ansiedad:
Krawiecka Scale:
no hay datos.
Wing Ward
Behaviour Scale:
los dos grupos
empeoran en
relación con el
pretratamiento.
No hay diferencias
pante tomaba
antiparkinsonianos, y al final, 8
(p < 0,02).
Grupo flufenazina depot: antes
del tratamiento
5 tomaban
antiparkinsonianos; luego, 6
(sin diferencias)
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 2
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
10/26 en el
grupo depot y
6/20 en el grupo
oral fueron
hospitalizados
(p = 0,55; sin
diferencias)
Uso de
servicios
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
15
23/3/09
16:25:23
02 ORIGINAL (5-28).indd
Principio
activo
TABLA 2
Autor
(año)
Diseño
Tamaño
muestral
16
Dosis de los
principios
activos
participar en placebo oral.
la investigación y que
conviva con el
paciente.
Consentimiento informado
Criterios de
inclusión
Abandono
Resultados
depot tuvieron 2
durante el
seguimiento: oral,
n = 8 y depot, n =
12), los del grupo
oral tuvieron más
episodios de
media al mes:
1,63 ± 1,46 frente
a 0,44 ± 0,3; p =
0,034. Los
pacientes del
grupo depot
tardaron más en
tener el primer
episodio violento:
2,38 ± 1,73 frente
a 4,71 ± 1,73
meses (p = 0,012),
y cumplieron más
con el tratamiento: 6,2 ± 3,11
frente a 8,62 ±
3,43 meses (p =
0,011). No se
detectan
diferencias en la
PANSS
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos orales comercializados en España (continuación)
Uso de
servicios
Calidad de vida
16
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:23
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
Flufenazina depot frente a flufenazina oral
El trabajo de Levine et al30 es un artículo que evalúa a
67 pacientes con esquizofrenia en que se compara la descontinuación del tratamiento y su continuación en forma
oral o con placebo. Las medidas de resultado son recaídas
(eficacia) y efectos secundarios (tolerabilidad). Las conclusiones de los autores son que las recaídas son más frecuentes en el grupo que descontinúa que en el grupo que
continúa el tratamiento. Al comparar los grupos que continúan el tratamiento (n = 27), el grupo que continúa con
medicación depot recae menos que el que continúa con
medicación oral (el 67,65 frente al 81,81%). El grupo que
tomaba flufenazina depot presentó menor proporción de
movimientos involuntarios que el grupo que tomaba flufenazina oral.
El trabajo de Schooler et al31 es un artículo que evaluó a
214 participantes aleatorizados, tras un periodo de tratamiento con flufenazina oral, a flufenazina oral o depot. Las
medidas de resultado eran efectos secundarios (tolerabilidad) y la probabilidad de recaídas (eficacia). Los autores
concluyen que no hay diferencias en estas dos medidas de
resultado.
Flufenazina depot frente a pimozida oral
En el primer trabajo de McCreadie et al32, se comparó a
35 varones a tratamiento con flufenazina depot o pimozida
oral. Para asegurar el doble ciego, los pacientes que tomaban pimozida oral recibieron una inyección placebo y los
del grupo flufenazina depot, una pastilla placebo. Las medidas de resultado fueron el estado mental del paciente
(eficacia), la conducta prosocial (eficacia) y los efectos secundarios (tolerabilidad). Los autores concluyen que no se
observaron diferencias entre los dos grupos en la proporción de recaídas. Al realizar comparaciones intragrupo se
observó que los pacientes que tomaban pimozida oral requirieron de un fármaco antiparkinsoniano (1 comparado
con 8; p < 0,02). No se detectó este cambio en el grupo de
flufenazina depot (5 comparado con 6). Tampoco se detectaron cambios en la conducta prosocial.
En el segundo trabajo de McCreadie33, se comparó a 29
varones estabilizados previamente con neurolépticos que
luego fueron aleatorizados a tomar pimozida de manera intermitente o flufenazina depot. Para asegurar el doble ciego, los pacientes que tomaban pimozida oral recibieron una
inyección placebo y los del grupo flufenazina depot, una
pastilla placebo. Las medidas de resultado fueron el estado
mental, los efectos secundarios y las recaídas. Los autores
no observaron diferencias entre los grupos en cuanto a recaídas. Sin embargo, el grupo que tomaba pimozida oral
presentó un aumento de discinesias (p < 0,05) y más pérdida de peso (p < 0,05).
Zuclopentixol depot frente a zuclopentixol oral
El trabajo de Arango et al25 fue realizado en 46 pacientes
con esquizofrenia e historia previa de violencia aleatorizados a tratamiento con zuclopentixol depot u oral. La medida de resultado principal fue la reducción de episodios de
violencia informados por un familiar que completaba un au-
02 ORIGINAL (5-28).indd
17
17
torregistro diario con las conductas violentas del paciente.
Además, la violencia fue evaluada con la Modification Overt
Agression Scale (MOAS). También se consideraron, como
medidas de resultado, la sintomatología (eficacia) y los
efectos secundarios (tolerabilidad). Los autores concluyen
que no se observaron diferencias respecto de la sintomatología, los episodios de violencia (gravedad y frecuencia).
Sin embargo, observaron diferencias a favor del grupo que
recibía zuclopentixol depot, en el subgrupo con puntuación
> 2 en la subescala de agresión física de la MOAS. En este
subgrupo, los que recibían zuclopentixol depot tenían una
media de episodios violentos mensuales menor que los que
tomaban zuclopentixol oral (0,44 ± 0,3 frente a 1,63 ± 1,46;
p = 0,034). En la muestra total, se observaron diferencias a
favor de los que recibían zuclopentixol depot en el número
de meses transcurridos desde el inicio del estudio hasta el
primer episodio violento (4,71 ± 1,73 frente a 2,83 ± 1,75;
p = 0,012) y en el número de meses de cumplimiento terapéutico (8,62 ± 3,43 frente a 6,2 ± 3,11; p = 0,011). Respecto de la eficacia, no se observaron diferencias entre grupos
en la puntuación de la subescala de síntomas positivos de la
PANSS. Los autores no mencionan datos de otras subescalas.
Con respecto a la tolerabilidad, los autores sólo describen
el porcentaje de participantes de ambos grupos que fueron
hospitalizados y el número de hospitalizaciones. No detectaron diferencias entre grupos en estas medidas (p = 0,55 y
p = 0,98 respectivamente).
Comparación entre formas depot
En la tabla 3 se resume la evidencia de los 4 estudios que
comparaban dos fármacos depot entre sí y que cumplieron
los criterios de selección (ensayo clínico aleatorizado y comercializados en España).
Rubio et al34 presentan los resultados de un estudio que
evaluó la eficacia de la risperidona depot comparada con el
zuclopentixol depot en un total de 115 participantes con
esquizofrenia en comorbilidad con abuso de sustancias. La
medida de resultado principal fue la presencia de sustancias en la orina y un cuestionario de complicaciones debidas
al abuso de sustancias. Otras medidas de resultado fueron
la sintomatología (eficacia) y los efectos secundarios (tolerabilidad). Todos los sujetos recibieron, además, tratamiento psicológico. Los autores concluyeron que los individuos
del grupo risperidona presentaron menos tests de orina positivos que los del grupo zuclopentixol (8,67 ± 3 frente a
10,36 ± 3,1; p = 0,005), una mejoría mayor en la subescala
de sintomatología negativa de la PANSS (18,80 ± 8,71 frente
a 23,81 ± 4,7; p = 0,008), en la subescala general (32,02 ±
9,71 frente a 37,62 ± 11,82; p = 0,05) y en la subescala total
(64,93 ± 19,9 frente a 74,03 ± 20,9; p = 0,02). Además, un
89% de los que recibían risperidona frente a un 50% de los
que recibían zuclopentixol presentaban una reducción del
20% en la escala PANSS (p < 0,0001). Es decir, la risperidona
depot se mostró más eficaz en la reducción de síntomas que
el zuclopentixol depot.
El grupo que recibía risperidona también mostró menos
efectos secundarios evaluados con la escala UKU (p = 0,04)
y requirió menos fármacos antiparkinsonianos (p < 0,01).
Además, los pacientes que recibieron risperidona cumplieron más con el tratamiento psicológico; asistieron a una
23/3/09
16:25:24
02 ORIGINAL (5-28).indd
Autor
(año)
Rubio et
al34
(2006)
Leong et
al35
(1989)
Zuclopentixol
depot frente
a risperidona
depot
18
Pipotiazina
depot frente
a flufenazina
depot
Ensayo clínico
aleatorizado.
Los evaluadores
son ciegos. El
seguimiento es
de 28 semanas
Ensayo clínico
aleatorizado.
No es ciego para
evitar
complicaciones.
Los evaluadores
son ciegos. El
seguimiento es
de 6 meses. Se
evalúan cada 2
semanas
Diseño
Se aleatoriza a
60 pacientes a
recibir
pipotiazina
depot o
flufenazina
depot (30/30);
Se aleatoriza a
115
participantes
hospitalizados
a una de las
dos
condiciones.
Entre 7 y 15
días después
se les da el
alta y se los
sigue ambulatoriamente
(57 con
risperidona
depot y 58 con
zuclopentixol
depot
Tamaño
muestral
Requerir
medicación
para mantener
la remisión
del
diagnóstico de
esquizofrenia
Diagnóstico de
esquizofrenia
y comorbilidad
de abuso de
sustancias
diferentes de
cafeína o
nicotina.
Edad, 18-65
años
Criterios de
inclusión
Palmitato de
pipotazina: 2550 mg cada 4
semanas.
Decanoato de
flufenazina:
12,5-50 mg
No se informa.
Todos los
participantes
incluidos
también
seguían un
programa
psicoterapéutico
estructurado
de 24 semanas
para el
tratamiento
del abuso de
sustancias
Dosis de los
principios
activos
Sólo
abandona un
sujeto del
grupo de
pipotiazina
depot
6/58 del
grupo de
zuclopentixol y 3/57
del grupo de
risperidona
abandonan el
estudio. De
los 9 que
abandonan, 5
lo hacen por
empeoramiento de la
sintomatología y los
otros 4
porque no
siguen las
sesiones del
programa
psicoterapéutico
Abandono
Resultados
BPRS: grupo
pipotiazina: 13
mejoran frente a
5 en el grupo de
flufenazina; 10 no
cambian frente a
17 en el de
El grupo de
risperidona depot
obtuvo menos
pruebas positivas
de abuso de
sustancias en
orina: 8,67 ± 3
frente a 10,36 ±
3,1 (p = 0,005). A
los 6 meses el
grupo risperidona
depot obtuvo
puntuaciones más
bajas en la PANSS
negativa: 18,8 ±
8,71 frente a
23,81 ± 7,4 (p =
0,008) y en la
PANSS total:
64,93 ± 19,9
frente a 74,03 ±
20,9 (p = 0,02).
No se detectaron
diferencias en la
PANSS positiva ni
en la PANSS
general
No se detectan
diferencias en
los efectos
secundarios:
13/30 en el
grupo de
pipotiazina
ESRS: no hay
diferencias
entre los grupos
a los 6 meses.
UKU:
diferencias a
favor del grupo
de risperidona
depot en la
reducción de las
puntuaciones (p
< 0,04). No se
dan más
resultados
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos depot comercializados en España
Principio
activo
TABLA 3
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
El grupo de
risperidona
depot obtiene
una media
superior de
asistencia a las
sesiones
psicoterapéuticas: 19,7 ±
2,83 frente a
17,61 ± 3,9 (p =
0,001). Además,
el 92,91% del
grupo que
toman
risperidona
depot frente al
67,79% de los
que toman
zuclopentixol
han asistido a
más del 75% de
las sesiones (p =
0,001
Uso de
servicios
18
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:24
Albert et Ensayo clínico
al36
aleatorizado,
(1980)
doble ciego; 39
semanas de
seguimiento
Pipotiazina
depot frente
a flufenazina
depot
Diseño
Autor
(año)
02 ORIGINAL (5-28).indd
19
33 varones
hospitalizados:
11 con
pipotiazina
depot 100 mg;
11 con
pipotiazina
depot 150 mg;
11 con
flufenazina
depot 50 mg
27/60 varones.
La media de
edad es 37,8 ±
1,87 años. Los
pacientes están
en remisión de
esquizofrenia
según el ICD
Tamaño
muestral
Esquizofrenia
crónica. No se
exponen más
criterios
Criterios de
inclusión
Abandono
Pipotiazina
No se
depot: 100 mg; explicitan
pipotiazina
depot: 150 mg;
flufenazina
depot: 50 mg.
Las inyecciones
son mensuales
cada 4
semanas
Dosis de los
principios
activos
Resultados
BPRS
puntuaciones
totales: la
mejoría en el
grupo pipotiazina
depot 100 mg fue
del 19,7%. El
grupo pipotiazina
depot 150 mg
mejoró en un
16,9%. El grupo
flufenazina depot
mejoró en un 7,2%
después de 39
semanas.
Tendencia no
significativa (p <
0,11) en la
reducción del
flufenazina; 6
empeoran en cada
grupo; no se da
información de 2
del grupo de
flufenazina. No se
detectan
diferencias (p >
0,05). CGI
tampoco detecta
diferencias (p >
0,05). En la
gravedad tampoco
hay diferencias
No hay
diferencias
entre los tres
grupos en la
frecuencia de
síntomas
extrapiramidales.
Tendencia a más
síntomas en el
grupo de
pipotacina
150 mg. No
significativa
frente a 12/30
mejoran; 8/30
frente a 9/30
siguen igual;
8/30 frente a
8/30 empeoran
(p > 0,05).
Tampoco se
detectan
cambios en la
acinesia (p >
0,05), la
acastisia (p >
0,05), el
parkinsonismo
(p > 0,05) y la
distonía (p >
0,05)
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos depot comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 3
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
Uso de
servicios
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
19
23/3/09
16:25:25
02 ORIGINAL (5-28).indd
Autor
(año)
Walker37
(1983)
Clopentixol
depot frente
a flufenazina
depot
20
Ensayo clínico
aleatorizado,
doble ciego; 24
semanas de
seguimiento
precedidas de
12 semanas
abiertas en las
que se ajustan
las dosis
Diseño
De los 45
participantes
que viven en la
comunidad, 6
abandonan. La
muestra es de
39 (19,
clopentixol;
20, flufenazina)
Tamaño
muestral
Esquizofrenia
crónica. No se
mencionan
más criterios
Criterios de
inclusión
Clopentixol: 100
mg/mes a 400
mg/cada 2
semanas.
Flufenazina
12,5 mg/mes a
37,5 mg cada 3
semanas
Dosis de los
principios
activos
6 abandonan
(pérdidas de
seguimiento); total: 39
participantes
Abandono
Resultados
CGI: el grupo
clopentixol
mejora en las
puntuaciones (4,1
a 3,2) al final de
las 24 semanas de
seguimiento (p <
0,05). El grupo de
flufenazina pasa
de 3,5 a 3
(diferencias no
significativas).
BPRS: el grupo
clopentixol
mejora las
puntuaciones
(14,3 a 11,1) al
final de las 24
último mes, pero
sí en la reducción
del primer mes.
NOSIE: en el
factor de psicosis
e irritabilidad hay
una mejora
favorable a la
pipotiazina en el
último mes (p <
0,05). CGI: en el
último mes hay
mayor tendencia
a la mejora en los
grupos de
pipotiazina que
en el grupo de
flufenazina (p <
0,1)
No se detectan
diferencias en
los efectos
adversos
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos depot comercializados en España (continuación)
Principio
activo
TABLA 3
Calidad de vida
(Continúa en pág. siguiente)
2/19 del grupo
de clopentixol
frente a 3/20
del grupo de
flufenazina son
hospitalizados
durante el
periodo de
seguimiento
Uso de
servicios
20
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:25
Principio
activo
TABLA 3
Autor
(año)
Diseño
Tamaño
muestral
Criterios de
inclusión
Dosis de los
principios
activos
Abandono
Resultados
02 ORIGINAL (5-28).indd
21
semanas de
seguimiento (p <
0,05). El grupo de
flufenazina pasa
de 11,7 a 9,1
(diferencias no
significativas).
Krawiecka,
Goldberg and
Vaughan Scale: el
grupo clopentixol
mejora las
puntuaciones (6,8
a 5,7) al final de
las 24 semanas de
seguimiento (NS).
El grupo de
flufenazina pasa
de 5,3 a 3,8 (p <
0,05)
Sintomatología Efectos
secundarios
Tabla de evidencia. Antipsicóticos depot frente a antipsicóticos depot comercializados en España (continuación)
Uso de
servicios
Calidad de vida
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
21
23/3/09
16:25:25
22
A. Fernández Sánchez et al
media de 19,7 ± 2,83 sesiones frente a 17,6 ± 3,9 del grupo
de zuclopentixol (p = 0,001). El total de sesiones previstas
era 24. Por otro lado, un 92,9% del grupo risperidona asistió
a más del 75% de las sesiones frente a una asistencia del
67,8% del grupo zuclopentixol (p = 0,001).
El trabajo de Leong et al35 comparó pipotiazina con flufenazina (ambas depot) administradas a una muestra de 60
pacientes, asignados aleatoriamente al tratamiento, con
esquizofrenia según la International Classification of Diseases (ICD). Las medidas de resultado fueron la sintomatología (eficacia) y los efectos secundarios (tolerabilidad). Los
autores no encontraron diferencias significativas entre grupos.
Albert et al36 realizaron un estudio en una muestra de 33
varones hospitalizados con diagnóstico de esquizofrenia y
estabilizados con clorpromazina durante 2 meses y luego
aleatorizados a pipotiazina o flufenazina (ambas depot).
Las medidas de resultado fueron la sintomatología (eficacia) y los efectos secundarios (tolerabilidad). Los autores
no encontraron diferencias en la sintomatología general
evaluada con la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la
Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE)
y la Clinical Global Impression (CGI). Pese a estas conclusiones, el grupo que recibía pipotiazina mostró una tendencia superior a la mejoría. Tampoco se encontraron diferencias entre grupos en la presencia de síntomas
secundarios evaluados con la Extrapyramidal Evaluation
Scale y analíticas.
Finalmente, el trabajo de Walker37 comparó clopentixol
depot con flufenazina depot en una muestra de 45 pacientes diagnosticados de esquizofrenia crónica seguidos durante 24 semanas y aleatorizados al tratamiento. Las medidas
de resultado fueron la sintomatología (eficacia) y los efectos secundarios (tolerabilidad). Los autores no encontraron
diferencias entre estos grupos.
Los estudios farmacoeconómicos
En la tabla 4 se resume la evidencia de los 2 estudios de
coste-efectividad seleccionados y que evaluaron el costeefectividad de la risperidona depot frente a otros fármacos
orales y depot.
De Graeve et al38 realizaron un análisis de coste-efectividad comparando risperidona depot, olanzapina oral y haloperidol depot desde la perspectiva del sistema sanitario de
Bélgica durante un periodo de 2 años. Los autores concluyen que la risperidona depot es más coste-efectiva que los
otros dos fármacos.
Por último, el trabajo de Yang et al39 estudió cómo el uso
de risperidona depot frente a olanzapina oral y haloperidol
depot mejoraba el cumplimiento y, en consecuencia, la eficacia y el coste-efectividad del fármaco. Los autores concluyen que la risperidona depot es más coste-efectiva que
la olanzapina oral y el haloperidol depot en el tratamiento
de la esquizofrenia en el grupo de pacientes cuya enfermedad se encontraba estabilizada y el diagnóstico tenía entre
1 y 5 años de evolución. Es importante señalar que en este
trabajo se detecta un posible conflicto de intereses, ya que
uno de los expertos que participó en el estudio trabajaba
para la industria farmacéutica que fabrica la risperidona
depot.
02 ORIGINAL (5-28).indd
22
Resumen de las conclusiones de las revisiones
sistemáticas de la colaboración Cochrane
Como medida de control, se seleccionaron y revisaron 4 metaanálisis de la colaboración Cochrane que contemplaban los 4
principios activos objeto de esta revisión en su forma depot.
La revisión de David et al40: “Decanoato y enantato de
flufenazina de depósito para la esquizofrenia” (2004; traducción al castellano, 2007) comparó cualquiera de estas
dos formas con el placebo, otro antipsicótico depot o bien
una forma oral. Además, comparó diferentes dosis de flufenazina depot. Respecto de las conclusiones sobre la comparación depot-oral y depot-depot de los fármacos comercializados en España, encontramos que los autores compararon
la forma depot de flufenazina con antipsicóticos orales utilizando mayoritariamente trabajos publicados con anterioridad a 1980 (nuestra revisión no consideró publicaciones
anteriores a enero de 1980). Además, cuando los autores
analizaron trabajos que compararon flufenazina depot con
otro fármaco depot, básicamente lo hicieron comparando
con haloperidol depot, que no se comercializa en España.
Las conclusiones respecto de la flufenazina depot son que
parece no tener ninguna ventaja sobre la preparación oral
o sobre otros fármacos depot en la utilización de servicios o
en la sintomatología. Pese a esto, parece causar menos
efectos adversos que los antipsicóticos orales.
La revisión de Dinesh et al41 (2004; traducción al castellano, 2007): “Palmitato y undecilenato de pipotiazina de depósito para la esquizofrenia” comparó cualquiera de estos dos
con otro antipsicótico depot, o bien una forma oral y entre
diferentes dosis de pipotiazina. Cabe destacar la utilización
de trabajos anteriores a 1980. Respecto de las conclusiones
relativas a la comparación entre depot-oral y depot-depot de
los principios activos comercializados en España, los autores
concluyen que la pipotiazina depot no es estadísticamente
diferente de otras preparaciones depot. Las comparaciones
con fármacos orales tampoco informan si la pipotiazina depot tiene alguna ventaja o desventaja.
La revisión sobre la risperidona depot realizada por Hosalli et al42 (2003; traducción al castellano de 2007) se centró
en evaluar la evidencia de risperidona depot frente a placebo o su presentación oral. Respecto de este último grupo,
cabe destacar que la mayoría de los trabajos incluidos al
respecto son comunicaciones realizadas en congresos científicos publicadas como suplementos de revistas o bien material cedido por farmacéuticas implicadas en la comercialización del fármaco. Los autores concluyen que no hay
evidencia suficiente para apoyar la superioridad de la risperidona depot sobre la oral.
Por último la revisión “Decanoato de zuclopentixol para
la esquizofrenia y otras enfermedades mentales graves”, de
Coutinho et al43 (1999; traducción al castellano, 2007), sólo
considera estudios que comparan zuclopentixol con placebo
o bien con haloperidol depot o flupentixol depot (que no se
comercializan en España).
Discusión
La revisión realizada ha constatado que no hay suficiente
evidencia científica que apoye el hecho de que los antipsi-
23/3/09
16:25:26
02 ORIGINAL (5-28).indd
Risperidona
depot frente
a olanzapina
oral y
haloperidol
depot
De Graeve
et al38
(2005)
Atención
especializada de
Bélgica
Contexto
23
Evaluar cuál es la
estrategia más
efectiva de
tratamiento en
pacientes
esquizofrénicos
Objetivo
¿pregunta de
estudio bien
definida?
Tabla de evidencia. Estudios farmacoeconómicos
Principio activo Autores
TABLA 4
Estudio de costeefectividad que
utiliza un árbol de
decisión de tres
ramas (que
corresponden a las
alternativas
evaluadas). Utilizan
el TreeAge DATA
software. Panel de
expertos (11
psiquiatras-método
Delphi) y revisión de
la literatura.
Características del
grupo en que basan
la evaluación:
personas con
diagnóstico de
esquizofrenia
(máximo 5 años) con
tratamiento mínimo
de 1 año. Se utilizan
4 estados de salud:
a) respuesta clínica
(los que recaen y los
que no); b) deterioro
clínico, definido
como síntomas
positivos, problemas
conductuales,
ideación suicida y
síntomas
extrapiramidales; c)
respuesta
inadecuada; d)
hospitalización. El
marco temporal de 2
años divididos en 6
Métodos
Para la evaluación de
los costos se utilizó
la perspectiva del
sistema sanitario
belga, considerando
los precios de 2003
que marcó el Institut
National D’Assurance
Maladie Invalité y el
Ministerio de Salud
de Bélgica. Se
consideran los costos
diarios en función
del lugar donde se
trate, las visitas a
atención
comunitaria,
diferenciados entre
pacientes viudos,
huérfanos, inválidos,
pensionistas y los
que no lo son y el
costo del fármaco en
función de la dosis y
la frecuencia.
Precios expresados
en euros
Costos
considerados
La estrategia más
efectiva es la
risperidona depot,
con un 82,7% de los
pacientes tratados
efectivamente,
comparado con un
74,8% con olanzapina
oral
Resultado
Los datos sobre la
eficacia de las
estrategias
terapéuticas se basan
sólo en 3 estudios. Los
autores no informan
sobre las
características de los
estudios utilizados, las
fuentes de las que
fueron seleccionados,
los métodos para
hacerlo ni los criterios
de calidad
considerados. No
consideran costos
indirectos. Los autores
mezclan los datos
estimados sobre
efectividad que derivan
de la literatura con los
estimados por el panel
de expertos
Limitaciones
(Continúa en pág. siguiente)
Se hicieron 5 análisis
diferentes de
fiabilidad,
modificando el
porcentaje de
efectividad
relacionado con las
diferentes
estrategias
terapéuticas y la
proporción de
pacientes VIPO. En
todos la risperidona
depot se muestra
más coste-efectiva
Análisis de
sensibilidad
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
23
23/3/09
16:25:26
02 ORIGINAL (5-28).indd
Risperidona
depot frente
a olanzapina
oral y
haloperidol
depot
Yang et al39 Atención
(2005)
primaria y
secundaria
de Taiwan
Contexto
24
Estudiar si un
incremento en el
cumplimiento
terapéutico
utilizando
risperidona depot,
comparada con
olanzapina oral y
haloperidol depot
incrementa la
efectividad y el
coste-efectividad
Objetivo
¿pregunta de
estudio bien
definida?
Estudio de costeefectividad que
utiliza un modelo de
análisis de
decisiones. Los
estimadores se
extraen de revisión
de literatura y
opinión de expertos.
Características del
grupo hipotético que
crean: cohorte de
1.000 pacientes con
esquizofrenia
menores de 35 años
diagnosticados en los
últimos 5 años y que
han recibido
tratamiento al
menos durante 1
año. Los pacientes
periodos de 4 meses.
Si al final de cada
periodo los pacientes
han experimentado
una respuesta
inadecuada o
deterioro clínico,
pueden cambiar de
fármaco. Estrategias
de tratamiento:
risperidona depot:
25 mg cada 14 días;
haloperidol depot:
100 mg cada 28 días
o 125 mg cada 28
días; olanzapina
oral: 10 mg diarios
Métodos
Tabla de evidencia. Estudios farmacoeconómicos (continuación)
Principio activo Autores
TABLA 4
Los costos
económicos se
estimaron con datos
de 200.000 pacientes
y el precio de otros
países. Los autores
dicen que pueden
ser representativos
de los precios del
año 2001 y se
expresan en dólares
de Taiwan
Costos
considerados
La tasa de respuesta
al cabo de 2 años fue
de 0,55 para la
risperidona depot;
0,32 para haloperidol
depot y 0,45 para
olanzapina oral. Para
el modelo 1 los
costos fueron de
374.187 dólares para
risperidona depot;
315.834 para
haloperidol depot, y
381.285 para
olanzapina oral. Para
el modelo 2 los
costos fueron de
252.885 dólares para
risperidona depot;
160.036 para
haloperidol depot, y
Resultado
Se describe que se
hicieron análisis de
sensibilidad que
mostraron el
incremento de la
respuesta de la
risperidona en un 5,
un 10 o un 15%, pero
no se explicita por
qué y no se
describen los
métodos
Análisis de
sensibilidad
No se explicitan los
criterios de selección
de la literatura que
utilizan para definir las
características y las
transiciones. Uno de
los expertos era un
representante de la
farmacéutica que
comercializa
risperidona depot. No
consideran costos
indirectos
Limitaciones
24
A. Fernández Sánchez et al
23/3/09
16:25:26
Contexto
Objetivo
¿pregunta de
estudio bien
definida?
02 ORIGINAL (5-28).indd
tienen una
puntuación < 40 en
la escala BPRS. Los
estados considerados
son: a) respuesta
(buena respuesta
reducción de un 20%
de la sintomatología
evaluada con la
BPRS); b) deterioro
clínico, definido
como síntomas
positivos, problemas
conductuales,
ideación suicida y
síntomas
extrapiramidales; c)
respuesta
inadecuada. Se
realizan 2 modelos:
el primero asume
que todos los
pacientes recibieron
todas las
intervenciones
psiquiátricas
(atención
comunitaria, hospital
de día, unidad de
agudos, servicios
domiciliarios y
servicios de
rehabilitación
durante los 2 años);
el segundo modelo
asume que sólo
algunos pacientes
recibieron la
intervención
psiquiátrica cuando
era necesaria
Métodos
Tabla de evidencia. Estudios farmacoeconómicos (continuación)
Principio activo Autores
TABLA 4
Costos
considerados
244.055 para
olanzapina oral.
Razón de costeefectividad: para el
modelo 1, 678.367
dólares para
risperidona depot;
1.000.741 para
haloperidol depot, y
841.875 para
olanzapina oral. Para
el modelo 2, 458.457
dólares para
risperidona depot;
529.265 para
haloperidol depot, y
538.872 para
olanzapina oral
Resultado
Análisis de
sensibilidad
Limitaciones
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
25
25
23/3/09
16:25:27
26
A. Fernández Sánchez et al
cóticos depot tengan una eficacia mayor que los antipsicóticos orales. Además, la calidad de los trabajos seleccionados es baja-moderada; la principal limitación de los artículos
es que no se describe en detalle el proceso de aleatorización o bien que la comparación de la forma depot con la
oral no es a doble ciego.
Por otro lado, hay dos artículos que explicitan que el tipo
de diseño es de “no inferioridad”. En este sentido, hace
falta una nota metodológica: al realizarse un diseño de no
inferioridad o de equivalencia el punto clave del estudio es
la potencia, es decir la diferencia entre 1 y el error beta o
de tipo II. El error beta se relaciona con no rechazar la hipótesis nula cuando realmente es falsa y, por eso, si el objetivo del estudio es no encontrar diferencias, se ha de intentar minimizar. Los estudios que explicitan que se trata
de un diseño de no inferioridad deberían hacer explícita
esta reflexión. Teniendo en cuenta que los errores alfa y
beta están relacionados, si se ha marcado un alfa de 0,05,
todo hace pensar que no se ha realizado esta reflexión.
Igualmente, los artículos que no encuentran diferencias,
pero que se han centrado en el error alfa, lo único que pueden afirmar con certeza es que no pueden rechazar la hipótesis nula, lo que, metodológicamente, no quiere decir que
se acepte. Tan sólo en uno de los estudios seleccionados se
realiza esta reflexión28. El estudio de Rabinowitz et al29 no
lo explicita. A pesar de todo, el formato del estudio, comunicación en forma de póster, ha podido condicionar esta
reflexión.
Risperidona depot
Hay poca evidencia en lo que se refiere a la risperidona
depot y la que existe es contradictoria. Dos de los estudios
concluyen que el fármaco depot se ha mostrado más seguro
que el fármaco oral en la reducción de los efectos secundarios, pero ambos artículos presentan datos del mismo estudio, pero en dos momentos temporales diferentes, a las 12
y las 48 semanas. El primero de ellos, explicita que la risperidona depot sería más segura en la prevención de la laxitud, la sequedad de boca y el incremento de las concentraciones de prolactina. El segundo, en forma de póster, no
explicita en qué efectos secundarios se muestra más efectiva la risperidona depot. Por otro lado, el trabajo de Chue et
al28 no detecta diferencias entre las formas depot y oral. El
trabajo de Rabinowitz que compara la risperidona depot
con la olanzapina oral tampoco detecta diferencias. Los dos
trabajos de Bai et al26,27 apuntan hacia una superioridad de
la forma depot, aunque también detectan que la forma depot conlleva un incremento de la sintomatología positiva
evaluada con la PANSS.
La revisión realizada por la Cochrane concluye lo mismo
que nosotros: hay pocos estudios rigurosos y la evidencia
disponible hasta el momento no nos permite afirmar que,
en el caso de la risperidona, una forma sea mejor que la
otra.
Sólo un trabajo compara la risperidona depot con otro antipsicótico en forma depot: el zuclopentixol34. Ese estudio
apunta que la risperidona se muestra superior al zuclopentixol cuando la medida de resultado es la reducción del abuso de sustancias. De todos modos, la calidad de ese trabajo
es moderada-baja, ya que no es un estudio a doble ciego ni
02 ORIGINAL (5-28).indd
26
describe el proceso de aleatorización. Además, los participantes en el estudio también recibían tratamiento psicológico, lo que puede estar confundiendo los resultados.
En lo que se refiere al coste-efectividad, la risperidona
depot se ha mostrado superior a la risperidona oral, el haloperidol depot y la olanzapina oral. Sin embargo, es necesario destacar que se trata de evaluaciones basadas en paneles de expertos y revisiones sistemáticas, con importantes
limitaciones: básicamente no explicitan cómo se ha realizado la revisión de la literatura y no tienen en cuenta los
costes indirectos. Además, están realizados en contextos de
sistemas sanitarios muy diferentes del español. La generalización a nuestro contexto no está aconsejada.
Flufenazina depot
Los dos trabajos que comparan las formas depot y oral de
flufenazina presentan, metodológicamente, una calidad
moderada-alta. Sin embargo, son inconsistentes. Mientras
que el trabajo de Levine et al30 concluye que la forma depot
es superior que la oral cuando se trata de prevenir recaídas,
el trabajo de Schooler et al31 concluye que no hay diferencias. De todos modos, el estudio de Levine no tenía como
objetivo comparar las formas depot y oral, sino los efectos
de la discontinuación del tratamiento. Además, la muestra
final se reduce a 27 sujetos (10 frente a 17), con lo cual es
difícil extraer conclusiones. Por su parte, la revisión realizada por la Cochrane concluye que la forma depot es más
segura cuando se trata de prevenir efectos secundarios.
Los estudios que comparan la flufenazina depot con la
pimozida oral intermitente han quedado desfasados ya que
actualmente la pimozida no se recomienda por los efectos
secundarios que produce.
Comparada con otros principios activos también en presentación depot, como el clopentixol o la pipotiazina, la
flufenazina no ha mostrado su superioridad en la reducción
de sintomatología o la prevención de efectos secundarios o
recaídas.
Resumiendo, no hay suficiente evidencia científica para
afirmar que la flufenazina depot sea superior a otros antipsicóticos, orales o depot.
Pipotiazina depot
No se ha seleccionado ningún trabajo que compare la pipotiazina depot con otro antipsicótico oral, ya que éstos
eran anteriores a 1980.
Los dos artículos incluidos en esta revisión que comparan
la pipotiazina depot con la flufenazina depot no han encontrado diferencias significativas.
Zuclopentixol depot
Los tres artículos seleccionados que evalúan el zuclopentixol tienen una calidad moderada-baja. El trabajo de Arango et al25 que compara el zuclopentixol oral con el depot
tiene como objetivo ver cuál es más eficaz cuando el resultado principal es reducir conductas violentas. A pesar de
que la forma depot presenta una ligera superioridad comparada con la forma oral, la manera de valorar la conducta
violenta, mediante autorregistros realizados por un fami-
23/3/09
16:25:27
Eficacia de antipsicóticos depot frente a los orales en España para la esquizofrenia
liar, puede adolecer de falta de validez. De todos modos,
los pacientes que tomaban la forma depot se adhirieron
más a la medicación, lo que puede suponer una ventaja y su
recomendación en pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia y conducta violenta.
El estudio que compara la forma depot de zuclopentixol
con la forma depot de flufenazina no detecta diferencias.
Como ya se ha comentado, la comparación entre las formas
depot de zuclopentixol y de risperidona apunta hacia una
mayor eficacia de la risperidona cuando el objetivo es la
reducción del abuso de sustancias.
Como en los casos anteriores, se dispone de poca evidencia de calidad que nos permita afirmar que el zuclopentixol
depot se muestra claramente superior a la forma oral o a
otras formas depot.
Agradecimientos
Los autores agradecemos la valiosa colaboración de Cecilia Bustos, Beatriz del Pino, Ana Merino, Antoni Parada, Víctor Pérez y Jordi Blanch.
Financiación
Agencia de Evaluación de Tecnologías e Investigación Médica (AATRM).
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):29-34
ISSN: 1888-9891
Revista de
Í
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
www.elsevier.es/saludmental
ORIGINAL
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
Ana González Pintoa,*, Sara Barbeitoa, Francisco José Díazb, Patricia Vegaa, Fernando
Mosqueraa, Purificación Lópeza, Susana Albericha, Sonia Ruiz de Azuaa, Amaia Ugartea,
Manuel Martínc y José de Leónb
Departamento de Psiquiatría. Hospital Santiago Apóstol, Sistema Vasco de Salud Mental, Vitoria, España
Mental Health Research Center at Eastern State Hospital, Lexington, Kentucky, Estados Unidos
c
Clínica Psiquiátrica Padre Menni, Pamplona, España
a
b
Recibido el 1 de septiembre de 2008; aceptado el 29 de septiembre de 2008.
PALABRAS CLAVE
Trastorno bipolar;
Enfermedad
maníaco-depresiva;
Edad de inicio;
Distribución normal;
Historia familia
Resumen
Introducción y objetivos: La edad de inicio en el trastorno bipolar es crucial para establecer el pronóstico y el tratamiento. Hay una gran controversia sobre si existen dos o tres
subgrupos diferenciados de inicio y si éstos difieren lo suficiente como para clasificar la
enfermedad en función de su edad de aparición. Nuestro objetivo es agrupar una muestra
representativa en función de su edad de inicio, y comparar características clínicas de
subgrupos.
Método: Se incluyó a 169 pacientes bipolares tipo I tras firmar el consentimiento informado. Se realizó un estudio de los grupos de edad de inicio mediante un análisis mixto.
Se consideraron antecedentes familiares, intentos de suicidio y síntomas psicóticos. Los
grupos obtenidos se compararon con estas variables. El seguimiento duró 6 años.
Resultados: Encontramos 3 subgrupos de edades de inicio. El primero tuvo un inicio a los
18,2 ± 2 años (el 34% de los pacientes). El segundo, a los 26,1 ± 5,5 años (el 44% de los
pacientes); el tercero inició a los 50,9 ± 9,1 años (el 22% de los pacientes). Hubo diferencias significativas del tercer subgrupo con respecto a los otros grupos. Los pacientes del
primer grupo y el intermedio tuvieron más antecedentes familiares de trastorno bipolar,
más síntomas psicóticos e intentos de suicidio y mayor riesgo de historia de consumo de
drogas que el grupo de inicio tardío.
Conclusiones: Nuestros resultados indican que hay tres grupos de edad de inicio de trastorno bipolar, aunque pueden agruparse en dos en cuanto a las características familiares,
clínicas y pronósticas. Hay resultados diferenciados en el grupo de inicio tardío.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: anamaria.gonzalez-pintoarrillaga@osakidetza.net (A. González-Pinto).
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A. González Pinto et al
KEYWORDS
Bipolar disorder;
Manic depressive
illness;
Age at onset;
Normal distribution;
Family history
Age at onset in bipolar I disorder: two may be better than three subgroups
Abstract
Introduction and objective:Age at onset in bipolar disorder is related to prognosis and to
treatment response. However, it is not clear if there are three or two subgroups in
relation to age at onset. The objective of this study is to analyze the number of subgroups
in relation to age at the beginning of the disease in a representative sample of bipolar I
patients and to compare the subgroups in relation to clinical variables.
Method: We included 169 patients diagnosed with bipolar I disorder. Normal mixture
analysis was performed. The subgroups of patients formed above were compared
regarding clinical characteristics. Patients were followed-up during six years.
Results: We found three ages at onset subgroups. The early onset group (18.2 ± 2 years)
included 34% of the patients. The second group (26.1 ± 5.5 years) included 44% of the
patients. The third group (50.9 ± 9.1 years) included 22% of the patients. Early and
intermediate onset groups were not significantly different, and had more family history
of affective disorders, more psychotic symptoms, more history of suicide attempts and
more history of drug abuse history than the late onset group.
Conclusions: Our results suggest that there are three groups of age at onset but early and
intermediate groups are similar in relation to clinical variables. The late onset group
includes almost a quartile of patients and has different clinical profile.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La edad de inicio en el trastorno bipolar ha sido ampliamente estudiada debido al posible valor pronóstico de esta
variable y su capacidad para predecir subtipos genéticamente determinados. Además, la edad de inicio tiene importancia por las políticas de intervención precoz que hoy
en día están siendo llevadas a cabo en todo el sistema sanitario. No obstante, se ha generado una polémica importante sobre qué aspectos son determinantes a la hora de clasificar subgrupos en el trastorno bipolar; para algunos autores
lo primordial es la edad de inicio como forma de clasificación del trastorno y para otros, la agrupación de los pacientes debe hacerse en función de las características clínicas.
De hecho, hasta la actualidad ningún sistema de clasificación tiene en cuenta la edad de inicio para la agrupación de
subtipos clínicos.
Debemos indicar que aunque la edad de inicio se ha estudiado en diversas investigaciones, no hay muchos estudios
que realicen una comparación entre los subgrupos y sus características clínicas. Bellivier et al1 realizan un estudio con
211 pacientes bipolares tipo I procedentes de Francia. Este
grupo es el primero que concluye que la edad de inicio del
trastorno se puede clasificar en 3 subgrupos diferenciados
(precoz, intermedio y tardío). Esta investigación tuvo una
importante relevancia, y ha dado lugar a varias investigaciones ulteriores que han intentado aclarar los hallazgos del
equipo de investigadores. Posteriormente, ellos mismos
realizaron una réplica del primer estudio con 368 pacientes
bipolares2, considerándolo como una evidencia nueva para
la confirmación de estos tres subgrupos de edad de inicio.
Sin embargo, con posterioridad Moorhead et al3 (2003)
realizan un estudio con 277 pacientes bipolares y concluyen
que los pacientes bipolares tipo I, con una edad de inicio de
la enfermedad de más de 50 años, pueden pertenecer a un
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30
diferente subgrupo etiológico. Además, señalan que el grupo sin antecedentes familiares contiene significativamente
más sujetos con un primer ingreso después de los 50 años.
En el presente estudio, se aporta información sobre los
subgrupos de edad de inicio que encontramos en una muestra representativa de la población bipolar tipo I, incluidos
todos los pacientes en tratamiento en la Red de Salud Mental de Álava en el periodo 1994-1996. El objetivo de este
estudio es agrupar a los pacientes bipolares tipo I en función de su edad de inicio y de las características clínicas
estudiadas durante un seguimiento de 6 años.
Método
Sujetos
Las características de la muestra han sido descritas en
estudios previos4,5. Brevemente, se incluyó a 169 pacientes
bipolares tipo I, estudiados por primera vez entre febrero
de 1994 y mayo de 1996, en 5 centros extrahospitalarios y
un hospital general (98 mujeres, 71 varones; media de edad,
46 ± 16 años). La muestra representaba, en aquel momento,
a todos los pacientes que se encontraban en tratamiento en
el área de la provincia de Álava. El Hospital Santiago recibía
a todos los pacientes de un área de 310.000 habitantes y era
el único hospital para pacientes agudos del área. Un psiquiatra investigador (AGP) realizó los diagnósticos mediante
la entrevista semiestructurada SCID-P para el DSM IV. La información clínica se obtuvo tanto de la entrevista como de
los registros hospitalarios, del servicio de urgencias, los psiquiatras responsables del tratamiento de los pacientes y el
seguimiento anual de los pacientes y, al menos, un familiar
para conocer su evolución. Los pacientes fueron incluidos
tras la firma del consentimiento informado.
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16:25:50
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I: dos subgrupos con diferente pronóstico
Análisis estadístico
Se realizó un análisis de mezclas (mixture analysis)8 de
la edad de inicio, según el método utilizado por Bellivier
et al1,2. En un sistema de pasos, en primer lugar buscamos
el número de distribuciones normales de la edad de inicio
que había en nuestra muestra según técnicas de mezclas
univariadas. En un segundo paso, estudiamos las probabilidades de que cada paciente perteneciera a cada uno de
los grupos con distribución normal encontrados en el primer paso. Se incluía a los pacientes en el grupo en el que
se ajustaban con una probabilidad más alta8. Por lo tanto,
cada uno de los subgrupos encontrados en el primer paso
constituyó un subgrupo de pacientes, y no hubo solapamientos entre grupos, es decir, cada paciente sólo se incluyó en uno de ellos. Para hacer la clasificación sólo se
tuvo en cuenta la edad de inicio, y no se consideró ninguna
de las características clínicas de los pacientes para su clasificación. Para la realización de los análisis utilizamos el
software Normix9. Después de esto, se comparó a los pacientes en función de sus características clínicas. Se utilizaron técnicas de regresión logística múltiple para controlar las comparaciones en función de sexo y duración de la
enfermedad.
La asunción de que la edad de inicio es una mezcla de
diferentes distribuciones normales se examinó teniendo
en cuenta las consecuencias de esa decisión, es decir, que
hay varios subgrupos de edad de inicio. Se utilizaron dos
pruebas estadísticas para medir si son diferentes con respecto a estas consecuencias. La primera es el test Dip de
unimodalidad10. En esta prueba la hipótesis nula es que
sólo hay un grupo de edad de inicio, y la hipótesis alternativa es que hay más de un grupo. Los análisis se realiza-
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31
ron con el programa Fortran11. La segunda prueba utilizada fue el test Silverman de unimodalidad4,12. Para analizar
la hipótesis nula de una única distribución frente a la hipótesis alternativa de varias distribuciones, se estudia la
ventana ĥ1 de menor tamaño que produce una única distribución de Gauss. Cuanto mayor es ĥ1, habrá más evidencias frente a la hipótesis nula. La significación de ĥ1 se
calculó mediante la estimación bootstrap. Se diseño un
programa SAS IML13 para realizar el test de Silverman. Se
utilizaron 500 muestras de bootstrap para probar la hipótesis nula.
Resultados
El análisis de mezclas (mixture analyses) mostró que hay
tres grupos de distribución normal de la edad de inicio (fig.
1; test comparativo de tres y dos subgrupos, χ2 = 15,1; df =
3; p = 0,002; cuatro y tres, χ2 = 4,2; df = 3; p = 0,2). Por lo
tanto, la muestra se clasificó en tres subgrupos (inicio temprano, media ± desviación estándar, 18,2 ± 2 años, el 34% de
los pacientes; inicio intermedio, 26,1 ± 5,5 años, el 44% de
los pacientes, e inicio tardío, 50,9 ± 9,1 años, el 22% de los
pacientes) (fig. 2). Los porcentajes de mujeres en los grupos de inicio temprano, intermedio y tardío fueron del 55,
el 59 y el 61%. Las diferencias en estos porcentajes no fueron estadísticamente significativas (χ2 = 0,39; df = 2; p =
0,8).
Los pacientes de los grupos de inicio temprano e intermedio no fueron significativamente diferentes en ninguna
de las variables clínicas estudiadas (tabla 1). Sólo el grupo
de inicio tardío fue diferente de los otros dos (tabla 1).
0,09
Función de probabilidad de densidad
Las variables clínicas fueron recogidas en un protocolo
estructurado extraído de la entrevista diagnóstica SCID-I
para el DSM IV6 en el que se incluían datros sobre diagnóstico, sexo, consumo de sustancias y alcohol, y síntomas psicóticos. También se recogió información de antecedentes
familiares mediante la entrevista clínica estructurada RDCFH, que considera datos de familiares tanto de primero
como de segundo grado7. Sólo se incluyó a pacientes que
tuvieran, al menos, un familiar para obtener la información. Además, se utilizaron los registros psiquiátricos del
área y los servicios de urgencias para completar los datos
obtenidos.
Se consideró edad de comienzo la edad del primer tratamiento médico por un trastorno afectivo.
Se definió intentos de suicidio como un acto autodestructivo que se realiza con la intención de acabar con la propia
vida. Se incluyeron todos los intentos de suicidio que fueron
lo suficientemente graves para necesitar atención en el
hospital o por servicios médicos y los que requirieron hospitalización. Se consideraron tanto los intentos violentos
como los no violentos, pero en su mayoría fueron intoxicaciones por medio de fármacos psicotrópicos.
Los intentos de suicidio se midieron tanto de forma retrospectiva como prospectiva a lo largo de los 6 años de
seguimiento. Lo mismo se tuvo en cuenta para la valoración
de los síntomas psicóticos, el abuso de drogas y la historia
familiar de trastornos afectivos.
31
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
10
20
30
40
50
60
70
Edad de inicio del trastorno bipolar (años)
Figura 1 Probabilidad de distribución de la edad de inicio de
los pacientes bipolares, bajo la presunción de que la edad de
inicio tiene una distribución normal mixta. El gráfico indica que
la edad de inicio se distribuye de acuerdo a 3 modelos. Sin
embargo, las pruebas estadísticas encuentran que no hay evidencia de la existencia de más de un modelo, y no se da apoyo
a esta asunción y, por lo tanto, a la distribución.
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A. González Pinto et al
Discusión
Frecuencia
40
30
20
10
20
30
40
50
60
Edad de inicio del trastorno bipolar (años)
Figura 2 Histograma de frecuencias para la edad de inicio de
los 169 pacientes bipolares.
Las tres formas de edad de inicio encontradas con el análisis de mezclas no alcanzan evidencia estadísticamente significativa con el test Dip ni con el test Silverman (Dip =
0,035503; p > 0,05. Test Silverman, ĥ1 = 5,3432387; p =
0,312.). Por lo tanto, no es posible confirmar la hipótesis de
que haya tres grupos con una distribución normal de la edad
de inicio en el trastorno bipolar tipo I.
Encontramos que la edad de inicio del trastorno bipolar
se distribuye en tres grupos relativamente similares a los
que encontraron Bellivier et al1,2. Las medias de edades que
encontramos en nuestra área (18,2, 26,1 y 50, 9) son relativamente similares a las descritas por Bellivier, tanto en su
primer estudio1 (16,9, 26,9 y 46,2) como en el segundo2
(17,6, 24,6 y 39,2). Sin embargo, aunque los datos de edad
de inicio coinciden en estos dos puntos distintos de Europa,
las pruebas estadísticas que estudian las consecuencias de
esta asunción no apoyan la existencia de tres grupos con
distribución normal en nuestro estudio. Estos resultados coinciden parcialmente con los encontrados por Lin et al14
(2006) que, al igual que Bellivier, hallan tres grupos de edad
de inicio en una gran muestra de pacientes bipolares (16,6,
26 y 34,7). En este caso dividieron posteriormente la muestra en dos grupos tomando como referencia los 21 años, y
encontraron que el grupo menor de 21 tenía mayor riesgo
de abuso de drogas y alcohol.
Además, es importante hacer mención a las pruebas estadísticas utilizadas en los estudios sobre edad de inicio.
Los análisis de mezclas asumen que la edad de inicio de una
población se compone de varias submuestras con distribuciones normales. Esta asunción no siempre está justificada
en la búsqueda de subtipos biológicos15,16. Por ello, es necesario comprobar si esta asunción es correcta o no, algo que
con frecuencia no se ha realizado.
Aún más, al analizar la edad de inicio en trastornos crónicos, como en el caso del bipolar, es absolutamente necesario controlar los años de duración de la enfermedad al
TABLA 1 Comparación de subgrupos obtenidos de un análisis de mezcla normal de la edad de comienzo
en 169 pacientes bipolares
Grupo (n)
Al menos
1 intento
de suicidio
(%)a,b,c
Historia de consumo
de drogas (%)b,d
Síntomas psicóticos
durante episodios
de humor (%)b,e
Historia familiar
de trastornos
del humor (%)f
Ratio de
predisposición
genética
media ± DE)g,h
1. Comienzo temprano (67)
2. Comienzo intermedio (66)
3. Comienzo tardío (36)
45
36
19
15
12
0
87
88
64
60
53
39
7,6 ± 13,8
5,6 ± 8,7
3,7 ± 6,3
DE: desviación estándar; df: grados de libertad; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.
a
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,89; df = 1; p = 0,3. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo
tardío, OR = 2,8; IC, 1,1-6,9.
b
Valores de p y OR ajustando por sexo y duración de la enfermedad.
c
Los datos de suicidio fueron recogidos durante 6 años adicionales, lo cual asegura un periodo de seguimiento de al menos 6 años
desde el comienzo en todos los pacientes.
d
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,11; df = 1; p = 0,7. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo
tardío, OR = 11; IC, 1,7 + INF.
e
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,005; df = 1; p = 0,9. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo tardío, OR = 5,4; IC, 2,1-13,9.
f
Comienzo temprano frente a intermedio, χ2 = 0,6; df = 1; p = 0,4. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo
tardío, OR = 2, χ2 = 3,5; df = 1; p = 0,06.
g
Comienzo temprano frente a intermedio, Mann-Whitney, p = 0,4. Combinado comienzo temprano e intermedio frente a comienzo
tardío, Mann-Whitney, p = 0,05.
h
Ratio de predisposición genética = número de familiares con trastorno del humor dividido por el número de familiares conocidos y
multiplicado por 100.
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Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I: dos subgrupos con diferente pronóstico
comparar las variables clínicas. Eso es especialmente relevante para variables como los intentos de suicidio, ya que
evidentemente los pacientes con menor evolución tienen
menos probabilidades de haberlos intentado. En ese sentido, los estudios transversales o de seguimiento corto es difícil que detecten intentos de suicidio en pacientes con inicio tardío, lo que puede alterar notablemente los resultados
de la investigación. Nuestro estudio ha controlado el tiempo de enfermedad, y ha seguido a los pacientes durante 6
años para mejorar la calidad de la investigación.
El análisis clínico por subgrupos apoyaría mejor la existencia de dos edades de inicio diferentes. En realidad, el
grupo de inicio temprano y el intermedio son muy similares
en todas las variables estudiadas. Esto mismo ocurría en el
estudio de Bellivier et al1,2. Sin embargo, el grupo de inicio
tardío presenta menos sintomatología psicótica, menos antecedentes familiares y menos intentos de suicidio. Nuestros resultados coinciden también con los encontrados por
Moorhead et al3. En una muestra de 237 pacientes con trastorno bipolar tipo I encontraron que el trastorno bipolar no
familiar incluía a más sujetos mayores de 50 años3. No encontramos diferencias a este respecto entre varones y mujeres, tal y como sucedió en el estudio inglés3 y a diferencia
de lo encontrado en una muestra alemana de pacientes bipolares I. En ese estudio, realizado con 217 pacientes alemanes, encontraron que las mujeres sin antecedentes familiares tenían edades de inicio de enfermedad más tardía,
sin diferencias en los varones17.
La edad de inicio temprana-intermedia representa un
grupo de pacientes más severo que el de inicio tardío. De
hecho, previamente ya se había descrito que la edad de
inicio temprana conllevaba mayor riesgo de suicidio y más
consumo de sustancias5 y síntomas psicóticos incongruentes18.
En conclusión, aunque encontramos que hay tres edades
diferentes de inicio, no hay evidencias de que se trate de
tres subgrupos con distribución normal. Además, todavía es
más relevante que no hay diferencias clínicas que apoyen la
clasificación en tres subgrupos, sino que parece que sería
más adecuado trabajar con dos grupos de edad de inicio,
uno temprano e intermedio y un segundo de inicio tardío,
con un inicio al final de la década de los 40 o principios de
los 50. Este grupo es diferente en cuanto a la clínica (menos
síntomas psicóticos, menos historia de consumo de sustancias), el pronóstico (menos intentos de suicidio) y la etiología (menor carga familiar). Nuestro estudio tiene varias
fortalezas y limitaciones. La principal diferencia con estudios previos es que el grupo representa a los pacientes bipolares de un área y que tenemos datos de seguimiento
prospectivo de las variables clínicas. En cuanto a las limitaciones, probablemente hay un grupo importante de pacientes bipolares que no se encuentran en tratamiento psiquiátrico en un periodo concreto, y que, por lo tanto, no fueron
incluidos en el estudio. Es posible que esos pacientes no
tratados tengan trastornos más leves, que no estarían representados en la mayoría de los estudios realizados con
muestras clínicas. No obstante, nuestros datos nos permiten afirmar, con suficiente seguridad, que la edad de inicio
es una variable fundamental con respecto a la clínica y el
pronóstico del trastorno bipolar, y que dos subgrupos pueden ser mejor que tres.
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33
Agradecimientos
A todos los profesionales de salud mental de Álava por su
colaboración.
Financiación
Preparation of this report was supported by Health Research Funds from the Spanish Government (FIS: PI052761;
PI061416; RD06/0011/0014; FI05/00763, RETICS RD06/0011
(REM-TAP) Network, CIBER CB07/09/0024; EC07/90435;
EC07/90666), European Regional Development Funds (FEDER), and by local grants (200411016; 2006111025; 2007/04
and Caja Vital 2006). Dra. González Pinto has been awarded
by a Specific collaborative agreement between Spanish Governement (SCIII) and Basque Government to stabilize and
intensify research in the National Health System (Boe n.o 21
de 24 de enero de 2007). The research psychiatric department in Santiago Apóstol Hospital is supported by the Stanley Research Foundation (03-RC-003).
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):35-41
ISSN: 1888-9891
Revista de
Í
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
www.elsevier.es/saludmental
ORIGINAL
Implicación de polimorfismos serotoninérgicos en la gravedad
clínica del trastorno de pánico
Pilar A. Saiza,*, Sara Martínez-Barrondob, María P. García-Portillaa, Paul Corcorana,c,
Blanca Moralesd, María-Teresa Bascarana, Begoña Paredese, Victoria Álvarezd, Eliecer
Cotod, Juan M. Fernándeza, Manuel Bousoñoa y Julio Bobesa
Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo, Centro de Investigación Biomédica en Red
de Salud Mental, CIBERSAM, Oviedo, España
b
Servicios de Salud Mental de Asturias (SESPA), Mieres, España
c
National Suicide Research Foundation, Cork, Irlanda
d
Laboratorio de Genética Molecular, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
e
Servicio de Urgencias, Hospital San Agustín, Avilés, España
a
Recibido el 25 de noviembre de 2008; aceptado el 29 de diciembre de 2008
PALABRAS CLAVE
Asociación genética;
Trastorno de pánico;
Polimorfismos;
Transportador de
serotonina;
Receptor de serotonina
2A
Resumen
Objetivos: Investigar la relación entre tres polimorfismos serotoninérgicos (A-1438G
[rs6311] del gen HTR2A, STin2 VNTR y 5-HTTLPR del gen SLC6A4) y la gravedad de la
sintomatología de pánico y depresión en pacientes ambulatorios con un diagnóstico de
trastorno de pánico (TP).
Métodos: Se evaluó a un total de 92 pacientes ambulatorios con TP (criterios diagnósticos
del DSM-IV) no emparentados, de una población española caucásica homogénea (media
de edad ± desviación estándar de 35,9 ± 12,4 años; 28 [30,4%] varones) con el empleo de
las escalas Panic and Agoraphobia Scale (PAS) y Hamilton Depression Rating Scale (HDRS),
y se determinó su genotipo con métodos estándar.
Resultados: La edad de inicio del TP variaba según el genotipo STin2 VNTR (F = 3,21; p =
0,045). En promedio, el inicio del TP se produjo antes en los pacientes con el genotipo
10/10 que en los que presentaban el genotipo 12/12 (25,1 frente a 33,3; p = 0,043). No
se observó relación alguna entre los genotipos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR y las
puntuaciones totales de las escalas PAS o HDRS. La variación en las puntuaciones de la
subescala de Ansiedad de la HDRS en función del genotipo A-1438G alcanzaba casi la significación estadística (F = 3,03; p = 0,053). Las comparaciones post hoc de datos emparejados pusieron de manifiesto un grado de ansiedad mayor en los portadores del genotipo
A/G que en los portadores del A/A (4,1 frente a 2,9; p = 0,043). Por último, la variación
de las puntuaciones de la subescala de Preocupación por la Salud de la PAS, en función
del genotipo 5-HTTLPR, se aproximaba a la significación estadística (F = 2,56; p = 0,083).
*Autor para correspondencia
Correo electrónico: frank@uniovi.es (P.A. Saiz).
1888-9891/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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Las comparaciones post hoc para datos emparejados mostraron unas puntuaciones más
altas en los portadores del genotipo L/S que en los portadores del L/L (2,4 frente a 1,4;
p = 0,078).
Conclusiones: Nuestros datos respaldan la participación del sistema serotoninérgico, y en
especial del gen HTR2A, en la gravedad del TP.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Genetic association;
Panic disorder;
Polymorphisms;
Serotonin transporter;
Serotonin 2A receptor
Role of serotonergic polymorphisms in the clinical severity of the panic disorder
Abstract
Objectives: To investigate the association between three serotonergic polymorphisms
(A-1438G [rs6311] of the HTR2A gene, STin2 VNTR and 5-HTTLPR of the SLC6A4 gene) and
the severity of panic and depression symptomatology among mental health outpatients
with diagnosis of panic disorder (PD).
Methods: 92 unrelated PD outpatients (DSM-IV criteria) from a homogeneous Spanish
Caucasian population (mean age ± SD, 35.9 ± 12.4 years; 28 [30.4%] males) were assessed
using the Panic and Agoraphobia Scale (PAS), and the Hamilton Depression Rating Scale
(HDRS), and genotyped using standard methods.
Results: Age of onset of PD varied by STin2 VNTR genotype (F = 3.21; p = 0.045). On
average, onset of PD occurred earlier for those with the 10/10 than for those with the
12/12 genotype (25.1 vs 33.3; p = 0.043). No relationship was found between A-1438G,
5-HTTLPR, and STin2 VNTR genotypes and PAS or HDRS total scores. Variation in scores on
the HDRS Anxiety subscale by A-1438G genotype almost reached statistical significance (F
= 3.03; p = 0.053). Post hoc pairwise comparisons showed higher anxiety levels among
A/G than among A/A carriers (4.1 vs 2.9; p = 0.043). Finally, variation in scores on the
Preoccupied with Health subscale of the PAS by 5-HTTLPR genotype approached statistical
significance (F = 2.56; p = 0.083). Post hoc pairwise comparisons showed higher scores
among L/S than among L/L carriers (2.4 vs 1.4; p = 0.078).
Conclusions: Our data provide support of an involvement of the serotonin system,
particularly, the HTR2A gene in the severity of PD.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Se acepta que el trastorno de pánico (TP) se ve influido
por factores genéticos, con una heredabilidad moderada.
Hasta la fecha, en los estudios de agregación familiar se ha
estimado que el riesgo de un trastorno mental en los familiares de pacientes con TP es 3,4-14,7 veces superior al riesgo existente en los familiares de controles sanos1. Además,
el riesgo de TP en los familiares de pacientes con TP es de
un 14%2-4, y la heredabilidad estimada es de alrededor el
50%5. Los estudios de ligamiento llevados a cabo en el TP
han asociado este trastorno a diversas localizaciones del
cromosoma 166, el cromosoma 207 y el cromosoma 158. No
obstante, otros autores no han verificado estos datos9,10.
Los genes relacionados con la serotonina son candidatos
adecuados para la investigación en el TP. Así, las variaciones genéticas de la transmisión serotoninérgica son un
punto clave en la actuación de los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS). Concretamente, el
transportador de serotonina (5-HTT) desempeña un papel
en el mecanismo de acción de los ISRS, al igual que la ac-
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tivación postsináptica del receptor de serotonina 2A
(HTR2A), en la mejoría sintomática o la remisión de los
pacientes.
El gen HTR2A está situado en el cromosoma 13q14-q21.
Se ha descrito que dos polimorfismos de este gen, el T102C
(rs6313) y el A-1438G (rs6311), están en desequilibrio de
ligamiento completo en diferentes poblaciones11. Sin embargo, los estudios de asociación relativos al papel de estos
polimorfismos en el TP han producido resultados contradictorios, con dos observaciones positivas12,13 y dos negativas14,15. Más recientemente, se ha indicado una asociación
entre las variantes polimórficas del gen HTR2A (T102C, A1438G y rs2296972) y la gravedad de la sintomatología del
TP16,17.
El gen 5-HTT (también denominado SLC6A4 o SERT) se
encuentra en el cromosoma 17q11.1-q12. Un polimorfismo
funcional de este gen (5-HTTLPR), que afecta a dos alelos
comunes L (inserción de 44 pares de bases) y S (deleción),
está relacionado con una expresión diferente de lugares de
unión de 5-HTT en las líneas celulares18. Se ha demostrado
que el alelo S es menos activo, y causa una menor recapta-
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Polimorfismos serotoninérgicos y gravedad clínica del trastorno de pánico
ción de serotonina y un aumento de serotonina en la hendidura sináptica. La mayor parte de los estudios previos de
asociación de casos y controles13,15,17,19-27, e incluso la evidencia aportada por los metaanálisis28, no han observado
una asociación entre el 5-HTTLPR y el TP. Por otro lado, más
recientemente, Wachleski et al29, estudiando rasgos de personalidad, no han podido caracterizar fenotipos heredables
relacionados con el 5-HTTLPR que están relacionados con el
TP en relación con rasgos de personalidad. Sin embargo, se
ha apuntado a la posibilidad de que el alelo L pudiera estar
relacionado con el trastorno13, así como con una mejor respuesta de las mujeres a paroxetina30.
Otro polimorfismo del SCL6A4, un número variable de repeticiones en tándem de 17 pares de bases (pb) (denominado STin2 VNTR), implica a diferentes alelos que corresponden a unidades de 12, 10, 9 o 7 repeticiones de 17 pb. Se ha
descrito que el alelo STin2.12 es un potenciador transcripcional31. Los estudios realizados para buscar una asociación
entre este polimorfismo y el TP han producido resultados
negativos13,15.
La mayor parte de los estudios previos sobre la relación
entre el TP y los polimorfismos génicos serotoninérgicos se
han limitado a las diferencias en las frecuencias genotípicas o
alélicas entre los casos y los controles, y sólo hay dos estudios
previos que se centren en la relación entre los polimorfismos
serotoninérgicos y la gravedad de los síntomas en el TP16,17. El
objetivo del presente estudio fue investigar la relación entre
tres polimorfismos serotoninérgicos (A-1438G [rs6311] del
gen HTR2A, y STin2 VNTR y 5-HTTLPR del gen SLC6A4) y la
gravedad de la sintomatología de pánico y de depresión en
pacientes ambulatorios con un diagnóstico de TP.
Métodos
Población de pacientes
La muestra estaba formada por 92 pacientes ambulatorios no emparentados, de origen caucásico español, que
tenían entre 17 y 82 años de edad (media ± desviación estándar [DE], 35,9 ± 12,4 años); 28 (30,4%) varones, 64
(69,6%) mujeres, de la región de Asturias, en el norte de
España (población, un millón). Todos los pacientes tenían
un diagnóstico de TP según los criterios del DSM-IV. Se tomó
como edad de inicio aquella en que los síntomas habían sido
de un grado suficiente como para cumplir los criterios del
DSM-IV para el TP.
Todos los participantes incluidos en el estudio firmaron
un formulario de consentimiento informado. El estudio estuvo sujeto y cumplió lo establecido en la legislación nacional española, se llevó a cabo según lo estipulado en la Declaración de Helsinki de la World Medical Association, y
recibió la aprobación de la institución32.
Evaluación
Con objeto de valorar la gravedad de la sintomatología
de los pacientes, se administró a los 92 participantes la Panic and Agoraphobia Scale (PAS)33 y la versión de 17 ítems de
la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)34. La PAS es una
escala de 13 ítems que evalúa la gravedad de los síntomas
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37
de pánico según el período de referencia de la semana anterior. Proporciona una puntuación general (límites, 0-52),
así como puntuaciones para las 5 subescalas siguientes: crisis de pánico (límites, 0-12), agorafobia (límites, 0-12), ansiedad (límites, 0-8), discapacidad (límites, 0-12) y preocupación por la salud (límites, 0-8).
La escala HDRS evalúa la gravedad de los síntomas depresivos actuales (de los 2 días previos para algunos ítems).
Proporciona una puntuación general (límites, 0-34), así
como puntuaciones para 3 subescalas: melancolía (límites,
0-12), ansiedad (límites, 0-8) y sueño (límites, 0-6).
Determinación del genotipo
Brevemente, se extrajo ADN genómico de leucocitos de
sangre periférica obtenidos de cada participante, según
protocolos estándar35. Se identificaron los polimorfismos de
los genes HTR2A y SLC6A4 con el empleo de métodos publicados con anterioridad15. Los genotipos fueron determinados por investigadores que no disponían de información sobre los pacientes participantes.
Análisis de los datos
Los cálculos de la potencia estadística indicaron que un
tamaño muestral de 90 proporcionaba una potencia del 80%
para identificar como estadísticamente significativas, con
un valor de significación del 5%, las correlaciones de intensidad media (coeficientes de correlación > 0,3) y las diferencias de una magnitud media entre los grupos (d de Cohen = 0,6).
Las frecuencias genotípicas observadas se compararon
con las esperadas según el equilibrio de Hardy-Weinberg
mediante la prueba de la χ2. El desequilibrio de ligamiento
entre los marcadores se evaluó con el empleo de medidas
obtenidas con el programa informático EMLD (http://epi.
mdanderson.org/~qhuang/Software/pub.htm). Se utilizó
la prueba de la χ2 para examinar las relaciones entre las
frecuencias genotípicas y el sexo. La evidencia indicativa
de relaciones lineales entre la edad actual, la edad de
inicio del TP, el tiempo de evolución de la enfermedad y
las puntuaciones de las escalas PAS y HDRS se valoraron
gráficamente y con el coeficiente de correlación de intervalo de Spearman, rho. Se utilizó la prueba de la t de Student para evaluar las diferencias entre los sexos en relación con la edad actual, la edad de inicio, el tiempo de
evolución del TP y las puntuaciones de las escalas PAS y
HDRS.
Se utilizó un análisis de la variancia (ANOVA) de una vía
para valorar las diferencias en estas variables según los genotipos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR. En los casos en
que el estadístico de Levene indicaba que se violaba el supuesto de igualdad de variancias, el resultado de la prueba
de ANOVA se basó en el estadístico de Brown-Forsythe. La
“prueba de diferencia honestamente significativa” de Tukey
fue la utilizada post hoc si se cumplía el supuesto de igualdad de variancias. En los demás casos, se utilizó la T3 de
Dunnett. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el
programa SPSS versión 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos) y el programa estadístico StatsDirect versión
2.5.7 (http://www.statsdirect.com).
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Resultados
En la tabla 1 se detallan las frecuencias genotípicas de
los polimorfismos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR. Todos
ellos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (A-1438G: χ2
= 1,15, p = 0,283; 5-HTTLPR: χ2 = 0,39, p = 0,531; STin2
VNTR: χ2 = 2,18, p = 0,140). Se observó un cierto grado de
DL entre 5-HTTLPR y STin2 VNTR (V de Cramer = 0,3, p =
0,002, D’ = 0,502, r2 = 0,092).
No se evidenciaron diferencias entre los dos sexos en
cuanto a la distribución de genotipos de los tres polimorfismos (tabla 1).
Edad de inicio del trastorno de pánico
La edad de inicio oscilaba entre los 14 y los 66 años (media ± DE, 31 ± 10,5 años; desconocida en 2 pacientes). Se
observó una relación lineal positiva muy intensa entre la
edad de inicio y la edad actual de los pacientes (ρ de Spearman = 0,83, p < 0,001). Cuando mayor era la edad del paciente, más tardío era el inicio del trastorno de pánico.
Además, la evidencia obtenida indicaba que cuanto mayor
era la edad, mayor era el tiempo de evolución del trastorno
de pánico (ρ de Spearman = 0,38, p < 0,001). No se observaron diferencias entre los sexos en relación con la edad actual de los pacientes (varones, media ±DE, 33,6 ± 11,4 años;
mujeres, 36,8 ± 12,7 años), la edad de inicio (varones, media ± DE, 28,2 ± 8,8 años; mujeres, 32,2 ± 11 años) o el
tiempo de evolución del trastorno de pánico (varones, media ± DE, 4,8 ± 10 años; mujeres, 4,1 ± 6,9 años).
La edad actual, la edad de inicio y el tiempo de evolución del trastorno de pánico no presentaban diferencias
significativas según el genotipo de A-1438G, 5-HTTLPR y
STin2 VNTR, con una sola excepción. La evidencia indicaba
que la edad de inicio del trastorno de pánico variaba según
el genotipo STin2 VNTR (F = 3,21, gl = 2, 86, p = 0,045). Las
medias de edades de inicio eran 25,1, 30,1 y 33,3 para los
pacientes con los genotipos 10/10, 12/10 y 12/12, respectivamente. El análisis post hoc indicó que los grupos de
genotipo 10/10 y 12/12 diferían de manera significativa (p
TABLA 1
Síntomas de pánico y síntomas depresivos
En la tabla 2 se resumen las puntuaciones de las escalas
y subescalas de la PAS y la HDRS para el conjunto de la
muestra y para varones y mujeres por separado. Se observaron dos diferencias significativas entre los sexos. En promedio, las mujeres registraron unas puntuaciones totales
más altas en la HDRS (mujeres, media ± DE, 10,6 ± 6,2; varones, 8,1 ± 3,7; t = 2,42, gl = 81, p = 0,018; diferencia
media, 2,5; IC del 95%, 0,5-4,6) y en la subescala de Melancolía de la HDRS (mujeres, media ± DE, 4,3 ± 2,9; varones,
2,9 ± 2,3; t = 2,24, gl = 90, p = 0,027; diferencia media, 1,4;
IC del 95%, 0,2-2,7).
Se observó alguna evidencia indicativa de una asociación lineal entre las puntuaciones de la subescala de Crisis
de Pánico y tanto la edad actual (ρ de Spearman = –0,32, p
= 0,002) como la edad de inicio (ρ de Spearman = –0,24, p
= 0,024), así como entre las puntuaciones totales de la PAS
y la edad actual (ρ de Spearman = –0,25, p = 0,018). La
menor gravedad de las crisis de pánico se asociaba a la
edad más avanzada o a la aparición más tardía del trastorno. Hubo alguna evidencia limitada (ρ de Spearman = 0,22,
p = 0,042) que indicaba que cuanto mayor tiempo había
transcurrido desde el inicio del trastorno de pánico, más
graves eran los síntomas depresivos relacionados con el
sueño.
Al nivel de significación estadística de 0,05, las puntuaciones general y de subescalas de la PAS y la HDRS no presentaron variaciones significativas en función de los genotipos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR (tabla 3).
La variación de las puntuaciones de la subescala de Ansiedad de la HDRS, según el genotipo A-1438G, alcanzaba
casi la significación estadística (F = 3,03; gl = 2, 89; p =
0,053) con una magnitud del efecto moderada (η2 = 0,064).
Frecuencias genotípicas de los polimorfismos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR
Genotipo
A-1438G (rs6311)
A/A
A/G
G/G
5-HTTLPR
L/L
L/S
S/S
STin2 VNTR
10/10
12/10
12/12
12/9
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= 0,043). En promedio, el inicio del trastorno de pánico se
produjo 8,2 años antes en los pacientes con el genotipo
10/10 en comparación con los pacientes con el genotipo
12/12 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,2-16,2
años).
38
Total, n (%)
Varones, n (%)
Mujeres, n (%)
χ2
gl
p
18 (19,6%)
51 (55,4%)
23 (25%)
4 (14,3%)
18 (64,3%)
6 (21,4%)
14 (21,9%)
33 (51,6%)
17 (26,6%)
1,35
2
0,51
32 (34,8%)
42 (45,7%)
18 (19,6%)
7 (25%)
12 (42,9%)
9 (32,1%)
25 (39,1%)
30 (46,9%)
9 (14,1%)
4,43
2
0,109
13 (14,1%)
34 (37%)
44 (47,8%)
1 (1,1%)
3 (10,7%)
10 (35,7%)
15 (53,6%)
0
10 (15,6%)
24 (37,5%)
29 (45,3%)
1 (1,6%)
1,07
3
0,787
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Polimorfismos serotoninérgicos y gravedad clínica del trastorno de pánico
Las comparaciones post hoc de datos emparejados mostraron una diferencia significativa entre los genotipos A/G y
A/A (p = 0,043), de tal manera que el primero de ellos se
asociaba a unas puntuaciones de ansiedad más elevadas (A/
G, media ± DE, 4,1 ± 1,7; A/A, 2,9 ± 1,6; diferencia media,
1,19; IC del 95%, 0,03-2,36).
La variación observada en las puntuaciones de la subescala de Preocupación por la salud de la PAS según el genotipo 5-HTTLPR se aproximaba a la significación estadística (F
= 2,56; gl = 2,89; p = 0,083; η2 = 0,054). Las comparaciones
post hoc de datos emparejados mostraron que esto correspondía a los genotipos L/S y L/L (p = 0,078). El genotipo
TABLA 2
(HDRS)
39
L/S conllevaba unas puntuaciones algo mayores (L/S, media
± DE, 2,4 ± 2; L/L, 1,4 ± 1,8; diferencia media, 1; IC del
95%, –0,1-2,1).
Los análisis realizados para examinar los posibles efectos de interacción entre pares de polimorfismos respecto a
la PAS y la HDRS no mostraron indicio alguno de interacción. Sin embargo, el número de casos de los subgrupos
era limitado y ello hacía que la observación de resultados
positivos fuera improbable. De igual modo, un modelo que
incluía los efectos principales de los genotipos A-1438G,
5-HTTLPR y STin2 VNTR no mostró resultados significativos.
Estadísticas de resumen de las escalas Panic and Agoraphobia Scale (PAS) y Hamilton Depression Rating Scale
Escala/subescala
Total,
media ± DE
Varones,
media ± DE
Mujeres,
media ± DE
t
gl
p
Total PAS
Crisis de pánico
Agorafobia
Ansiedad
Discapacidad
Preocupación por la salud
Total HDRS
Melancolía
Ansiedad
Sueño
17,9 ± 8,7
3,9 ± 3,2
5,2 ± 3
3,1 ± 2,2
3,7 ± 3
2±2
9,8 ± 5,6
3,8 ± 2,8
3,9 ± 1,8
1,5 ± 1,6
17,1 ± 8,6
3,9 ± 3,2
4,6 ± 3,3
3,3 ± 2
3,4 ± 2,8
1,9 ± 2,4
8,1 ± 3,7
2,9 ± 2,3
3,4 ± 1,7
1,2 ± 1,2
18,3 ± 8,8
3,9 ± 3,2
5,4 ± 2,9
3 ± 2,3
3,8 ± 3,1
2,1 ± 1,8
10,6 ± 6,2
4,3 ± 2,9
4,1 ± 1,8
1,6 ± 1,7
0,61
0,06
1,19
0,54
0,66
0,36
2,42
2,24
1,64
1,29
90
90
90
90
90
90
81
90
90
70
0,542
0,951
0,239
0,591
0,509
0,72
0,018
0,027
0,105
0,203
DE: desviación estándar.
TABLA 3 Estadísticas de resumen de las escalas Panic and Agoraphobia Scale (PAS) y Hamilton Depression Rating Scale
(HDRS) según el genotipo de los polimorfismos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR
Genotipo
A-1438G
(rs6311)
A/A
A/G
G/G
5-HTTLPR
L/L
L/S
S/S
STin2 VNTRc
10/10
12/10
12/12
Total
PAS
Crisis
de
pánico
Agorafobia Ansiedad
Discapacidad
Preocupación
por la
salud
Total
HDRS
Melancolía Ansiedad Sueño
15,8 ± 7
3,7 ± 2,5 4,9 ± 2,8
18,1 ± 8,7 3,6 ± 3,3 5,2 ± 3,2
19,2 ± 9,9 4,9 ± 3,5 5,2 ± 3,1
2,9 ± 1,9
3,1 ± 2,3
3,3 ± 2,2
2,5 ± 2,8 1,8 ± 1,9
3,9 ± 2,9 2,4 ± 2,2
4,3 ± 3,2 1,5 ± 1,6
9,2 ± 5,9 3,8 ± 3,1
10,1 ± 5,5 3,8 ± 2,8
9,7 ± 6
3,9 ± 2,8
2,9 ± 1,6a 1,3 ± 1,3
4,1 ± 1,7 1,6 ± 1,7
4 ± 2,1
1,3 ± 1,4
16,9 ± 9,1 3,6 ± 3,3 5,3 ± 3,3
18,2 ± 8,8 4,2 ± 3,3 5 ± 3,1
19 ± 8,1
3,8 ± 3,1 5,3 ± 2,4
3,2 ± 2,3
3,1 ± 2,1
2,9 ± 2,3
3,5 ±3,2 1,4 ± 1,8b 10,1 ± 5,7 4,1 ± 2,8
3,5 ± 3,1 2,4 ± 2
9,7 ± 6,2 3,6 ± 3,1
4,7 ± 2,2 2,3 ± 2,2 9,5 ± 4,1 3,9 ± 2,1
3,8 ± 1,8 1,6 ± 1,6
3,7 ± 1,8 1,4 ± 1,6
4,4 ± 1,9 1,3 ± 1,3
19,2 ± 8,8 4,5 ± 3,5 5,3 ± 3,1
16,9 ± 7,4 4 ± 3
4,9 ± 3,1
18,1 ± 9,6 3,6 ± 3,3 5,3 ± 3
2,5 ± 2,2
3 ± 2,3
3,3 ± 2,1
5,1 ± 3,5 1,8 ± 2,1
3 ± 2,4
2,1 ± 2,2
3,8 ± 3,1 2,1 ± 1,9
4,2 ± 1,2 2,2 ± 1,6
3,5 ± 1,9 1,3 ± 1,3
4 ± 1,9
1,3 ± 1,6
12,3 ± 6,5 4,7 ± 3,4
9,3 ± 5,3 3,6 ± 2,6
9,4 ± 5,6 3,7 ± 2,9
F = 3,03; gl = 2,89; p = 0,053; η2 = 0,064.
F = 2,56; gl = 2,89; p = 0,083; η2 = 0,054.
c
Se excluye a 1 paciente con genotipo 12/9.
Los datos indican la media ± desviación estándar.
a
b
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39
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40
P.A. Saiz et al
Discusión
En el presente estudio se observó una relación entre el
polimorfismo STin2 VNTR del gen SLC6A4 y la edad de inicio
del TP, de tal manera que los pacientes portadores del genotipo 10/10 presentaban un inicio del trastorno más temprano que el de los pacientes con el genotipo 12/12. Por
otra parte, observamos una relación inversa entre la gravedad de los síntomas de pánico y tanto la edad actual como
la edad de inicio del TP. No se observó relación alguna entre
los genotipos A-1438G, 5-HTTLPR y STin2 VNTR y las puntuaciones totales de las escalas PAS o HDRS. Sin embargo, observamos alguna evidencia indicativa de una posible relación entre el polimorfismo A-1438G y las puntuaciones de
ansiedad de la HDRS, de tal manera que los pacientes con el
genotipo A/G presentaban unas puntuaciones de ansiedad
mayores que las de los portadores de A/A. Por último, observamos una tendencia a una relación entre el polimorfismo 5-HTTLPR y las puntuaciones de la subescala de Preocupación por la Salud de la PAS. En otras palabras, el genotipo
L/S conllevó unas puntuaciones de esta subescala más altas
que las del genotipo L/L.
Los estudios de casos y controles llevados a cabo para
identificar una posible relación entre el TP y los polimorfismos serotoninérgicos han producido resultados contradictorios, debido, al menos en parte, al pequeño tamaño muestral de los estudios28, las diferencias de etnia17 y la falta de
definición clara del fenotipo, ya que los diagnósticos del
DSM-IV pueden ser constructos heterogéneos que combinen
elementos con influencias genéticas diferenciadas36. No
obstante, datos recientes indican que las variantes genéticas de los genes serotoninérgicos, con un efecto individual
menor, pueden contribuir a producir la susceptibilidad al
TP. Sin embargo, esa variabilidad genética puede tener una
influencia diferenciada en los fenotipos de TP puro o comórbido37.
A pesar de las implicaciones indicadas del sistema serotoninérgico en la etiología y el mecanismo terapéutico del TP,
solamente dos estudios previos se han centrado en la relación entre polimorfismos serotoninérgicos y gravedad de los
síntomas del TP16,17. Unschuld et al16 apuntaron a una asociación entre una variante polimórfica (rs2296972) del
HTR2A y las puntuaciones de gravedad de la PAS. En este
sentido, los pacientes con TP con síntomas más graves tendían a tener el alelo menos frecuente, lo cual indicaba un
efecto de dosis del gen. Por otra parte, de manera similar a
lo indicado por nuestros datos, estos autores no observaron
relación alguna entre los polimorfismos A-1438G o T102C y
las puntuaciones totales de la PAS. Además, este estudio16
señala intensas asociaciones en los polimorfismos intrónicos
rs2770304, T102C y A-1438G y el rasgo de la personalidad de
dependencia de recompensa. Más recientemente, Yoon et
al17 han observado que las puntuaciones del API (Acute Panic Inventory) eran significativamente mayores en los pacientes con los genotipos 102C/C o –1438G/G del gen
HTR2A. Las diferencias entre los resultados de Yoon et al17 y
los presentados aquí pueden deberse al hecho de que el
tipo de instrumento psicométrico utilizado para medir la
gravedad desempeña un papel crucial en la detección de
relaciones entre las variantes polimórficas y la gravedad del
TP. Por otra parte, es importante tener presente que, en
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nuestra muestra, el genotipo A/G se asoció a unas puntuaciones más altas de ansiedad en la HDRS.
No se han realizado estudios previos para buscar una posible relación del gen SCL6A4 con la gravedad del TP. Por
otra parte, por lo que respecta al polimorfismo 5-HTTLPR,
la mayor parte de los estudios de asociación de casos y controles llevados a cabo en el TP se han realizado pensando
que este polimorfismo es bialélico. No obstante, Hu et al38
han descrito que el polimorfismo 5-HTTLPR es funcionalmente trialélico (debido a una sustitución A →G en el alelo
L), y el alelo LG es similar al alelo S en su efecto en la expresión génica, mientras que el alelo LA es el de expresión
más alta. Por lo tanto, es posible que los alelos LG no reconocidos en los genotipos LL y LS pudieran minimizar las diferencias entre los grupos y llevarnos a unos resultados negativos.
Este estudio tiene algunas limitaciones. La potencia estadística reducida del estudio puede haber contribuido a una
falta de resultados con alta significación estadística. Las
variaciones de la subescala de Ansiedad de la PAS según el
genotipo A-1438G casi alcanzaban la significación estadística al nivel de 0,05, aun cuando la magnitud del efecto,
medida con la η2, no era pequeña. La potencia estadística
del estudio para identificar la relación observada como estadísticamente significativa fue un 57% inferior al nivel del
80% que se prefiere para evitar el error de tipo II. En consecuencia, el estudio era vulnerable al error de tipo II y puede
no haber identificado relaciones verdaderamente significativas. El estudio también puede haber sido propenso al error
de tipo I, puesto que no introdujimos un ajuste para comparaciones múltiples. Es preciso tener presente que varios de
los resultados del estudio no habrían alcanzado significación estadística si hubiéramos aplicado un ajuste de Bonferroni.
Los resultados presentados en este estudio podrían respaldar la implicación del sistema serotoninérgico, y en especial del gen HTR2A, en la gravedad del TP. Sin embargo,
serán necesarios más estudios que reproduzcan esta investigación para poder confirmar o rechazar los datos obtenidos.
Financiación
Este estudio fue financiado en parte por las subvenciones
de la Universidad de Oviedo MB-02-519, y por el Instituto de
Salud Carlos III, Centro de Investigación Biomédica en Red
de Salud Mental, CIBERSAM.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):42-8
ISSN: 1888-9891
Revista de
Í
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
www.elsevier.es/saludmental
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico
en el riesgo de conductas suicidas?
Jorge López-Castromana,*, Enrique Baca-Garcíaa,b y María A. Oquendob
Departamento de Psiquiatría, Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
Department of Psychiatry ant he New York State Psychiatric Institute and Columbia University, Nueva York, Estados
Unidos
a
b
Recibido el 26 de agosto de 2008; aceptado el 1 de diciembre de 2008
PALABRAS CLAVE
Suicidio;
Cumplimiento;
Comorbilidad;
Litio
Resumen
El trastorno bipolar conlleva un riesgo elevado de conductas suicidas. La falta de cumplimiento terapéutico es uno de los factores que, en parte, puede ser la causa de esta
complicación frecuente. Realizamos una búsqueda en MEDLINE con la combinación de las
palabras clave “compliance” o “adherence” con “suicide” y “bipolar”, y limitada a los
artículos publicados en inglés entre 1990 y julio de 2008. Hemos evaluado la literatura
médica existente en la que se ha estudiado la influencia del cumplimiento terapéutico
en las tendencias suicidas en estos pacientes. Nuestros resultados muestran un número
limitado de estudios en los que se ha abordado esta cuestión, la mayoría de ellos llevados
a cabo en pacientes registrados en clínicas en que se usa el litio. Los datos obtenidos
indican una relación entre la falta de adherencia y el aumento de riesgo de conducta
suicida en los pacientes bipolares. Continúa estando sin resolver la cuestión de si la falta
de adherencia conduce a un aumento del riesgo de tendencias suicidas a causa de las
propiedades específicas de intervenciones como el tratamiento con litio o ello es simplemente secundario a la estabilización del estado de ánimo.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jorgecastroman@gmail.com (J. López-Castroman).
1888-9891/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo de conductas suicidas?
KEYWORDS
43
Bipolar disorder: What effect does treatment adherence have on risk of suicidal
behavior?
Suicide;
Compliance;
Comorbidity;
Lithium
Abstract
Bipolar disorder is associated with high risk for suicidal behavior. Lack of adherence to
treatment is one factor that may be partly responsible for this common complication. We
searched MEDLINE with the combination of the key words “compliance” or “adherence”
with “suicide” and “bipolar”, limited to English language papers published between 1990
and July 2008.We evaluate the existent literature studying the influence of treatment
adherence on suicidality among these patients. Our findings show a limited number of
studies addressing this issue, mostly conducted with patients enrolled in lithium clinics.
Results suggest an association between non-adherence and an increased risk of suicidal
behavior among bipolar patients. Whether non-adherence leads to increase risk of
suicidality due to specific properties of interventions such as lithium treatment or simply
is secondary to mood stabilization is still an open question.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Trastornos bipolares y riesgo de suicidio
Los episodios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos impredecibles y recurrentes caracterizan la forma de presentación
habitual del trastorno afectivo bipolar (TB). El TB es una enfermedad grave que persiste durante toda la vida y que tiene
una tasa de mortalidad elevada que se debe, en gran medida, a las conductas suicidas1,2. Además, los accidentes y los
trastornos comórbidos, como el abuso de sustancias o los
trastornos médicos, aumentan la tasa de mortalidad3.
La prevalencia del TB se ha estimado en un 1-2% en los
distintos grupos étnicos4,5. Sin embargo, en estudios poblacionales recientes se han observado unas tasas de prevalencia del TB I durante la vida más elevadas que las indicadas
por investigaciones anteriores6-10, y se estima que su prevalencia podría aproximarse al 5% si se incluyen los trastornos
del espectro bipolar11-13.
Según el informe de 2001 de la Organización Mundial de
la Salud, el TB es la quinta causa de discapacidad en todo el
mundo para el grupo de edad de 15 a 44 años, y la novena
causa si se tiene en cuenta todas las edades14. Es frecuente
que el TB comporte complicaciones de discordia familiar,
problemas con la justicia y problemas en el ámbito laboral4,15. Dado que se trata de un trastorno psiquiátrico crónico y grave, los costes que conlleva se han situado en el
séptimo lugar entre las causas mundiales de costes de enfermedades no mortales. Das Gupta y Guest estimaron el
coste de los trastornos bipolares en el Reino Unido en 2002
en 2.000 millones de libras esterlinas; Wyatt y Henter calcularon en 1991 que el coste anual total para los aproximadamente 2 millones de casos de Estados Unidos era de
45.000 millones de dólares16,17. Estos estudios no incluyeron
los trastornos del espectro bipolar.
Teniendo en cuenta la relevancia creciente del trastorno
bipolar, el objetivo de este artículo es revisar los estudios
publicados sobre la influencia del cumplimiento terapéutico
en los pacientes con un diagnóstico de TB y el riesgo de
conductas suicidas.
El TB constituye un factor de riesgo significativo tanto para
los intentos de suicidio como para el suicidio en sí18,19. El
riesgo de suicidio a lo largo de la vida en los pacientes con
TB se ha estimado en entre un 6 y un 15%3,20. Las tasas de
suicidio, que son de un promedio del 0,4% anual en los varones y mujeres con un diagnóstico de TB, son al menos 20
veces mayores que las de la población general21. Los síntomas y los episodios depresivos dominan a menudo la evolución de la TB y son la causa más frecuente de morbilidad y,
ciertamente, de muerte por suicidio22. Las tasas de intentos
de suicidio a lo largo de la vida en los pacientes con TB son
mayores (29,2-48,4%) que las observadas en el trastorno
afectivo unipolar (15,4-15,9%) y en otros trastornos del eje
I (2,6-4,2%)23,24, y alcanzan una proporción de 3:1 para los
suicidios consumados (30:1 en la población general)25.
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Falta de adherencia en el trastorno bipolar
Según la OMS, la adherencia se define como el grado en que
la conducta de una persona se corresponde con las recomendaciones del profesional de la salud que ha aceptado26.
Por consiguiente, las conductas de falta de adherencia engloban una amplia gama de posibilidades.
En los pacientes bipolares, la falta de adherencia, con las
consiguientes repercusiones clínicas y económicas, tiene una
importancia especial. Se ha asociado repetidas veces a un
mayor riesgo de suicidio27-29, un aumento de las tasas de recurrencia29 y de síntomas activos, así como a una reducción
de la calidad de vida. Las diferencias observadas en las tasas
de eficacia entre los ensayos clínicos y la práctica clínica
habitual se han atribuido también a la falta de adherencia30.
La falta de adherencia a la medicación en los pacientes
con TB se ha estimado en una tasa media del 41%31. Scott et
al32 señalaron también que una de cada tres personas con
TB deja de tomar al menos un 30% de su medicación. Sin
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embargo, los informes sobre el cumplimiento terapéutico
indican una amplia gama de resultados, debido principalmente a las diferencias en su definición y evaluación33. En la
actualidad, se ha resaltado la presencia de trastornos de
consumo de sustancias comórbidos más frecuentes y de formas atípicas de TB como factores que contribuyen a que la
adherencia sea más frecuente34.
Adherencia y riesgo de suicidio: efecto
de las intervenciones terapéuticas
Los suicidios consumados por pacientes con trastornos del
estado de ánimo son mucho más frecuentes en los que han
sido tratados en régimen de hospitalización, como han demostrado Bostwick et al35. De entre los tratamientos farmacológicos, carbonato de litio es el mejor establecido, y se
dispone de una evidencia que indica la obtención de una
mejora de los resultados a largo plazo. Los estudios atribuyen también a su uso una reducción de las tasas de suicidios
consumados e intentos de suicidio28,36-39. Además, se ha descrito que la suspensión del tratamiento con litio da lugar a
un aumento rápido del riesgo de suicidio40. De hecho, un
metaanálisis reciente de estudios naturalísticos, llevado a
cabo por Baldessarini et al39, ha indicado que el riesgo general de conductas suicidas fue 5 veces inferior en los pacientes tratados con litio en comparación con los que no
recibieron esta medicación.
Aunque la evidencia al respecto es más débil con otros
estabilizadores del estado de ánimo, se ha descrito también
la eficacia de estos fármacos, especialmente en casos atípicos41. En un estudio naturalístico, realizado por Yerevanian
et al42, las tasas de conducta suicida sin resultado mortal
(episodios/100 pacientes-años) fueron similares durante la
monoterapia con litio (2,49), divalproex (4,67) y carbamazepina (3,8). Yerevanian et al43 han descrito también que las
tasas de episodios de conducta suicida en los pacientes bipolares fueron máximas durante el tratamiento con antidepresivos en monoterapia (25,92), mínimas durante el empleo de estabilizadores del estado de ánimo en monoterapia
(3,48) e intermedias durante el tratamiento combinado con
estabilizador del estado de ánimo y antidepresivo (9,75). En
la misma muestra se determinó la influencia del tratamiento
antipsicótico en las conductas suicidas, y se observó que las
tasas de episodios eran 9,4 veces mayores durante la monoterapia antipsicótica y 3,5 veces mayores durante el empleo
de un estabilizador del estado de ánimo junto con un antipsicótico, en comparación con lo que se daba durante la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo44. Los
autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento de los
pacientes bipolares con antipsicóticos conllevaba un aumento de las conductas suicidas sin resultado mortal. Conviene
señalar que el número creciente de opciones de tratamiento
existentes en los últimos años ha llevado a una mayor frecuencia de la polifarmacia, que añade mayor complejidad a
las pautas de medicación, y ello puede comprometer aún
más el cumplimiento de los tratamientos indicados45.
La influencia descrita del conocimiento que tiene el paciente de su enfermedad y de sus expectativas en cuanto al
tratamiento farmacológico en la adherencia a la medicación46 respalda la conveniencia de complementar la farma-
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coterapia con psicoeducación y psicoterapia47. Se sabe también que la psicoterapia para el TB mejora la evolución de
la enfermedad48. La terapia familiar enfocada (family focused therapy [FFT]) puede ser útil para reducir el riesgo de
suicidio en los pacientes con TB49. Miklowitz et al50 (2003)
señalaron que los pacientes a quienes se aplicaba FFT tenían unas puntuaciones medias de adherencia a la medicación durante el seguimiento mayores que las de los pacientes en los que se utilizaba un tratamiento menos intensivo
de las crisis. Sin embargo, no identificamos ningún estudio
en el que se hubiera evaluado la influencia de esta mejora
en el riesgo de suicidio.
Factores relacionados con la interrupción
del tratamiento
Según el sistema de clasificación descrito por Baldessarini
et al45 (2008), los factores relacionados con la falta de cumplimiento terapéutico de los pacientes bipolares podrían
dividirse en demográficos, clínicos, relacionados con el tratamiento y psicológicos. En este estudio, la dependencia
alcohólica, seguida de la edad (juventud) y el grado de morbilidad afectiva fueron los factores más significativos en la
falta de adherencia, pero no se observó asociación alguna
con el sexo, el subtipo diagnóstico y otras comorbilidades.
Johnson et al51 (2007) señalaron que los pacientes bipolares
blancos y con mayor nivel de estudios presentaban una mayor adherencia. Esos autores indicaron también que la medicación que reducía los episodios depresivos y con menor
probabilidad de causar aumento de peso o de producir efectos cognitivos era la que afectaba de manera más importante a la probabilidad de que los pacientes cumplieran con el
tratamiento.
Se han realizado otros estudios en pacientes tratados con
profilaxis de litio. Nilsson et al52 (1989) observaron que los
efectos secundarios del litio eran la principal razón clínica
para la interrupción del tratamiento, mientras que las actitudes respecto a la medicación tenían escasa importancia.
Schumann et al29 (1999), en un seguimiento retrospectivo
de 6 años en pacientes con trastornos afectivos, indicaron
que la principal razón para la falta de adherencia era la
resistencia a la idea de que el trastorno requiere un tratamiento a largo plazo para la profilaxis. González-Pinto et
al53 (2006) han señalado recientemente que la falta de adherencia al tratamiento se relaciona con el abuso de sustancias, el hecho de no estar casado, ser varón y tener más
episodios hipomaníacos-maníacos y hospitalizaciones.
Un presunto factor que influye en la falta de adherencia
al tratamiento en los pacientes con TB es la alteración de la
función neurocognitiva54,55. Los individuos a los que se diagnostica un trastorno bipolar, tanto en la fase aguda como en
la fase eutímica de la enfermedad, presentan déficit en
toda una gama de tareas neuropsicológicas. Estos déficit
podrían afectar al cumplimiento terapéutico, a través de la
percepción de la enfermedad56, y la tendencia al suicidio.
Son pocos los estudios que han examinado estas cuestiones
en el TB. Yen et al55 (2008) no describieron diferencias de la
función neurocognitiva entre los pacientes bipolares en remisión que habían referido ideas o intentos de suicidio en el
año anterior y los que no.
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2007
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2005
2005
2000
Yerevanian et al
González-Pinto
et al
Isometsa
Kessing et al
Brodersen et al
Prospectivo de
cohorte
De cohorte
observacional
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Diseño
IC: intervalo de confianza; TB: trastorno bipolar.
Año
16 años
5 años
2 años
10 años
3 años
(seguimiento
medio)
Período de
estudio
Parámetro
Autopsia psicológica
133 pacientes con
enfermedad
afectiva (61 con
TB)
Programa de
tratamiento
profiláctico con litio
13.186 pacientes que Registros de base
poblacional
compraron litio
31 suicidios de
pacientes con TB I
Revisión de historias
clínicas,
tratamientos y
episodios de suicidio
Continuación del
tratamiento
72 pacientes con TB I Tratamiento de
mantenimiento con
litio a largo plazo
405 pacientes con TB
Muestra
Estudios sobre el cumplimiento terapéutico y las tendencias suicidas en pacientes bipolares
Autores
TABLA 1
16 veces superior tras la
interrupción
Riesgo de conducta
suicida
5,2 veces mayor (IC del
≥ 0,5 mEq/l en el 90%
95%, 1,5-18,6) para
de las determinaciones
pacientes con mala
bimensuales del litio
adherencia
sérico
Solamente un 6% de los
Media de las últimas 3
casos cumplía el
determinaciones de
tratamiento
litio en suero ≥ 0,6
mmol/l
Disminución de 0,44 veces
Compra de litio en 2 o
en pacientes con buena
más ocasiones
adherencia
Riesgo de suicidio
Toma ininterrumpida de
consumado 4 veces
litio y asistencia al
mayor en los pacientes
programa
sin adherencia (p =
0,06)
Continuación del
tratamiento
Criterio principal
de adherencia
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo de conductas suicidas?
45
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Comorbilidad
Hay una amplia comorbilidad, que con frecuencia se estima
en más del 50%, que complica a menudo el tratamiento y
contribuye a producir la carga del TB. Se ha descrito un
aumento de los abandonos del tratamiento en los pacientes
bipolares con un trastorno comórbido de consumo de sustancias57, trastornos de ansiedad58 o trastornos de la personalidad59 que, junto con el trastorno de déficit de atención
e hiperactividad, son las comorbilidades más frecuentes en
los pacientes con TB. Colom et al59 (2000) han propuesto
que la comorbilidad, en especial en lo relativo a los trastornos de la personalidad, es el principal predictor de la falta
de cumplimiento terapéutico de los pacientes con TB. Además, se ha descrito un mayor número de intentos de suicidio en los pacientes con TB con comorbilidad en diferentes
estudios60,61. Continúa sin estar claro si la comorbilidad actúa como factor intermedio que lleva de la falta de adherencia al tratamiento a la tendencia suicida en los pacientes bipolares.
Publicaciones sobre la adherencia y el riesgo
de suicidio en los pacientes bipolares
Una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, llevada a cabo con
la combinación de palabras clave “compliance” o “adherence”, junto con “suicide” y “bipolar”, y limitada a los
artículos publicados en inglés entre 1990 y julio de 2008,
identificó un total de 34 artículos (14 revisiones). Se seleccionaron para la inclusión los artículos en los que el riesgo
asociado a la falta de adherencia al tratamiento en relación
con las tendencias suicidas de los pacientes con TB se estimaban cuantitativamente. Siguiendo estos criterios se seleccionaron 5 artículos.
González-Pinto et al53 llevaron a cabo un estudio prospectivo de hasta 10 años de duración en 72 pacientes con trastorno bipolar I, en el que se investigó la asociación entre las
conductas suicidas y la adherencia al tratamiento de mantenimiento con litio a largo plazo. La adherencia al tratamiento se consideró adecuada cuando al menos el 90% de
las determinaciones de litio sérico bimensuales se mantenía
en valores ≥ 0,5 mEq/l y se verificó mediante entrevistas
semiestructuradas realizadas semestralmente con un familiar cercano y con el propio paciente. Los pacientes con una
mala adherencia presentaron un riesgo de conductas suicidas 5,2 veces superior (intervalo de confianza del 95%, 1,518,6) al de los pacientes con una adherencia elevada
(11,4/2,2 actos/100 personas-años). En un análisis multivariable, el efecto de la falta de adherencia al tratamiento en
el riesgo de futuras conductas suicidas sólo fue superado
por el efecto de los intentos de suicidio previos.
En un estudio de Isometsa62 (2005), se analizaron 31 suicidios de pacientes con trastorno bipolar I en un análisis de
autopsias psicológicas de ámbito nacional (n = 1.397) llevado a cabo en Finlandia entre 1987 y 1988. A la mayor parte
de los pacientes no se les había prescrito un tratamiento
suficiente y no habían tenido una adherencia adecuada a
pesar del contacto previo con la asistencia psiquiátrica. El
criterio principal para definir la adherencia fue una concentración sérica media de litio > 0,6 mmol/l en las últimas 3
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determinaciones obtenidas. Solamente en 5 de los 31 pacientes (16%) se observó una adherencia al tratamiento según las determinaciones de la concentración en sangre,
pero según la autopsia psicológica solamente 2 (6%) pacientes habían recibido un tratamiento de litio suficiente y cumplían con él. De los pacientes con depresión, un 11% había
recibido un tratamiento antidepresivo suficiente.
Kessing et al28 (2005) llevaron a cabo un estudio de cohorte observacional en el que examinaron todos los casos de
prescripción de litio y de suicidios registrados en Dinamarca
durante un período de 5 años. Un total de 13.186 personas
de edad ≥ 18 años adquirieron litio al menos en una ocasión
durante el período de estudio. El tratamiento con litio continuado se definió por el hecho de adquirir litio en dos o más
ocasiones y ello se asoció a una reducción de 0,44 veces en
el riesgo de suicidio en ambos sexos.
Yerevanian et al42-44 (2007) han completado recientemente un estudio retrospectivo de 405 pacientes con trastornos
bipolares, con una media de seguimiento de 3 años, en el
que se examinó el efecto beneficioso antisuicidio de los estabilizadores del estado de ánimo. Esos autores indicaron
una tasa de episodios de conducta suicida (episodios/100
años-paciente) 16 veces superior tras la interrupción del
tratamiento en comparación con la observada durante la
monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo
(55,89 frente a 3,48).
Brodersen et al2 realizaron un estudio para estimar las
tasas de mortalidad de una cohorte de 133 pacientes con
enfermedades afectivas (61 con TB) que iniciaron un tratamiento con litio, a lo largo de un período de observación de
16 años. Se compararon las tasas de mortalidad por cualquier causa en los pacientes que cumplieron y los que no
cumplieron con el tratamiento de litio durante 2 años y con
las tasas de mortalidad de la población general danesa. Las
tasas de mortalidad de los pacientes bipolares fueron el
doble de las de la población general de origen, debido principalmente al número de suicidios. El cociente de mortalidad estandarizado para el suicidio fue casi 4 veces mayor en
los pacientes con un mal cumplimiento (CME, 30,7) en comparación con los pacientes con un buen cumplimiento (CME,
8,1). Sin embargo, la diferencia no era estadísticamente
significativa (p = 0,06). Debe señalarse que tan sólo uno de
los pacientes suicidas presentaba TB.
Comentario
Las conductas suicidas son mucho más frecuentes (> 20 veces) en los pacientes con TB que en la población general. De
entre las diversas evoluciones de la enfermedad, el riesgo
de suicidio ha mostrado un aumento en el contexto de falta
de cumplimiento terapéutico, situación que es especialmente frecuente en los pacientes bipolares.
Son pocos los estudios que han examinado específicamente el impacto de la falta de cumplimiento terapéutico
en el riesgo de suicidio en los pacientes bipolares. Además,
la mayor parte de los estudios se han realizado en muestras
de pacientes bipolares en tratamiento de mantenimiento
con litio2,28,42,53,62. Sin embargo, los resultados obtenidos indican de manera uniforme que el cumplimiento terapéutico
reduce las conductas suicidas, pero dada la heterogeneidad
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Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo de conductas suicidas?
de la metodología, no es fácil realizar comparaciones. El
riesgo de suicidio es entre 4 y 16 veces mayor en los individuos con falta de adherencia2,42,53, lo cual respalda lo indicado por informes previos de una mejora de los resultados
y una disminución de las tasas de suicidio33,63 con el cumplimiento terapéutico. Parece claro que hay una urgente necesidad de desarrollar estrategias para potenciar el cumplimiento terapéutico.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):49-59
ISSN: 1888-9891
REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Revista de
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
ψ
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
ENERO-MARZO 2009
- VOLUMEN 2 - NUMERO 1
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
Declaración de la posición de la Sociedad Psiquiátrica Europea (EPA), respaldada por la Asociación
Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
Marc De Herta,*, Jacqueline M. Dekkerb, David Woodc, Kai G. Kahld y Hans-Jürgen Möllere
University Psychiatric Centre, Catholic University Leuven campus Kortenberg, Kortenberg, Bélgica
Department of Epidemiology and Biostatistics, and EMGO Institute for Health and Care Research, VU University Medical
Centre, Amsterdam, Países Bajos
c
National Heart and Lung Institute Cardiovascular Science, Imperial College, Charing Cross Campus, Londres, Reino Unido
d
Department of Psychiatry, Social Psychiatry and Psycotherapy, Hannover Medical School, Hannover, Alemania
e
Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-University, Munich, Alemania
a
b
Este artículo ha sido publicado en European Psychiatry (2009). Doi: 10.1016/j.eurpsy.2009.01.005
PALABRAS CLAVE
Enfermedad mental
grave;
Esquizofrenia;
Depresión;
Trastorno bipolar;
Salud física;
Aumento de peso;
Enfermedad
cardiovascular;
Diabetes
Resumen
Comparativamente con la población general, la salud física de las personas con enfermedades mentales graves, como la esquizofrenia, la depresión o el trastorno bipolar, es
peor y su esperanza de vida, menor. La mayor mortalidad cardiovascular en relación con
la esquizofrenia y el trastorno bipolar se atribuye a un riesgo mayor de presentar factores
de riesgo coronario modificables, obesidad, tabaquismo, diabetes, hipertensión y dislipemia. La medicación antipsicótica y, posiblemente, otros tipos de psicofármacos, como
los antidepresivos, pueden inducir un aumento de peso y un riesgo mayor de efectos metabólicos adversos que incrementan la incidencia de enfermedades cardiovasculares. El
acceso de estos pacientes a la atención sanitaria general es limitado y sus oportunidades
de cribado y prevención del riesgo cardiovascular son menores que las esperables para la
población no psiquiátrica.
La Asociación Psiquiátrica Europea (EPA), respaldada por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), ha publicado esta
declaración con el ánimo de mejorar la atención de los pacientes que sufren enfermedades mentales graves. Se pretende iniciar una cooperación y una atención conjunta entre
los distintos profesionales sanitarios, así como mejorar la conciencia de los psiquiatras
que atienden a enfermos mentales graves respecto a la detección sistemática y el tratamiento de esta mayor incidencia de factores de riesgo cardiovascular y de diabetes.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: marc.de.hert@uc-kortenberg.be (M. De Hert).
1888-9891/$ - see front matter © 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
50
KEYWORDS
Severe mental illness;
Schizophrenia;
Depression;
Bipolar disorder;
Physical health;
Weight gain;
Cardiovascular disease;
Diabetes
M. De Hert et al
Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness
Abstract
Position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported by the
European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of
Cardiology (ESC)
People with severe mental illnesses, such as schizophrenia, depression or bipolar disorder,
have worse physical health and reduced life expectancy compared to the general
population. The excess cardiovascular mortality associated with schizophrenia and
bipolar disorder is attributed to an increased risk of the modifiable coronary heart disease
risk factors, obesity, smoking, diabetes, hypertension, and dyslipidaemia. Antipsychotic
medication and possibly other psychotropic medication like antidepressants can induce
weight gain and further increase the risk of adverse metabolic effects which may result
in further increased incidence of cardiovascular disease. Patients have limited access to
general healthcare with less opportunity for cardiovascular risk screening and prevention
than would be expected in a non-psychiatric population.
The European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for
the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC) published this
statement aiming to improve the care of patients suffering from severe mental illness.
The intention is to initiate co-operation and shared care between the different health
care professionals and to increase the awareness of psychiatrists caring for patients
suffering from severe mental illness to screen and treat increased cardiovascular risk
factors and diabetes.
© 2008 Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica.
Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Comparativamente con la población general, la salud física
de las personas con enfermedades mentales graves (EMG),
como la esquizofrenia, la depresión o el trastorno bipolar, es
peor y su esperanza de vida, menor46,63,89. Se ha constatado
que la tasa de mortalidad de estos pacientes es 2-3 veces
mayor que la de la población general y esta diferencia en la
mortalidad se ha incrementado en las últimas décadas82. La
mayor mortalidad no se debe únicamente al suicidio; las
personas con enfermedad mental grave presentan un riesgo
sustancial de morir por enfermedad cardiovascular
(ECV)15,19,21,52,77,78 y una probabilidad superior de presentar
sobrepeso, fumar y sufrir diabetes, hipertensión y dislipemia24. La medicación antipsicótica puede inducir el aumento
de peso e incrementar el riesgo de efectos metabólicos adversos, lo que resulta en una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares4,41,49,51,73,74,84,85,87,93. En pacientes con
trastorno bipolar, antecedentes de depresión y/o que toman
fármacos para tratar la depresión también se está comenzando a observar un incremento de factores de riesgo cardiovascular modificables6,10,20,30,54,58,81,83,96,97; sin embargo,
hasta la fecha, la base de datos referente a los riesgos de los
fármacos empleados para tratar la depresión unipolar o bipolar, como antidepresivos o estabilizadores del humor, no
es tan amplia como la de los fármacos antipsicóticos99.
A pesar del riesgo superior de estos pacientes, su acceso
a la atención sanitaria general es limitado y sus oportunidades de cribado y prevención son inferiores a las esperables
para la población no psiquiátrica40,46,63,64. Los porcentajes
publicados de pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento para la hipertensión, las dislipemias o la diabetes
son bajos70. La falta de consenso respecto a quién debería
asumir la responsabilidad de cubrir las necesidades de atención sanitaria general de los pacientes mentales ha comportado un fracaso continuado en la provisión de los servicios
adecuados.
Los psiquiatras deberían implicarse activamente para garantizar que los pacientes con enfermedad mental tengan
las mismas ventajas. Para ello, como parte de la atención
que prestan a los pacientes psiquiátricos, deberían incluir
la valoración y el seguimiento de los factores de riesgo cardiovascular y la diabetes y, si fuera necesario, establecer
una atención conjunta con cardiólogos, diabetológos, personal de enfermería especializado u otros especialistas.
La finalidad de esta declaración conjunta de la Asociación Psiquiátrica Europea (EPA), la Asociación Europea para
el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Europea de
Cardiología (ESC) es reducir el riesgo cardiovascular y mejorar el control de la diabetes de los pacientes con enfermedades mentales graves; reducir la carga de los pacientes,
sus familias y los servicios de atención sanitaria, y mejorar
la salud general y el bienestar de los pacientes.
La EPA, con el respaldo de la EASD y la ESC, ha establecido esta declaración de posición basada en una revisión de
las evidencias del mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes que presentan los pacientes con enfermedad mental grave. La declaración se basa en las directrices
de la ESC y la EASD47.
¿Quién presenta riesgo y por qué?
Los estudios epidemiológicos han indicado, de forma consistente, una mortalidad cardiovascular mayor entre los pa-
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas con enfermedad mental grave
cientes con esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión6,14,15,19,21,26,62,77,78,81,89. En un reciente metaanálisis de 37
estudios realizado en 25 países con un total de casi 23.000
muertes estimadas, la mediana de la tasa de mortalidad
estandarizada por todas las causas (TME) de los pacientes
esquizofrénicos fue 2,58 (2,41 por todas las causas naturales, 7,5 por todas las causas no naturales)82. la TME mediana
de la ECV fue 1,79. En las décadas de los años setenta,
ochenta y noventa, las TME medianas por todas las causas
fueron de 1,84, 2,98 y 3,2, respectivamente, lo que indica
que en las últimas décadas ha aumentado la diferencia en
la mortalidad.
En amplios estudios de pacientes con trastornos afectivos
se han obtenido resultados similares, con una TME global
entre 1,23 y 2,56. En un seguimiento de subgrupo de 400
pacientes con depresión unipolar o trastorno bipolar durante 34-38 años, la TME de enfermedad coronaria (EC) fue
1,61, observándose un riesgo particular de EC entre las mujeres (TME, 1,7) y una mayor mortalidad cerebrovascular y
vascular entre los varones (TME, 2,21). Los datos del estudio Baltimore Maryland Epidemiological Catchment Area,
un estudio de seguimiento a 13 años de una muestra comunitaria representativa de los EE.UU. en el que se valoraron
las enfermedades psiquiátricas más frecuentes, indicaron
un incremento de las odds ratio [OR] de diabetes de tipo 2
(OR = 2,2) y de infarto de miocardio (OR = 4,5) entre los
pacientes deprimidos45. La asociación entre depresión y diabetes es compleja y ha indicado ser bidireccional54.
En general, la mayor mortalidad cardiovascular asociada
a la esquizofrenia, la depresión unipolar y el trastorno bipolar se atribuye a un riesgo relativo de presentar factores de
riesgo modificables de EC, obesidad, tabaquismo, diabetes,
hipertensión y dislipemia de 1 a 5 veces superior en este
grupo de pacientes respecto a la población general (tabla
1)4,7,12,14,15,28,31,33,57,73,74,84,85,87,93. Es interesante también señalar la disregulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (EHHS) que se observa con frecuencia, especialmente
en la depresión53, así como la prevalencia de alteraciones
inmunológicas en la depresión y la esquizofrenia, que parecen estar implicadas en su patogenia80. Estos hallazgos
aportan algunas ideas respecto a cómo los factores asociados a la propia enfermedad psiquiátrica podrían contribuir
a la patogenia del riesgo cardiovascular superior. Se ha postulado que el incremento del depósito de grasa intraabdominal, por contraposición a la grasa subcutánea, podrá ser
un factor de riesgo potente e independiente de la diabetes
tipo 2 y del riesgo cardiovascular60,79 y, en algunos estudios,
se ha observado incluso en pacientes no tratados previamente91. Los últimos resultados destacan la importancia de
una posible alteración metabólica por encima de la influencia del tratamiento psicofarmacológico.
En los EE.UU., un 68% de los 689 pacientes esquizofrénicos que participaron en el estudio Clinical Antipsychotic
Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) eran fumadores,
frente a un 35% de los controles de la misma edad; un 13%
presentaba diabetes frente a un 3% de los controles, y un
27% frente a un 17% presentaba hipertensión48. Las concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad
(cHDL) de los pacientes esquizofrénicos también fueron significativamente más bajas y un 88% de los pacientes con
dislipemia no recibía tratamiento. Un 62% de los pacientes
51
Tabla 1 Prevalencia y riesgo relativo (RR) estimados
de los factores de riesgo cardiovascular modificables
en la esquizofrenia y el trastorno bipolar respecto
a la población general28
Factores Esquizofrenia
de riesgo
modificables
Trastorno bipolar
Obesidad
Tabaquismo
Diabetes
Hipertensión
Dislipemia
Síndrome
metabólico
21%-49%; RR = 1-2
54%-68%; RR = 2-3
8%-17%; RR = 1,5-2
35%-61%; RR = 2-3
23%-38%; RR ≤ 3
45%-55%;
50%-80%;
10%-15%;
19%-58%;
25%-69%;
RR
RR
RR
RR
RR
= 1,5-2
= 2-3
= 2
= 2-3
≤ 5
37%-63%; RR = 2-3
30%-49%; RR = 1,5-2
hipertensos y un 38% de los pacientes diabéticos tampoco
recibían tratamiento70. En condiciones basales, aproximadamente un tercio de los pacientes del estudio CATIE presentaban una constelación de factores de riesgo cardiometabólico69. Este riesgo superior de presentar sobrepeso,
obesidad y diabetes mellitus tipo 2 ya se había constatado
en otras poblaciones de pacientes con trastornos afectivos26,55,65,90. Recientemente, un estudio realizado en 2.463
pacientes esquizofrénicos de 12 países europeos ha confirmado el elevado porcentaje de pacientes que presentan
factores de riesgo cardiovascular durante el tratamiento37.
En total, un 10,9% de los pacientes recibían tratamiento por
hipertensión arterial; un 7,1%, por un trastorno lipídico; un
0,3%, por diabetes tipo 1, y un 3,5%, por diabetes tipo 2.
Asimismo, las pruebas bioquímicas indicaron valores glucémicos anormales en un 26% adicional de los pacientes no
tratados y evidencia de dislipemia en un 70%. En un 39% de
los casos de hipertensión, la enfermedad no era tratada.
Probablemente, el perfil de riesgo adverso de las personas con enfermedad mental grave esté influido por un estilo
de vida poco sano, como una mala dieta o el sedentarismo;
pero, debido a que algunos antipsicóticos de segunda generación (ASG) están asociados al aumento de peso y a otras
alteraciones metabólicas, es difícil elucidar el grado de
contribución de las enfermedades psiquiátricas, por sí
­mismas, en el incremento del riesgo cardiovascular4,73,74,84,85,87,93.
Un extenso estudio prospectivo que está en marcha ha
confirmado la presencia de alteraciones metabólicas significativas durante el primer episodio de la enfermedad de muchos pacientes esquizofrénicos35, con una prevalencia de
diabetes de un 3% entre los pacientes que sufren su primer
episodio, la enfermedad se incrementa hasta un 16,5% entre los pacientes con una enfermedad de más de 20 años de
duración. Además, en su primer episodio, un 27% de los pacientes presentan una cifra de colesterol elevada y el porcentaje aumenta hasta un 61% entre los pacientes con enfermedad de larga duración.
Los datos se han analizado de acuerdo con la edad de los
pacientes y comparado con los de la población general. En
la franja de 15-25 años de edad, la diabetes es 5 veces más
frecuente entre los pacientes con esquizofrenia que en la
52
población general. Con la edad, la diferencia absoluta entre
pacientes y población general aumenta de forma dramática
y lineal, que pasa de un 1,6% en la franja de 15-25 años de
edad a un 19,2% en la de mayor edad. Entre los pacientes
esquizofrénicos, la prevalencia de diabetes por grupo de
edad es 4-5 veces mayor que la de la población general.
Así pues, continuas constataciones apoyan la hipótesis de
que las alteraciones metabólicas son inherentes a la enfermedad esquizofrénica, con la contribución de factores socioeconómicos y, posiblemente, de factores genéticos o
biológicos subyacentes74,84,85,87,93. Asimismo, parece existir
un efecto directo de la enfermedad y/o la medicación antipsicótica en la progresiva aparición de factores de riesgo
cardiometabólico84,85,87,93.
Tratamiento psicofarmacológico
y riesgo cardiovascular
El tratamiento psicofarmacológico con antipsicóticos, antidepresivos y estabilizadores del humor es efectivo y es un
componente necesario para control de los trastornos mentales graves, como la esquizofrenia y los trastornos afectivos. La probabilidad y la magnitud del aumento de peso y
de los factores de riesgo cardiovascular asociados al tratamiento psicofarmacológico difieren sustancialmente según
la clase farmacológica, aunque también entre sujetos que
toman la misma medicación. Los predictores individuales
del aumento de peso inducido por los psicofármacos son
poco conocidos.
Los mecanismos subyacentes del aumento de peso asociado al tratamiento psicofarmacológico no se comprenden
completamente58,61,69,99, e incluyen factores relacionados
con la enfermedad (cambios en los índices metabólicos y en
el apetito), factores relacionados con el fármaco (impacto
de los fármacos en la transmisión serotoninérgica, histaminérgica y noradrenérgica) y factores relacionados con la
mejoría (cambios dietéticos y en la actividad física).
El cambio de peso durante el tratamiento agudo y de
mantenimiento de la esquizofrenia y los trastornos afectivos es un efecto colateral frecuente y bien conocido de los
fármacos antipsicóticos, antidepresivos y estabilizadores
del humor2,9,13,88. A pesar de que hay datos empíricos relativos al riesgo de aumento de peso inducido por los antidepresivos y los estabilizadores del humor, las referencias a la
asociación entre antidepresivos o estabilizadores del humor
y riesgo cardiovascular en la literatura son escasas. Entre
los antidepresivos, los tricíclicos (particularmente amitriptilina y doxepina), mirtazapina y paroxetina parecen estar
asociados a un mayor riesgo de aumento de peso88.
Los efectos adversos de los antipsicóticos, en particular
algunos antipsicóticos de segunda generación (ASG) muy
utilizados, en los parámetros metabólicos se han comunicado y discutido ampliamente2,4,41,49,74,75,84,85,86,93.
En un estudio reciente, se compararon diversos factores
de riesgo cardiometabólico de pacientes diagnosticados de
esquizofrenia durante el periodo 2000-2006 frente al periodo 1984-1995; los pacientes tratados con ASG durante 3
años ganaron el doble de peso y presentaron un mayor deterioro de los valores de triglicéridos y glucosa que los pacientes tratados con antipsicóticos de primera generación
durante 3 años38.
M. De Hert et al
El mecanismo por el que los ASG incrementan el riesgo
cardiovascular probablemente es complejo, pero parece
que algunos sistemas receptivos afectados por los ASG podrían tener una función más destacada que otros en el aumento de peso y la aparición de alteraciones metabólicas4,71,74,75,84,85,87,94,95.
En el estudio CATIE, algunos fármacos antipsicóticos estuvieron más asociados a efectos adversos significativos en
el peso, los lípidos y el metabolismo de la glucosa que
otros33,48. El recientemente publicado estudio EUFEST de
498 pacientes europeos durante su primer episodio de esquizofrenia también ha indicado que algunos ASG están asociados a incrementos de peso superiores que otros56.
Estos datos apoyan los resultados de un metaanálisis anterior que examinó el cambio de peso tras 10 semanas de
tratamiento con dosis estándar de los fármacos antipsicóticos habituales, e indicó un aumento de peso medio de 4,45
kg con clozapina, 4,15 kg con olanzapina y 2,1 kg con risperidona2, frente a un aumento medio de 0,04 kg con ziprasidona y de menos de 1 kg con aripiprazol y amisulprida2,71,74,75,84,85,87,93. Cabe señalar que el metaanálisis de Allison
et al2 también indicó un riesgo elevado y comparable de
inducción del aumento de peso de algunos antipsicóticos de
primera generación (APG o neurolépticos), como clorpromazina, y que en antiguos libros de texto de psicofarmacología ya se apuntaban las propiedades diabetogénicas de
algunos neurolépticos. No obstante, se dispone de muchos
más datos para los ASG. El aumento de peso inicial (> 7% del
peso corporal en las primeras 6 semanas de tratamiento con
olanzapina) parece ser un buen predictor de un ulterior aumento de peso significativo59. La probabilidad de que el
peso corporal aumente un 7% varía entre los diversos ASG
habituales24. Una reciente revisión de todos los antipsicóticos de segunda generación respecto a los cambios en el
peso y otros cambios metabólicos no ha podido mostrar que
haya relación con las dosis86.
Una extensa revisión de los datos metabólicos relacionados con los ASG ha confirmado que el riesgo de aumento de
peso clínicamente significativo es máximo con el tratamiento con clozapina y olanzapina, mientras que el aumento del
peso medio es menor y el riesgo de incrementos más significativos es mínimo con ziprasidona y aripiprazol74. Clozapina y olanzapina también han indicado incrementar el riesgo
de diabetes y dislipemia.
Todavía no disponemos de resultados que muestren que
las diferencias entre los distintos ASG en el aumento de
peso y en el riesgo de diabetes y dislipemia estén relacionadas con efectos en los criterios de valoración más relevantes, como la mortalidad o la enfermedad cardiovascular no
fatal.
Cada vez parece más evidente que el riesgo de aumento
de peso y efectos metabólicos es mayor entre los niños y
adolescentes que toman medicación antipsicótica que entre los adultos que toman los mismos fármacos29,61.
En los últimos años, grupos nacionales e internacionales
han desarrollado directrices para el cribado y la monitorización4,8,23,25,34,39,67,94 que, aunque parecen ser coste-efectivas,
todavía no se las ha introducido en la atención clínica sistemática de los pacientes16,17,19,64,73. Las directrices NICE, las
más recientes para la esquizofrenia, incluyen la necesidad
de un estrecho control de la salud física y la implicación de
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas con enfermedad mental grave
En las directrices europeas para la prevención de la ECV se
recomienda el control sistemático de todos los factores de
riesgo a los sujetos con ECV, diabetes tipo 2 o diabetes tipo
1 conocida, que presenten microalbuminuria o numerosos
factores de riesgo individual47.
Para otros sujetos, se recomienda controlar los factores
de riesgo en función del riesgo total, evaluado mediante
los esquemas de riesgo SCORE con los que el riesgo se calcula en función de la edad, el sexo, el tabaquismo, la presión arterial sistólica y el colesterol total47. Estos esquemas
están orientados al control del riesgo de los varones mayores de 50 años y las mujeres mayores de 55 años de
edad.
Datos recientes indican que los pacientes con enfermedad mental grave normalmente son más jóvenes, presentan
una presión arterial más elevada y una mayor probabilidad
de ser fumadores que los sujetos de las poblaciones utilizadas para calcular los sistemas de puntuación del riesgo cardiovascular, como Framingham o SCORE, por lo que es necesario validar un sistema de puntuación de riesgo para esta
población específica de pacientes mentales7,15,27,33,92.
Para garantizar que los pacientes más jóvenes y con un
riesgo cardiovascular elevado respecto a otros sujetos de la
misma edad no se pierdan la oportunidad de tratamiento,
las directrices europeas de prevención de la ECV incluyen
un esquema de riesgo relativo en el que el riesgo global se
basa en el hábito de fumar, la presión arterial sistólica y el
colesterol total (fig. 1).
En ausencia de un sistema de puntuación del riesgo para
pacientes con enfermedad mental grave92 y dada la elevada
mortalidad cardiovascular de las personas con enfermedad
mental grave señalada anteriormente, para este grupo de
pacientes recomendamos que la decisión de controlar los
factores de riesgo cardiovascular esté basada en el riesgo
relativo, como se muestra en la figura 1. En caso de que los
factores de riesgo individuales sean marcadamente altos,
podría ser necesario controlarlos individualmente.
Debido a que la obesidad y las alteraciones metabólicas
se observan a edades cada vez más tempranas y el riesgo es
particularmente elevado entre los niños y adolescentes que
toman medicación antipsicótica29,61, en este grupo de pacientes recomendamos una estrecha monitorización de los
factores de riesgo, como el peso y las concentraciones lipídicas, con una intervención dietética, de estilo de vida y
terapéutica adecuada y acorde con las guías pediátricas
más recientes32.
¿Qué prueba practicar y cuándo?
En la población general, la valoración del riesgo cardiovascular suele realizarse en centros de atención primaria. Sin
embargo, los pacientes con problemas mentales graves a
menudo tienen un acceso limitado a los servicios sanitarios
generales. Recientemente, se ha demostrado que la práctica de un cribado anual de la ECV y los trastornos metabóli-
Fumador
180 3
3
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6
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Colesterol (mmol/l)
6
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150 200 250 300
© 2007 ESC
Valoración del riesgo
No fumador
Presión arterial sistólica
(mmHg)
los médicos generalistas76. Algunas directrices recientes
para la diabetes incluyen la esquizofrenia y el uso de antipsicóticos como factores de riesgo de diabetes1,18.
53
150 200 250 300
Colesterol (mg/dl)
Figura 1 Tabla de riesgo relativo47.
cos en pacientes con enfermedad mental grave puede ser
coste-efectiva, lo que permite reducir los costes del tratamiento de las complicaciones de la diabetes47.
A menudo, los psiquiatras son los profesionales mejor situados para coordinar la valoración y el control del riesgo
cardiovascular, de forma ideal, como parte de un acuerdo
para la atención conjunta con servicios sanitarios generales
y especializados. Es particularmente importante poder establecer el riesgo cardiovascular basal durante la visita inicial, a fin de poder detectar cualquier cambio posterior
durante el tratamiento.
Así pues, la historia clínica y la exploración incluirán lo
siguiente:
— Antecedentes de ECV, diabetes o enfermedades relacionadas.
— Antecedentes familiares de ECV prematura, diabetes o
enfermedades relacionadas.
— Tabaquismo.
— Peso y talla para el cálculo del índice de masa corporal
(IMC) y/o perímetro de la cintura.
— Glucemia en ayunas.
— Lípidos plasmáticos en ayunas: colesterol total, triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) (calculado) y cHDL.
— Presión arterial (promedio de 2 determinaciones), frecuencia cardíaca, auscultación cardíaca y pulmonar,
pulsos pedios.
— Electrocardiograma (ECG).
En la tabla 2 se muestran los valores anormales de glucemia y lípidos plasmáticos en ayunas y de presión arterial.
Se recomienda practicar las determinaciones durante la
visita inicial/primera prescripción de medicación antipsicótica (fig. 2). La frecuencia de repetición de las pruebas dependerá de la historia clínica del paciente y los factores de
riesgo basales. La glucemia de los pacientes con diabetes se
controlará regularmente (aproximadamente cada 3 meses)3.
En los pacientes con pruebas basales normales, se recomienda realizar las determinaciones 6 y 12 semanas después de iniciar el tratamiento y, posteriormente, al menos
una vez al año. La frecuencia de los controles dependerá de
los factores de riesgo y las alteraciones detectadas.
54
Tabla 2 Valores anormales de los principales factores
de riesgo cardiovascular mensurables47,98
Valor anormal
Glucemia basal
Glucemia basal alterada: entre
6,1 y 7 mmol/l (110-125 mg/dl)
Diabetes: aproximadamente,
≥ 7 mmol/l (126 mg/dl)
Lípidos
Colesterol total
Sin diabetes: > 5 mmol/l
(190 mg/dl)
Con diabetes: > 4,5 mmol/l
(175 mg/dl)
cLDL
Sin diabetes: > 3 mmol/l
(115 mg/dl)
Con diabetes: > 2,5 mmol/l
(100 mg/dl)
Presión arterial
Sin diabetes: > 140/90 mmHg
Con diabetes: > 130/80 mmHg
cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.
Control de los factores de riesgo cardiovascular
Las intervenciones recomendadas para el control de los factores de riesgo cardiovascular se presentan en la figura 2.
Tabaquismo
Se animará a los fumadores a dejar de fumar todo tipo de
tabaco. Aquellos que muestren predisposición para dejar de
fumar podrán ser referidos a un servicio de tabaquismo que
ofrezca consejo conductual, terapia de sustitución con nicotina y/o intervención farmacológica.
La experiencia práctica indica que desaconsejar fumar a
los pacientes y al personal sanitario de los servicios de psiquiatría es un primer paso útil para el cese o la reducción
del hábito de fumar.
Peso corporal
Mantener un peso corporal adecuado es clave para reducir
el riesgo cardiovascular y, si el paciente presenta sobrepeso
en la valoración inicial o muestra signos tempranos de aumento de peso tras iniciar la medicación antipsicótica, se
debe actuar con prontitud.
Se aconsejará al paciente que pierda peso si presenta:
— IMC > 25 kg/m2 (especialmente si es > 30).
— Perímetro de la cintura > 88 cm en mujeres o > 102 cm
en varones.
El consejo sobre el estilo de vida puede incluir información sobre la importancia de comer sano y de practicar
ejercicio de forma regular47.
También se recomendará al paciente que realice una actividad física moderada durante 30 min la mayoría de los
días de la semana, al menos una caminata enérgica. Se considerará la conveniencia de referir al paciente a un nutricionista/dietista /entrenador personal o de un programa de
estilo de vida43,44.
M. De Hert et al
Diabetes y glucemia en ayunas
La Organización Mundial de la Salud definió la diabetes como
una glucemia en ayunas > 7 mmol/l (126 mg/dl)4,18,42,98. El diagnóstico se debe confirmar con una segunda determinación en
ayunas realizada otro día. En el futuro, para el diagnóstico de
la diabetes, se podría utilizar la hemoglobina glicosilada
(HbA1c).
En todos los tipos de diabetes, un control inadecuado de
la glucemia producirá complicaciones de la diabetes. Estas
complicaciones incluyen la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, la nefropatía diabética y el incremento del
riesgo de infección. El objetivo del control metabólico debería ser alcanzar unas concentraciones de HbA1c menores
del 7% de la hemoglobina total.
Es probable que los pacientes con diabetes tipo 2 requieran un control farmacológico adicional, para el que existen
las directrices de la Asociación Europea para el Estudio de
la Diabetes (EASD) y las de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)3,72.
Los centros psiquiátricos deben cooperar con los centros
diabetológicos en el establecimiento de una atención conjunta de los pacientes con enfermedad mental y diabetes.
Si lo solicitan, las unidades de psiquiatría deberían disponer
de una enfermera educadora de un centro diabetológico
para los pacientes que requieran de terapia insulínica.
Los pacientes con diagnóstico de diabetes deben acudir
regularmente, y siempre que sea necesario, a la visita con
el médico y/o la enfermera de diabetes, dependiendo del
tratamiento que reciban. La glucemia en ayunas y la HbA1c
se controlarán de forma regular (aproximadamente cada 3
a 6 meses). Se realizará una exploración anual que incluirá
la determinación de los factores de riesgo cardiovascular,
excreción urinaria de albúmina y creatinina sérica, una exploración ocular con examen del fondo de ojo y una exploración de los pies para la detección de signos tempranos de
complicaciones3.
Un especialista en diabetes iniciará y controlará la insulinoterapia. En los pacientes tratados con insulina, se prestará especial atención a la prevención de la hipoglucemia. La
evitación de la hipoglucemia tiene mejores resultados si el
entorno del paciente se implica en el proceso educativo
sobre los riesgos y las consecuencias de una hipoglucemia.
La educación de los pacientes tratados con insulina incluirá
la monitorización de la glucemia y la adaptación de las dosis de insulina basada en los valores de glucemia.
Los pacientes con una glucemia en ayunas anormal, de
acuerdo a la definición de la OMS de glucemia en ayunas
entre 6,1 mmol/l y 7 mmol/l (110-125 mg/dl), presentan un
mayor riesgo de diabetes y de EC.
Se recomienda realizar un control anual de la glucemia y
del perfil de riesgo cardiovascular3,42,98. Si un paciente que
padece una EMG presenta varios factores de riesgo cardiovascular se considerará la práctica de una estrecha monitorización.
Lípidos plasmáticos en ayunas
El control de la elevación de los lípidos plasmáticos en ayunas debe llevarse a cabo dentro de la valoración global del
riesgo cardiovascular (fig. 1).
Los objetivos de colesterol total y cLDL son < 5 mmol/l
(190 mg/dl) y < 3 mmol/l (115 mg/dl), respectivamente.
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas con enfermedad mental grave
55
Control del riesgo CV en sujetos con enfermedad mental grave
¿Qué hacer?
Día 1:
Todos los pacientes en la primera visita/inicio del tratamiento
(tanto si recibían como si no recibían tratamiento previo)
Paso 1: Historia,
antecedentes
patológicos
antecedentes
familiares, hábito
tabáquico, ejercicio,
hábitos alimentarios
Paso 2: Explorar PA,
peso, IMC
Paso 3: Analítica: glucemia
y lípidos en ayunas,
colesterol total (CT),
LDL, HDL
y triglicéridos
Paso 4: Consejo: dejar
de fumar,
elección de
alimentos,
actividad física
Al menos un factor de riesgo
En pacientes en tratamiento
antipsicótico durante más
de 12 meses y con todas
las pruebas dentro del
rango de la normalidad,
repetir los pasos 2, 3
y 4 anualmente.
Semana 6:
En pacientes que no hayan
recibido tratamiento previo,
tener en consideración el perfil
de riesgo cardiometabólico de
los ASG disponibles al elegir
el tratamiento.
Repetir los pasos 2, 3 y 4
y controlar el tabaquismo.
Prestar particular atención
a los pacientes que hayan
ganado mucho peso durante
las primeras 6 semanas de
tratamiento, es decir, > 7%
del peso corporal.
En tal caso
revisar la elección del
antipsicótico.
Todas las pruebas
dentro del rango de la
normalidad
Semana 12:
Repetir los pasos 2, 3 y 4
y controlar el tabaquismo
Uno o más resultados del
paso 2 y/o 3 fuera del rango
de la normalidad
Uno o más resultados del paso 2 y/o 3 fuera del rango de la normalidad
Todas las pruebas
dentro del rango de
la normalidad
Elección del antipsicótico: si recibe
tratamiento, revisar el ASG desde la
perspectiva metabólica y psiquiátrica
Puede ser necesario tratamiento
farmacológico para reducir el riesgo CV.
Si es posible, implicar al médico de
atención primaria o al especialista
correspondiente.
• Peso: el IMC debe ser ≤ 25m2;
perímetro de la cintura: varones
< 102 cm, mujeres < 88 cm
En pacientes no diabéticos, considerar:
• Fármacos hipotensores para
conseguir una PA ≤ 140/90 mmHg
• Estatinas para conseguir: CT≤ 5 mmol/l
(190 mg/dl); LDL ≤ 3 mmol/l (115 mg/dl);
En pacientes diabéticos: referirlos al
médico de atención primaria o al
diabetólogo para conseguir:
• HbA1c <7%
• PA ≤ 130/80 mm Hg
• Estatinas: CT≤ 4,5 mmol/l (175 mg/dl);
LDL ≤ 2,5 mmol/l (100 mg/dl);
Todas las pruebas
dentro del rango de la
normalidad
Anualmente:
Repetir los pasos 2, 3 y 4
y controlar el tabaquismo
Acordar la frecuencia del seguimiento
con el médico de atención primaria/
diabetólogo/especialista.
Todas las pruebas dentro del rango
de la normalidad, repetir anualmente
Figura 2 Control del riesgo cardiovascular en sujetos con enfermedad mental grave. ASG: antipsicóticos de segunda generación;
HbA1c: hemoglobina glicosilada; HDL: lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja
densidad; PA: presión arterial.
56
Para pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes
establecida los objetivos recomendados son más rigurosos,
< 4,5 mmol/l (175 mg/dl) y < 2,5 mmol/l (100 mg/dl) (tabla 2).
Se recomendará a los pacientes que coman carnes magras, pescado y productos lácteos descremados, y que reem­
placen la grasa saturada por grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas de origen vegetal y marino47. Es posible que
los pacientes con una elevación leve de las concentraciones
de colesterol puedan alcanzar el objetivo solamente con la
dieta, mientras que otros probablemente requieran terapia
hipolipemiante, normalmente estatinas.
El tratamiento con estatinas ha demostrado ser efectivo
para controlar la dislipemia de pacientes con enfermedad
mental grave36,50. Los psiquiatras involucrados en el control
lipídico continuado deben tener presente la necesidad de
hacer un seguimiento de las pruebas de función hepática y
de la creatinfosfoquinasa.
Se ha probado que las estatinas son beneficiosas para los
pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular
a pesar de presentar unos valores de lípidos plasmáticos
normales. Por lo tanto, las estatinas podrían estar indicadas
incluso en pacientes con cifras lipídicas normales.
Presión arterial
La elevación de la presión arterial de pacientes mentales
graves se olvida a menudo. Los objetivos recomendados de
presión arterial son < 140/90 mmHg.
Los cambios en el estilo de vida, como dejar de fumar,
reducir la ingesta de sal, perder peso y aumentar la práctica de ejercicio, pueden ser suficientes para reducir una hipertensión leve, aunque probablemente algunos pacientes
requerirán tratamiento farmacológico. La última actualización de las directrices europeas remarca la importancia de
elegir los fármacos antihipertensivos que mejor se adapten
a las necesidades individuales del paciente47,66.
Control de los efectos adversos de los ASG
en los factores de riesgo cardiovascular
En la elección de la medicación antipsicótica se debe tener
en cuenta los efectos potenciales de los diferentes fármacos en los factores de riesgo cardiovascular, como el peso y
los perfiles de glucosa y lípidos plasmáticos, especialmente
en pacientes con sobrepeso y/o con otros factores de riesgo
cardiovascular conocidos. La toma de decisiones clínicas
siempre es compleja y debe incluir también aspectos de
eficacia. Tomaremos como ejemplo un posible dilema que
podría surgir con clozapina: en la mayor parte de las guías,
clozapina está recomendada como el antipsicótico que obtiene mejores resultados en el tratamiento de pacientes
con esquizofrenia refractaria. Sin embargo, es uno de los
ASG con mayor riesgo de prodcir aumento de peso y de los
factores de riesgo cardiovascular asociados.
Resumen y conclusiones
La EPA, con el respaldo de la EASD y la ESC, ha publicado
esta declaración con el ánimo de mejorar la atención de los
pacientes que sufren enfermedades mentales graves. Se
pretende iniciar una cooperación y una atención conjunta
entre los distintos profesionales sanitarios, así como mejo-
M. De Hert et al
rar la conciencia de los psiquiatras que atienden a enfermos
mentales graves respecto a la detección sistemática y el
tratamiento de esta mayor incidencia de factores de riesgo
cardiovascular y diabetes.
Asimismo, las asociaciones académicas implicadas en la
declaración apuntan la necesidad de más estudios de investigación de los problemas cardiovasculares y el tratamiento
de las personas con enfermedad mental grave.
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer la contribución de todos los
miembros y personal de la Asociación Psiquiátrica Europea
(EPA), la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes
(ESAD) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) que han
participado en la redacción de esta declaración de po­
sición.
Conflicto de intereses
El Prof. De Hert ha sido consultor, ha recibido fondos/
ayudas a la investigación y honorarios, y ha participado en
juntas de ponentes/consultivas de Astra Zeneca, Lundbeck
JA, Janssen-Cilag, Eli Lilly, Pfizer, Sanofi y Bristol-Myers
Squibb.
El Dr. Kahl ha recibido honorarios de Astra Zeneca, Eli
Lilly, Janssen-Cilag, Bristol-Myers Squibb, Otsuka y Wyeth.
El Prof. Moller ha recibido fondos o es asesor en las juntas
de ponentes de Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai,
Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck, Merck,
Novartis, Organon, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sepracor, Servier
y Wyeth.
El Prof. Wood ha recibido fondos educacionales no restringidos, ha participado en juntas consultivas y/o ha impartido conferencias para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Glaxo SmithKline, Merck Sharp & Dohme, Pfizer,
Sanofi-Aventis, Schering Plough, Servier Laboratories y Sun
Pharma, India.
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from the American Diabetes Association and the European
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Scheen A, et al. Major changes in glucose metabolism including
new-onset diabetes within 3 months after initiation or switch
of atypical antipsychotic medication in patients with
schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry.
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and the metabolic syndrome in a sample of patients with
bipolar disorder. Bipolar Disord. 2008;10:342-8.
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for metabolic disturbance. Results from a comprehensive,
naturalistic screening program. J Clin Psychiatry. 2008;69:
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Epidemiology, implications and mechanisms underlying druginduced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res.
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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2009;2(1):60-1
ISSN: 1888-9891
Revista de
Í
Revista de Psiquiatría
y Salud Mental
Psiquiatría
y Salud Mental
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 2, Número 1.
Enero-Marzo 2009
EDITORIAL
Necesidad de proteger y fomentar la salud física en personas con
enfermedad mental grave
ORIGINALES
Comparación de la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación
retardada (depot) y las orales de los antipsicóticos típicos y atípicos
comercializados en España para pacientes diagnosticados de esquizofrenia
Implicaciones clínicas de la edad de inicio del trastorno bipolar I:
dos subgrupos con diferente pronóstico
ψ
Polimorfismos serotoninérgicos como predictores de la gravedad clínica
del trastorno de pánico
REVISIÓN
Trastorno bipolar: ¿qué efecto tiene el cumplimiento terapéutico en el riesgo
de conductas suicidas?
www.elsevier.es/saludmental
ARTÍCULO ESPECIAL
Enfermedad cardiovascular y diabetes en personas
con enfermedad mental grave
AGENDA 2009
www.elsevier.es/saludmental
AGENDA 2009
Enero
Marzo
VIII Simposium Internacional
Barcelona, 20-21 de enero
Información: Reunions i Ciència, SL
Calàbria, 273-275, entlo. 1a. 08029 Barcelona
Tel.: 934 108 646. Fax: 934 303 263
Correo electrónico: psiquiatria@reunionsciencia.es
XVII Curso de Actualización en Psiquiatría
Vitoria, 5-6 de marzo
Información: Hospital Psiquiátrico de Álava.
Vitoria-Gasteiz
Tel.: 945 006 508/945 006 555
Fax: 945 006 516/945 006 587
Correo electrónico: ana.delolmopinilla@osakidetza.net
17th European Congress of Psychiatry (EPA)
Lisboa (Portugal), 24-28 de enero
http://www2.kenes.com/epa/Pages/home.aspx
Información: Kenes International. 1-3, Rue de Chantepoulet. PO Box 1726. CH-1211 Geneva 1. Switzerland.
Tel.: +41 22 908 0488. Fax: +41 22 732 2850.
Correo electrónico: epa2009@kenes.com
X Simposio sobre Trastornos Bipolares
Avances diagnósticos y terapéuticos
Barcelona, 30 de enero
Información: Verum Médica
Córcega, 705, pral. 3.a. 08026 Barcelona
Tel.: 934 362 235/606 443 265. Fax: 934 509 977
Correo electrónico: info@verummedica.com
Febrero
IV Jornadas Asturgalaicas Socidrogalcohol
Avilés, 6-7 de febrero
Información: Socidrogalcohol Asturias-Secretaría
Gaspar García Laviana, 1, 2.o Izda. 33210 Gijón
Tel./Fax: 985 097 384
Correo electrónico: sda@telecable.es
VIII Congreso Nacional de Prevención y Tratamiento
del Tabaquismo
Córdoba, 19-21 de febrero
http://www.cordobacnpt.es/
Información: Viajes y Congresos, S.A.
Sierpes, 9 bajo. 37002 Salamanca
Tel.: 923 267 292. Fax: 923 269 208
Avances en Psiquiatría
Madrid, 10-11 de febrero
XVI Symposium Internacional sobre Actualizaciones y
Controversias en Psiquiatría
Barcelona, 26-27 de marzo
Información: Geyseco
Marina, 27 (Vila Olímpica). Barcelona
Tel.: 932 212 242. Fax: 932 217 005
Correo electrónico: barcelona@geyseco.es
XXXVI Congreso Nacional Socidrogalcohol
Salamanca, 26-28 de marzo
http://www.socidrogalcohol.org/
Información: Gama Congresos
Recaredo, 31 bajo. 46001 Valencia
Tel.: 96 315 57 88.
Correo electrónico: inscripciones@gamacongresos.com
International Congress on Schizophrenia Research
San Diego, California (Estados Unidos) 28 de marzo-1 de abril
http://www.schizophreniacongress.org/
Información: International Congress on Schizophrenia Research. 5323 Harry Hines Boulevard. Dallas, TX 75390-9127
Tel.: 214 645 2790.
Correo electrónico: coordinator@schizophreniacongress.org
Abril
Congreso Internacional WPA (Treatments in Psychiatry: A
New Update)
Florencia (Italia), 1-4 de abril
http://www.wpa2009florence.org/
Información: Newtours S.p.A.
Via Augusto Righi, 8. 50019 Osmannoro, Sesto Fiorentino.
Florence, Italy
Tel.: +39 055 33611. Fax: +39 055 3033895
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Agenda 2009
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Mayo
IV Reunión de Medicina de la Adicción
Barcelona, 7 de mayo
http://www.medicina-adiccion.com/
Información: Marketinred
Josep Tarradellas, 84-88, 4.o 2.a. 08029 Barcelona
Tel.: 934 107 903
Correo electrónico: inscripciones@marketinred.com
Curso Internacional de Psiquiatría Infantil: Prevención
en Patología Mental infanto-juvenil
Madrid, 7-8 de mayo
Información: Agencia Laín Entralgo
Fax: 913 089 460
162nd Anual meeting APA (American Psychiatric
Association)
San Francisco (Estados Unidos), 16-21 de mayo
http://www.psych.org/
Información: American Psychiatric Association. 1000 Wilson
Boulevard, Suite 1825, Arlington, Va. 22209-3901. Tel.: 703907-7300.
Correo electrónico: apa@psych.org
XI Jornada Nacional de Patología Dual
Madrid, 29-30 de mayo
http://www.patologiadual.es/XI_Jornadas/
Información: Tilesa OPC, S.L. Londres, 17. 28028 Madrid
Tel.: 913 612 600. Fax: 913 559 208
Correo electrónico: jornadas@patologiadual.es
Junio
Debates en Psiquiatría
Oviedo, 5-6 de junio
http://www.uniovi.es
Información: Viajes Halley, S.A. Cea Bermúdez, 61.
Madrid 28003
Tel.: 914 550 028. Fax: 915 499 348
Correo electrónico: congresos@viajeshalley.es
24 Congreso Nacional de la Asociación Española de
Neuropsiquiatría
Cádiz, 3-6 de junio
http://www.24congresoaen.com/
Información: Viajes El Corte Inglés, S.A. Área de Congresos
Teniente Borges, 5. 41002 Sevilla
Tel.: 902 930 167. Fax: 902 930 168
Correo electrónico: 24congresoAEN@viajeseci.es
Post APA
Madrid, 17 de junio; Barcelona, 18 de junio
http://www.post-apa.com/
Información: Grupo Ars XXI de Comunicación
Tel.: 932 721 750. Fax: 934 881 193
Correo electrónico: opc@ArsXXI.com
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71st Annual Meeting. The College on Problems of Drug
Dependence (CPDD)
Reno/Sparks, Nevada (Estados Unidos), 20-25 de junio
http://www.cpdd.vcu.edu/
9.o World Congress of Biological Psychiatry
París, 28 de junio-2 de julio
http://www.wfsbp-congress.org/
Septiembre
22.o ECNP Congress
Estambul (Turquía), 12-16 de septiembre
http://www.ecnp.eu/emc.asp
Información: ICEO-International Congress & Event
Organizers
6, Avenue E. Van Nieuwenhuyse. 1160 Brussels. Belgium
Tel.: +32 2 777 0188. Fax: +32 2 779 5960
Correo electrónico: www.iceo.be
4.a Reunión Nacional sobre Trastornos del Movimiento
(trastornos psicóticos y enfermedad de Parkinson)
Oviedo, 18-19 de septiembre
Octubre
16 Congreso Astur-Galaico de Psiquiatria
Avilés (Asturias), 9-10 de octubre
http://www.psiquiatriaasturiana.org/
Área de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad
de Oviedo
Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo
Correo electrónico: info@psiquiatriaasturiana.org
XIII Congreso Nacional de Psiquiatría
Madrid, 19-24 de octubre
http://www.psiquimadrid2009.org/
Información: Viajes Halley, S.A. Departamento de Congresos
Cea Bermúdez, 61. 28003 Madrid
Tel.: 914 550 028. Fax: 915 499 348
Correo electrónico: congresos@viajeshalley.es
Noviembre
XVII Reunión de la Sociedad Española de Psicogeriatría
Pamplona, 12-14 de noviembre
http://www.sepg.es/congresos/2009/nov/reunion.php
Información: Lubeck99
Santa Isabel, 14. 28224 Pozuelo de Alarcón (Madrid)
Tel.: 913 521 526. Fax: 918 154 303
Correo electrónico: psicogeriatria@lubeck99.com
15th Biennial Winter Workshop in Psychoses
Barcelona, 15-18 de noviembre
http://www.wwpsych.org/
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Revista de Psiquiatría y Salud Mental
INFORMACIÓN PARA LOS AUTORES
NORMAS DE PUBLICACIÓN
SECCIONES DE LA REVISTA
R evista de Psiquiatría y Salud M ental (RPSM), órgano de expresión de
la Sociedad Española de Psiquiatría (SEP) y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica (SEPB), es una publicación orientada al
estudio de las enfermedades mentales, sus procesos patológicos
y sus consecuencias psicosociales, y tiene como finalidad di­fundir
los avances científicos en todos los campos relacio­nados con la
enfermedad y la salud mental. Se publi­carán trabajos inéditos
sobre la psiquiatría y salud mental y su reper­cusión médica, social
y de comportamiento. Por tal motivo, se da cabida en la Revista a
trabajos procedentes del ámbito biológico, clínico y psicosocial.
La Revista se adhiere a las normas del Comité Internacional de
Editores de Revistas Médicas (http://www.icmje.org), por lo que
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Todas las contribuciones originales, además de las que considere
el Comité Editorial, serán evaluadas antes de ser aceptadas por
revisión externa y anónima por pares (peer review). El envío de un
artículo a R evista de Psiquiatría y Salud M ental implica que es original
y que no ha sido previamente publicado ni está siendo evaluado para
su publicación en otra revista. No se aceptará material previamente
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permisos para reproducir parcial­mente material (texto, tablas o
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Originales. Trabajos de investigación que aportan nuevos resultados
en las áreas de interés de la Revista. Los manuscri­tos deberán
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que equivale a unas 12 páginas DIN A4 a doble espacio, con tipo de
letra Arial de tamaño 12. Se incluirá un máximo de 6 tablas y fi­guras
(esquemas, gráficos o imágenes). También se reco­mienda limitar el
número de referencias bibliográficas (en lo posible, a un máximo de
40 citas). Los originales deberán acompañarse de un resumen de un
máximo de 250 palabras estructurado en los apartados: Introducción,
Material y mé­todos, Resultados y Conclusiones. Para la publicación de
en­sayos clínicos controlados se recomienda seguir los criterios CONSORT,
disponibles en: http://www.consort-state-ment.org
Autoría. En la lista de autores deben figurar únicamente aquellas
personas que cumplan cada uno de los siguientes requisitos:
Revisiones. Puestas al día de un problema de relevancia biológica, clínica
o psicosocial mediante la aportación de la necesaria bibliografía para
este cometido. Si bien los tra­bajos de revisión serán preferiblemente
encomendados por los Editores de la Revista, cabe la posibilidad de su
espontánea aportación. La extensión recomendada es la misma que para
los artículos originales. El resumen no estructurado de los trabajos de esta
sección deberá ser lo más escueto posible (de unas 150 palabras), pero fluido
en su lectura y concluyente del tema en cuestión. No obs­tante, con el fin
de evitar esfuerzos innecesarios, conviene llegar a un acuerdo previamente
sobre el tema y la exten­sión del manuscrito con los Editores.
1. Haber participado en la concepción y realización del tra­bajo que ha
dado como resultado el artículo en cuestión.
2. Haber participado en la redacción del texto y en sus po­sibles
revisiones.
3. Haber aprobado la versión que finalmente será publicada.
Conflicto de intereses. Los autores deben describir cual­quier relación
financiera o personal que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses
en relación con el artículo pu­blicado. Incluso si los autores consideran
que no los hay, deberán indicarlo.
Responsabilidades éticas. Cuando se describen experi­mentos que se
han realizado en seres humanos se debe indicar si los procedimientos
seguidos se conformaban con las normas éticas del comité de
experimentación hu­mana responsable (institucional o regional) y con
la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki (http://www.
wma.net/s/ethicsunit/helsinki.htm). No se deben utilizar nombres,
iniciales o números de hospi­tal, sobre todo en las figuras. Cuando se
describen expe­rimentos en animales, se debe indicar si se han seguido
las pautas de una institución o consejo de investigación internacional,
o una ley nacional reguladora del cuidado y la utilización de animales
de laboratorio.
Consentimiento informado. Los autores deben mencio­nar en la
sección de métodos que los procedimientos utili­zados en los pacientes
y controles se han realizado tras la obtención del consentimiento
informado. Si se reprodu­cen fotografías o datos de pacientes, los
autores son res­ponsables de la obtención del consentimiento por
escrito, autorizando su publicación, reproducción y divulgación en
soporte papel e Internet.
ENVÍO DE MANUSCRITOS
Los manuscritos deben remitirse a través de la siguiente di­rección
web: http://ees.elsevier.com/rpsm. Los autores pueden ponerse en
contacto con la secretaría técnica de la Revista a través de correo
electrónico: repsiquiatria@elsevier.com
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Originales breves. Trabajos de investigación que por sus características
especiales (series con número reducido de casos, estudios
epidemiológicos descriptivos, trabajos con objetivos y resultados
muy concretos) pueden publicarse de forma abreviada. Su extensión
no superará las 1.500 palabras, más 2 figuras y/o tablas y un máximo
de 15 refe­rencias bibliográficas. Se aportará un resumen estructura­do
(máximo de 250 palabras).
Cartas. La sección se divide en “Cartas científi­cas”, trabajos que
contienen nuevos estudios que pueden ex­ponerse de forma abreviada,
y “Cartas al Editor”, donde los lectores pueden expresar su opinión
argumentada, conforme o disconforme, de una publicación reciente,
así como sobre un tema que consideren importante comentar por
su actua­lidad. Con esta sección se pretende fomentar y estimular el
coloquio y la discusión entre los profesionales lectores de la Revista. Las
aportaciones deben ser precisas y conveniente­mente argumentadas,
preferentemente con citas bibliográfi­cas en un número no superior a
10. La extensión de la carta no sobrepasará las 750 palabras, y se dará
preferencia para la publicación a las más concisas y de mayor brevedad
y clari­dad. La Revista se reserva el derecho de acortar el texto de la
carta, ya sea por haber sobrepasado la extensión establecida o por
reiteraciones que afectan a la fluidez de su lectura.
Editoriales. Esta sección es habitualmente por encargo. Sin embargo,
el comité editorial puede considerar para publicación y someter
al proceso de revisión trabajos no solicitados, para lo que conviene
establecer un previo acuerdo.
PREPARACIÓN DE LOS MANUSCRITOS
Todos los manuscritos se adecuarán a las normas de publi­cación. El
manuscrito se escribirá en castellano y/o inglés, y se presentará a doble
espacio, con márgenes de 2,5 cm y páginas numeradas, de acuerdo con
el siguiente orden:
Primera página. Contiene el título del trabajo, nombre completo y uno
o los dos apellidos de los autores, así como el centro de trabajo de cada
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Normas de publicación. / Revista de Psiquiatría y Salud Mental
uno y la población en que se halla cada centro. También corresponde aquí
escribir la dirección completa del autor al que se dirigirá la corres­pondencia,
incluyendo teléfono, fax y correo electrónico. Esta página se adjuntará
separada del resto del artículo en la web (http://ees.elsevier.com/rpsm).
Resumen. Se elaborará según la sección a la que pertene­ce el trabajo
(léase secciones de la revista). Al final de éste se escribirán no más de
5 palabras clave (utilizando los términos del Medi­cal Subject Headings
(MeSH) de Index Medicus). Se aña­dirá la versión en lengua inglesa del
resumen, así como del título del trabajo y las palabras clave. Debido
a su impor­tancia para alcanzar la mayor difusión de las publicacio­nes,
conviene que la versión inglesa del resumen presente la mayor claridad y
calidad posible, por lo que se reco­mienda una revisión de estilo por parte
de un nativo, pre­ferentemente un profesional del campo del artículo.
Texto. De estructura y extensión según la sección del tra­bajo. Las citas
bibliográficas se señalarán numéricamente, en superíndice, en el orden
de su aparición en el texto.
Bibliografía. Las referencias bibliográficas se citan en se­cuencia
numérica, en formato superíndice, de acuerdo con su orden de aparición
en el texto. La bibliografía se re­mitirá como texto estándar, nunca como
notas al pie. No se deben incluir citas difícilmente asequibles o verifica­
bles, como resúmenes de congresos o comunicaciones perso­nales. Los
autores son responsables de la exactitud y adecuada presentación de
las referencias bibliográficas, que seguirán el estilo recomendado por el
Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas, que se puede
consultar en: http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html
Lista de todos los autores. Si el número de autores es supe­rior a seis,
se incluirán los seis primeros, añadiendo la par­tícula latina “et al”. Por
ejemplo:
7. Galache Osuna JG, Moreno Ambroj C, Sánchez-Rubio Lezcano J, Calvo
Cebollero I, Portolés Ocampo A, Aured Guayar C, et al. Evolución a corto
y medio plazo del infar­to agudo de miocardio transmural en mujeres
ancianas. ¿Son tratadas correctamente? Rev Esp Geriatr Gerontol.
2007;42:142-8.
Capítulo en libro. Autores, título del capítulo, editores, títu­lo del libro,
ciudad, editorial, año y páginas. Por ejemplo:
32. Martínez-Murillo R, Rodrigo J. The localization of cholinergenic
neurons and markers in the CNS. En: Stone TW, editor. CNS
neurotransmitters and neuromodulators: Acetylcholine. Londres: CRC
Press; 1995. p. 1-37.
Libro. Autores, título del libro, ciudad, editorial y año. Por ejemplo:
5. Gálvez Vargas R, Delgado Rodríguez M, Guillén Solvas JF. Concepto,
importancia y futuro de la infección hospi­talaria. Granada: Universidad
de Granada; 1993.
Material electrónico. Artículo de revista en formato electró­nico. Por
ejemplo:
3. Morse SS. Factors in the emergence of infectious disea­ses. Emerg
Infect Dis. [revista electrónica] 1995 Jan-Mar [accedido 05 Jun 1996].
Disponible en: www.cdc.gov/nci-dod/EID/eid.htm
Agradecimientos. Podrán ser expresados a personas o enti­dades que
hayan ayudado a la realización del trabajo. En su caso, de acuerdo con
los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas,
se mencionarán las perso­nas y el tipo de ayuda aportada, así como
las entidades o ins­tituciones que hayan financiado o suministrado
materiales. En caso de proyectos de investigación financiados es
sufi­ciente mencionar el código de registro y la entidad, institu­ción o
fundación que lo apoya económicamente.
Tablas. Se numerarán con números arábigos, de acuerdo con su orden
de aparición en el texto. Cada tabla se escri­birá en una hoja aparte,
normes de publicacio.indd 3
al final del texto. Incluyen un tí­tulo en la parte superior y en la parte
inferior se describen las abreviaturas empleadas por orden alfabético.
El conte­nido es autoexplicativo y l os datos que incluyen no figuran en
el texto ni en las figuras.
Figuras (gráficos, esquemas o imágenes). No se aceptarán las
imágenes fotográficas o microscópicas de calidad insatis­factoria o de
insuficiente valor demostrativo. Es recomenda­ble utilizar los formatos
jpg o tiff, de resolución no inferior a 300 puntos por pulgada (dpi). El
tamaño ha de ser también de 9 × 12 cm. No se aceptará cualquier tipo
de material ico­nográfico presentado en color. Las figuras se numerarán
con números arábigos, de acuerdo con su orden de aparición en el
texto. Las leyendas de las figuras se incluirán en hoja apar­te al final del
manuscrito, identificadas con números arábi­gos. Deben identificarse las
abreviaturas empleadas por or­den alfabético. Las fotografías de personas
deben realizarse de manera que no sean identificables o se adjuntará el
con­sentimiento de su uso por parte de la persona fotografiada.
PROCESO EDITORIAL
La recepción del manuscrito será inmediatamente confir­mada por la
Revista. Tras su valoración por parte de los Edi­tores, el trabajo será
evaluado por expertos independientes. El resultado final conducirá a la
aceptación del manuscrito, a la devolución para introdu­cir correcciones
para la reelaboración del trabajo o al rechazo de su publicación en
la Revista. Excepto en el primer caso, las otras decisiones serán
comunicadas al autor con­venientemente argumentadas. Antes de la
publicación del artículo, el autor indicado pa­ra la correspondencia en la
primera página del manuscri­to recibirá una prueba de composición del
artículo. El au­tor deberá responder en 48 horas dando su visto bueno
para la impresión o indicando las correcciones necesarias, si fuera
preciso. Las correcciones deben limitarse a los errores de imprenta,
nunca serán adiciones o cambios del original.
Acerca del manuscrito titulado _____________________________
_____________________________________________________
Remitido para su publicación a la revista arriba menciona
­da, sus autores, abajo firmantes,
DECLARAN:
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16/04/2009 10:07:53