Download THORAX Evaluación crítica de la terapia SMART

AN INTERNATIONAL JOURNAL OF RESPIRATORY MEDICINE
Kenneth R Chapman, Neil C Barnes,
Andrew P Greening, Paul W Jones,
Søren Pedersen
Reproducido de Thorax, 2010;65:747-752
BMJ
Journals
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SEPARATA
Tratamiento único de mantenimiento
y de rescate (terapia SMART) en el asma:
evaluación crítica
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Revisión
Tratamiento único de mantenimiento y de rescate
(terapia SMART) en el asma: evaluación crítica
Kenneth R Chapman1, Neil C Barnes2, Andrew P Greening3, Paul W Jones4,
Søren Pedersen5
1
Asthma and Airway Centre,
University Health Network,
Toronto Western Hospital,
Toronto, Ontario, Canadá
2
Department of Respiratory
Medicine, London Chest
Hospital, Londres, Reino Unido
3
Respiratory Unit, Western
General Hospital, Edimburgo,
Reino Unido
4
Department of Respiratory
Medicine, St George’s,
University of London, Londres,
Reino Unido
5
Pediatric Research Unit, Kolding
Hospital, Kolding, Dinamarca
Dirección para la
correspondencia: Kenneth R
Chapman, Asthma and Airway
Centre, University Health
Network, Toronto Western
Hospital, Room 7-451 East
Wing, 399 Bathurst St, Toronto,
Ontario M5T 2S8, Canada;
kchapman@ca.inter.net
Recibido el 30 de octubre de
2009
Aceptado el 28 de febrero de
2010
Este artículo está disponible
gratuitamente en línea en el
programa abierto BMJ Journals,
véase http:// thorax.bmj.com/site/
about/unlocked.xhtml
RESUMEN
El uso de un inhalador combinado que contenga
budesónida/formoterol como terapia de mantenimiento y
rescate (SMART, Single Maintenance and Reliever
Therapy) se ha recomendado como un método mejorado
del uso de corticoesteroides inhalados/agonistas beta de
acción prolongada (CI/LABA) inhalados.Ensayos doble
ciego publicados muestran que la terapia SMART con
budesónida/formoterol obtiene mejores resultados en el
asma que la monoterapia con budesónida o que dosis
más bajas de budesónida/formoterol administradas en
pauta fija. Los intentos de comparar la terapia SMART
budesónida/formoterol con dosis fijas de la combinación
de CI/LABA como terapia de mantenimiento utilizando
otros compuestos presentan factores de confusión tales
como la falta de mantenimiento del ciego y la
inespecificidad de las estrategias de ajuste de la dosis.
Los resultados en cuanto a control del asma en los
pacientes tratados con la terapia SMART son limitados;
se ha publicado que únicamente el 17,1% de los
pacientes en terapia SMART están controlados. En siete
ensayos de 6 - 12 meses de duración, los pacientes
tratados con la terapia SMART utilizaron diariamente
medicación de rescate (promedio ponderado de
0,92 inhalaciones/día), sufrieron despertares nocturnos
debido a sus síntomas una vez cada 7 - 10 días
(promedio ponderado del 11,5% de las noches),
presentaron síntomas de su asma más de la mitad de los
días (promedio ponderado del 54,0% de los días) y
tuvieron una tasa de exacerbaciones graves de uno de
cada cinco pacientes al año (promedio ponderado de
0,22 exacerbaciones graves/paciente/año). Es posible
que estos malos resultados sean consecuencia del
reclutamiento sesgado de la población de pacientes.
Aunque la mejoría con respecto a la situación basal se ha
atribuido al tratamiento adicional con CI en momentos
esenciales, no se ha utilizado la monitorización
electrónica para comprobar esta hipótesis, ni tampoco la
hipótesis igualmente verosímil de que los pacientes que
no cumplen el tratamiento de mantenimiento emplean
budesónida/formoterol a demanda para tratar por sí
mismos las exacerbaciones. Aunque no se han estudiado
las consecuencias a largo plazo de la terapia SMART, su
uso durante más de 1 año se ha asociado a un
incremento significativo de la eosinofilia en esputo y
biopsias. En la actualidad no hay evidencia de que se
puedan obtener mejores resultados con la la
administración de CI/LABA basada en los síntomas que
con el tratamiento convencional con CI/LABA a dosis fijas
supervisado y ajustado por el médico.
INTRODUCCIÓN
En los pacientes con asma no controlada a pesar del
tratamiento regular con corticoesteroides en mono-
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terapia, la inhalación de corticoesteroides junto con
agonistas beta-2 de acción prolongada (CI/LABA)
mediante un único dispositivo de inhalación dos
veces al día se ha convertido en una estrategia de
valor1. Este enfoque de la combinación reduce el
riesgo de exacerbaciones y aumenta la probabilidad
de controlar el asma con más frecuencia, más
rápidamente y con menor dosis de CI que la
monoterapia con CI2-4. Habitualmente, el tratamiento combinado con CI/LABA se ha prescrito
junto con un inhalador independiente de agonista
beta de acción rápida (SABA), utilizado como
medicación de rescate para aliviar de forma ocasional
los síntomas repentinos, si bien las formulaciones
CI/LABA en las que se utiliza formoterol como
componente LABA permiten a los pacientes emplear
también su inhalador de mantenimiento habitual
como tratamiento de rescate. Esta estrategia de uso
de la medicación está reconocida por las autoridades
sanitarias y en las guías internacionales1. Recientemente se ha argumentado que una estrategia de
tratamiento único de mantenimiento y de rescate
(Single Maintenance and Reliever Therapy,
SMART) ofrece algo más que comodidad para los
pacientes; se dice que aporta más mejoras en diversos
criterios de valoración con dosis menores de CI que
el tratamiento combinado tradicional con dosis fijas
de mantenimiento y medicación de rescate independiente5-7. Desde que se hicieron estas recomendaciones, los estudios sobre la terapia SMART se han
revisado de forma crítica e independiente como
parte del proceso Cochrane, se ha publicado el
efecto del tratamiento con SMART en la inflamación
de las vías respiratorias, y se han destacado las
limitaciones de la evidencia de su investigación8 9.
Teniendo en cuenta las dudas que están surgiendo,
en la siguiente revisión se examinan de manera
crítica los estudios sobre la terapia SMART, con el
fin de determinar la solidez de los datos que apoyan
sus posibles efectos beneficiosos, su aplicabilidad a
la población asmática general y las cuestiones que
continúan sin respuesta.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Estudios doble ciego
Se examinó la terapia SMART en pacientes mal
controlados que recibían tratamiento con CI en tres
estudios doble ciego10-12. En ellos se comparó la
terapia SMART con la monoterapia convencional de
CI consistente en budesónida sola o, en uno de los
estudios, con tratamiento combinado convencional
con budesónida/formoterol y un agonista beta de
acción corta (SABA) independiente como medicación de rescate (Figura 1).
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Revisión
Figura 1 Diseño de los estudios doble ciego sobre la terapia SMART (Single Maintenance and Reliever Therapy, SMART). (A) Comparación entre
corticoesteroide inhalado (CI) en monoterapia y CI/agonista beta de acción prolongada (LABA)15. (B) Comparación entre CI en monoterapia y CI/
LABA16. (C) Comparación entre CI en monoterapia y dos dosis de CI/LABA, siendo SMART el grupo de tratamiento con dosis más altas de CI/LABA17.
(D) Comparación entre tres grupos de tratamiento con CI/LABA: con agonista beta-2 de acción corta, con LABA adicional o con CI adicional y LABA
adicional19. BUD, budesónida; FORM, formoterol.
Rabe y cols. asignaron a los pacientes un inhalador con la
combinación de budesónida/formoterol (Symbicort 100/6), una
pulverización dos veces al día y hasta 10 pulverizaciones al día a
demanda, o budesónida 200 µg (Pulmicort), una pulverización
dos veces al día, con terbutalina 500 µg/pulverización (Bricanyl) a
demanda, durante 6 meses10. En contraste con casi todos los
estudios posteriores sobre la terapia SMART, la variable principal
fue una determinación de la función pulmonar y no el tiempo
transcurrido hasta la primera exacerbación grave. El flujo pico
espiratorio (PEF) matutino mejoró significativamente y en mayor
medida en los pacientes tratados con CI/LABA que en los
tratados solo con CI. También fueron mejores en el grupo de CI/
LABA otras variables, como el PEF vespertino, los días libres de
medicación de rescate, el uso de medicación de rescate a demanda,
la puntuación de síntomas asmáticos, los días libres de síntomas y
los días de asma controlada. Asimismo, se observó una menor tasa
de exacerbaciones “graves” en los pacientes tratados con CI/
LABA. En este estudio se amplió la definición de exacerbación
grave más allá del significado clínico habitual, para incluir no sólo
la hospitalización o la visita al servicio de urgencias, sino también
el ciclo corto de prednisona o la disminución del PEF matutino 
30% con respecto al valor basal en dos o más días consecutivos.
De hecho, 57 de 66 exacerbaciones definidas por la disminución
del PEF matutino no habían sido detectadas clínicamente por el
paciente ni por el investigador. La definición de exacerbación
basada únicamente en las variaciones del PEF se ha cuestionado
en una reciente revisión y en la declaración de ATS/ERS relativa
a la definición de las exacerbaciones en la investigación del asma13.
En el grupo tratado con SMART se examinó la pauta de uso de
medicación de rescate; a pesar de que el 6% de los pacientes
empleó > 8 pulverizaciones de CI/LABA como medicación de
rescate al menos una vez durante el ensayo y de que el 3% utilizó
> 10 pulverizaciones al menos un día, no se atribuyeron
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acontecimientos adversos a este uso, si bien en el grupo SMART
se comunicaron tres episodios de taquicardia, y ninguno en el
grupo de budesónida en monoterapia. Otros parámetros de
seguridad no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
Scicchitano y cols. realizaron un estudio con un diseño similar al
de Rabe y cols., aunque duró 12 meses y la variable principal fue el
tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación grave (utilizando
la definición ampliada)11. Un grupo recibió budesónida/formoterol
200/6 (Symbicort 200/6) una vez al día, con dosis adicionales a
demanda, y el otro recibió budesónida 200 µg (Pulmicort 200),
dos pulverizaciones dos veces al día, con terbutalina 500 µg/
pulverización como medicación de rescate a demanda. Los
resultados fueron semejantes a los publicados por Rabe y cols. El
tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación grave fue más
prolongado en el grupo de tratamiento combinado con CI/
LABA; también fueron mejores otros resultados referidos a los
síntomas. La mayor parte de los acontecimientos adversos y de
seguridad fueron semejantes entre los grupos de tratamiento,
aunque un paciente del grupo SMART presentó fibrilación
auricular, atribuida por el investigador a la medicación del
estudio.
Los resultados de estos dos ensayos iniciales sobre la terapia
SMART no revelan una utilidad exclusiva de la misma; sólo
confirman que la adición de un agonista beta-2 de acción
prolongada a los esteroides inhalados es una opción eficaz.
El más extenso de los ensayos iniciales fue el publicado por
O’Byrne y cols.12. En este ensayo, de 1 año de duración, se asignó
a los pacientes (1) budesónida/formoterol 100/6, una pulverización
dos veces al día, con terbutalina como medicación de rescate; (2)
budesónida 400 µg dos veces al día, con terbutalina como
medicación de rescate; o (3) budesónida/formoterol 100/6, una
pulverización dos veces al día, con dosis adicionales como
medicación de rescate. El tiempo transcurrido hasta la primera
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exacerbación grave fue más prolongado en el grupo SMART que
con las otras ramas del estudio. También las variables secundarias
fueron mejores. Los investigadores apuntaron a la cronología del
tratamiento adicional con CI en el grupo SMART como posible
mecanismo para explicar los mejores resultados con SMART que
con budesónida en monoterapia en dosis medias diarias de 300 µg
frente a 400 µg, respectivamente. No comentaron el mejor
resultado de la terapia SMART frente al tratamiento combinado
convencional con SABA como medicación de rescate, pero sus
datos demostraron que los pacientes tratados con la terapia
SMART utilizaron dosis diarias de CI un 50% más altas de
promedio que los pacientes en tratamiento combinado convencional. Por tanto, el ensayo vuelve a confirmar que el aumento de
la dosis de CI puede ser útil para mejorar los resultados en el
asma.
En un ensayo ciego posterior, Rabe y cols. compararon dos
grupos de tratamiento combinado convencional con un grupo de
tratamiento con SMART durante 12 meses (Figura 1)14. Se
aleatorizó a pacientes con asma mal controlada para recibir
budesónida/formoterol 200/6 (Symbicort 200), una pulverización
dos veces al día, y una pulverización de terbutalina 500 µg,
formoterol 6 µg o budesónida/formoterol 200/6 como medicación
de rescate. El tiempo hasta la primera exacerbación grave (definida
como hospitalización, visita al servicio de urgencias o uso de
prednisona) fue más prolongado en el grupo SMART, más corto
en el grupo de formoterol como medicación de rescate y más
corto aún en el de terbutalina como medicación de rescate.
Aunque algunos criterios de valoración de síntomas individuales
fueron estadísticamente mejores en el grupo SMART que en los
grupos de comparación, no hubo diferencias entre los tratamientos
en los días de control del asma o en la calidad de vida. La dosis
diaria media de budesónida se aumentó en un 50% en los
pacientes tratados con la terapia SMART en relación con los
grupos de comparación (604 µg frente a 400 µg).
En conjunto, estos estudios ciegos no mostraron señales claras
de seguridad de la terapia SMART. Confirmaron que el tratamiento
combinado con CI/LABA obtiene mejores resultados en asma
que la monoterapia con CI, y que dosis más altas de dicho
tratamiento combinado consiguen mejores resultados que dosis
más bajas.
Estudios comparativos
En diversos estudios se han comparado la terapia SMART con
budesónida/formoterol y el tratamiento combinado convencional
con salmeterol/propionato de fluticasona. Dichos estudios
presentan como factores de confusión la falta de ciego y varios
elementos de su diseño, que supusieron una sutil desventaja para
el grupo no tratado con SMART. Por ejemplo, Vogelmeier y cols.
documentaron una tasa inferior de exacerbaciones graves en los
pacientes tratados con budesónida/formoterol (terapia SMART)
que en los que recibieron propionato de fluticasona/salmeterol y
salbutamol independiente como medicación de rescate15. No
obstante, los autores reconocieron que “dado que el ajuste de la
medicación de mantenimiento se dejó a criterio del médico y no
estuvo basado en el protocolo, es posible que de forma inadvertida
se haya tratado insuficientemente a los pacientes”. La mayoría de
los pacientes (62%) estaban utilizando budesónida (casi siempre
en formato Turbuhaler) en el momento de la inclusión en el
estudio; sería difícil excluir sesgos en un estudio en el que los
pacientes son asignados a un inhalador con el que están
familiarizados o a un inhalador nuevo de forma abierta. El uso de
dispositivos que requieren diferentes técnicas de inhalación
(dispositivo del polvo seco Turbuhaler en el grupo SMART frente
a inhalador presurizado de dosis medida en el grupo de
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comparación) complica aún más la interpretación. Además, los
investigadores decidieron comunicar las dosis de medicamentos
inhalados de forma diferente entre los grupos, utilizando valores
de dosis real más bajos para el grupo SMART y valores de dosis
nominal más altos para el grupo de comparación. Aunque en éste
y en otros estudios se ha sugerido una menor exposición a CI al
utilizar la terapia SMART, esta conclusión se basa en los informes
de uso de medicación de los diarios de paciente y no se ha
validado mediante la demostración de diferencias en las cifras de
cortisol urinario u otras variables farmacodinámicas.
Sears y cols. también han publicado un estudio en el que no
estaba definido el grupo comparador16. Se incluyó a pacientes con
asma mal controlada procedentes de consultas de atención
primaria. En algunas consultas participantes se pidió que se
enseñara a los pacientes el uso correcto de Turbuhaler y que se les
cambiara a la terapia SMART, mientras que en otras se permitió
su tratamiento utilizando la “mejor práctica habitual”, la cual que
no se especificó. A pesar de que no consiguieron demostrar
diferencias significativas entre los tratamientos en la variable
principal (tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación
grave) y en casi ninguna de las variables secundarias (como las
tasas de hospitalización, las visitas al servicio de urgencias, el PEF,
el Cuestionario de control del asma (ACQ)-5 y el recuento de
eosinófilos en el esputo), los investigadores calcularon los menores
costes de medicación en el grupo SMART y reseñaron la
significación estadística de esta observación. Se pueden consultar
en Internet datos negativos semejantes (pero sin evaluación del
recuento de eosinófilos en el esputo) procedentes de dos estudios
europeos no publicados17 18.
En un estudio ciego, Bousquet y cols. tampoco observaron una
diferencia significativa entre la terapia SMART con budesónida/
formoterol y el tratamiento con propionato de fluticasona/
salmeterol en dosis fijas en la variable principal, el tiempo
transcurrido hasta la primera exacerbación grave, y en diversas
variables secundarias, como el uso de medicación de rescate, el
porcentaje de días libres de medicación de rescate, las puntuaciones
de síntomas de asma, el porcentaje de días libres de síntomas, los
despertares nocturnos, los días de asma controlada, el ACQ-5 y
el PEF matutino y vespertino19. El tiempo hasta la primera más la
segunda exacerbación fue significativamente menor en el grupo de
budesónida/formoterol que en el de propionato de fluticasona/
salmeterol. Este estudio difirió de otros en que se intentó el doble
ciego utilizando técnicas de doble simulación, aunque parece
probable que los pacientes fueran capaces de distinguir los
inhaladores con broncodilatador de los inhaladores con placebo.
La terbutalina fue la medicación de rescate usada en el grupo no
tratado con SMART en lugar de formoterol, diferencia importante
dados los distintos perfiles de eficacia y de efectos secundarios de
uno y otro broncodilatador. En otros dos estudios se ha
comparado el uso a demanda de estos dos broncodilatadores en
una población de pacientes con asma de características similares a
las del estudio de Bousquet y cols. y se ha comunicado un tiempo
significativamente mayor hasta la primera exacerbación grave en
el grupo de formoterol14 20. En ambos se observó un retraso
significativo en el tiempo hasta la primera exacerbación con
formoterol en comparación con terbutalina como medicación de
rescate. Además, el uso regular de terbutalina de acción corta se
ha asociado a un aumento de la hiperreactividad bronquial y de la
inflamación de las vías respiratorias21 22. Por tanto, algunos de los
datos del estudio de Bousquet y cols. se podrían atribuir de
manera verosímil tanto a las diferencias farmacológicas entre los
broncodilatadores a demanda como a las diferencias entre las
terapias de combinación. Un estudio de Kuna y cols. en el que se
compararon salmeterol/propionato de fluticasona más terbutalina,
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budesónida/formoterol más terbutalina y la terapia SMART
mostró factores de confusión similares23. Además, en este estudio
los pacientes del grupo de salmeterol/propionato de fluticasona
utilizaron dos sistemas diferentes de administración (un inhalador
en aerosol presurizado y un inhalador de polvo seco), lo que pudo
influir en los resultados observados.
En un reciente análisis Cochrane de los datos de estos estudios
se llegó a la conclusión de que “… [la terapia SMART] puede
reducir el riesgo de exacerbaciones del asma que precisan el uso
de corticoesteroides orales en comparación con los corticoesteroides inhalados en dosis fijas de mantenimiento... [La terapia
SMART] no ha mostrado reducir significativamente las
exacerbaciones en comparación con la mejor práctica actual”8.
Grado de control del asma alcanzado con la terapia SMART
Los objetivos del control del asma han evolucionado. La
prevención de muertes causadas por asma y de hospitalizaciones
por crisis agudas o el acortamiento de la duración de un episodio
agudo de asma en el servicio de Urgencias ya no se consideran los
principales objetivos del tratamiento. Ahora el objetivo principal
es alcanzar el control diario y la prevención de las consecuencias
de un grado insuficiente de control, tales como las crisis médicas
graves y la incapacitación para realizar algunas actividades
cotidianas1 4. Los pacientes asmáticos deben estar controlados de
modo que tengan pocos o ningún síntoma diurno, ausencia de
síntomas nocturnos, necesidad en muy pocas ocasiones de usar su
medicación broncodilatadora de rescate, ausencia de limitaciones
físicas, escasez o ausencia de exacerbaciones y ausencia de
limitaciones en sus actividades cotidianas a causa del asma. En los
ensayos sobre la terapia SMART se han publicado las medias de
los resultados de cada una de estas variables por separado, en
lugar de comunicar el número de pacientes que alcanzaron el
control, definido por la obtención de una puntuación adecuada en
una medida compuesta de todos estos criterios. El uso de una
medida compuesta es una evaluación más rigurosa y discriminatoria
del control que cualquier parámetro individual de síntomas, y su
uso se ha recomendado en la reciente declaración de ATS/ERS
relativa a la evaluación del control en la práctica clínica y en los
ensayos clínicos13 24-26. Sólo en fechas recientes se ha documentado
el control del asma en los pacientes tratados con la terapia
SMART. En un análisis retrospectivo de cinco ensayos10-12 19 23,
Bateman y cols. señalaron que, en la última semana del período de
estudio (6 - 12 meses), sólo el 17,1% de los pacientes del estudio
se consideraban controlados según los criterios de la guía GINA
(Iniciativa global para el asma)27. El resto de pacientes estaban
parcialmente controlados (38,7%) o no controlados (44,2%). En
el total de pacientes del ensayo, el riesgo de exacerbación era
aproximadamente el doble en los pacientes parcialmente
controlados que en los controlados, y casi seis veces mayor en los
pacientes no controlados que en los controlados.
Los resultados de los parámetros individuales de valoración de
control del asma en los estudios sobre la terapia SMART se
resumen en la Tabla 1 y muestran consistencia en todos éstos. Por
término medio, los pacientes tratados con la terapia SMART
utilizaron diariamente medicación de rescate, sufrieron despertares
nocturnos debido a sus síntomas una vez cada 7 – 10 días, menos
de la mitad de los días fueron días libres de síntomas y tuvieron
una tasa de exacerbaciones graves de uno de cada cinco pacientes
al año (esta última cifra, expresada como la inversa de la tasa anual
de exacerbaciones por paciente indicada en la Tabla 1, sobrestimaría
ligeramente el número de pacientes afectados, ya que algunos
sufrieron más de una exacerbación durante el ensayo). El máximo
efecto del tratamiento se manifiesta en las exacerbaciones, que se
redujeron en un 50% en relación con los grupos de comparación.
El efecto en los parámetros de control diario fue mucho menor.
Los datos se presentan como valores medios de las distintas
variables, de modo que hasta hace poco no se ha sabido si estos
resultados se debían a un subgrupo de pacientes muy inestables,
ni tampoco en cuántos pacientes se consiguió un buen control de
la enfermedad según lo definen las guías. En concordancia con
esta ausencia de datos de control diario del asma, los estudios
sobre la terapia SMART no han reseñado habitualmente mejorías
en el estado de salud ni en la calidad de vida con respecto a la
situación basal o a las demás ramas de comparación de los
estudios. Esto es llamativo dado el supuesto efecto beneficioso de
reducción de las exacerbaciones graves, variable de considerable
importancia para los pacientes28 29.
Cumplimiento del tratamiento
Se ha sugerido que la terapia SMART tiene mayor eficacia clínica
con dosis más bajas de CI que las terapias combinadas tradicionales,
y que los corticoesteroides actúan con más eficacia al ser inhalados
al comienzo de las exacerbaciones, una vez iniciados los síntomas,
que cuando se emplean de forma preventiva30. Estas afirmaciones
se han basado en los registros diarios de uso de medicación en los
ensayos sobre la terapia SMART, pero no se han validado
mediante criterios de medición objetivos. Se ha documentado un
escaso cumplimiento de la terapia inhalada y parece, al menos en
Tabla 1 Criterios de valoración de control del asma, en el momento basal y durante la terapia SMART
Rabe
y cols.10
Scicchitano
y cols.11
O’Byrne
y cols.12
Rabe
y cols.14
Vogelmeier
y cols.15
Kuna
y cols.21
Bousquet
y cols.19
Promedios
ponderados
N (grupo SMART)
354
947
925
1107
1067
1052
1151
Duración del estudio
6 meses
12 meses
12 meses
12 meses
12 meses
6 meses
6 meses
NP
Días libres de síntomas (%)
B: 29,6
T: 55,1
B: 9,8
T: 41,7
B: 23,1
T: 54
B: 9,2*
T: 40,3*
ND
B: 9,3
T: 44,2
B: 10,7
T: 47,2
B: 13,2
T: 46,0
Uso de medicación de rescate
a demanda inhalaciones/día)
B: 1,64
T: 1,04
B: 1,9
T: 0,90
B: 2,46
T: 1,01
B: 1,8
T: 1,02
B: 2,6
T: 0,59†
B: 2,29
T: 1,02
B: 2,23
T: 0,95
B: 2,18
T: 0,92
Días libres de medicación
de rescate (%)
B: 24,3
T: 55,3
B: 29,3
T: 59,8
B: 8,2
T: 55
B: N/A
T: 52
ND
B: 8,9
T: 56
B: 10,3
T: 58,2
B: 14,7
T: 56,1
Despertares nocturnos (%)
B: 13,3
T: 6,5
B: 22,6
T: 9,4
B: 21,8
T: 9,0
B: 31,1
T: 14,1
ND
B: 33,7
T: 14,1
B: 32,1
T: 12,0
B: 27,7
T: 11,5
Exacerbaciones graves
(episodios/paciente/año)
0,08
0,23
0,19
0,19
0,24
0,24
0,25
0,22
*período de 24 horas.
†Semanas 0 - 4 (durante las cuales las dosis matutina y vespertina de budesónida/formoterol se mantuvieron sin modificaciones en dos inhalaciones de 200/6).
B, basal; T, tratamiento; ND, no disponible; NP, no procede; SMART, tratamiento único de mantenimiento y de rescate).
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Revisión
Figura 2 Variaciones con respecto
al momento basal de (A) la
celularidad del esputo y (B) la
celularidad de la biopsia
endobronquial después de 1 año de
tratamiento único de mantenimiento y
de rescate (SMART) (budesónida/
formoterol 200/6 dos veces al día
más demanda) o tratamiento con
dosis fija (budesónida/ formoterol
800/12 dos veces al día). Los
eosinófilos en el esputo y la biopsia
disminuyeron significativamente con
el tratamiento combinado en dosis fija, mientras que con SMART hubo una tendencia no significativa a aumento de los eosinófilos en el esputo y un
aumento significativo de los eosinófilos en la biopsia. Los valores p son comparaciones entre tratamientos.
algunos estudios, no ser mejor en los ensayos clínicos que en los
ámbitos de asistencia clínica habitual31. Se sabe que los pacientes
de los ensayos ocultan su falta de cumplimiento a los investigadores;
en el primer Lung Health Study se detectó el fenómeno de “dosedumping” en el 30% de los pacientes al término del ensayo y la
falta de cumplimiento del tratamiento no fue detectable por los
registros diarios ni por el peso de los envases32 33. Existen métodos
de monitorización electrónica de los dispositivos de polvo seco
como Turbuhaler, y se han publicado estudios en los que se ha
utilizado. Por ejemplo, Bosley y cols. emplearon esta técnica para
evaluar el impacto sobre el cumplimiento del tratamiento de la
combinación de un broncodilatador con un esteroide inhalado34.
El tratamiento se tomó conforme a la prescripción sólo en el
30%-40% de los días, sin indicios de que el cumplimiento del
mismo mejorara con la adición de terbutalina a budesónida. Los
autores llegaron a la conclusión de que el cumplimiento parece
depender más del paciente que del propio medicamento.
En los estudios sobre la terapia SMART se reclutó a los
pacientes por su patrón de asma mal controlada a pesar del
tratamiento con CI (con o sin LABA). Por tanto, es posible que
la persistencia de un mal control cotidiano de los síntomas con la
terapia SMART, junto con una aparente reducción de la necesidad
de solicitar asistencia médica por exacerbaciones graves, sea
consecuencia de que los pacientes con escaso cumplimiento del
tratamiento siguen siéndolo con su tratamiento de mantenimiento
cotidiano, pero recurren al tratamiento combinado de rescate para
tratarse ellos mismos las exacerbaciones. Se necesitan más estudios
en los que se realice una supervisión objetiva de el cumplimiento
del tratamiento.
CUESTIONES NO RESUELTAS
Importancia de la percepción de los síntomas
La terapia SMART se basa en una estrecha asociación entre el uso
del broncodilatador y el grado subyacente de control del asma.
Sin embargo, se sabe que esta relación es imperfecta. Los pacientes
a menudo optan por no utilizar el broncodilatador como
medicación de rescate; por esta razón, los índices de control del
asma contemplan como parámetros separados la frecuencia de
síntomas diurnos o nocturnos y la frecuencia de uso de medicación
de rescate. Algunos pacientes asmáticos pueden ser especialmente
insensibles a la percepción del estrechamiento de las vías
respiratorias y a la necesidad de utilizar el broncodilatador como
medicación de rescate. Rubinfield y Pain documentaron el
fenómeno del “mal perceptor”, al observar que, entre sus
pacientes, uno de cada siete era incapaz de percibir una disminución
del volumen espiratorio máximo en 1 segundo (VEMS) hasta
< 50% del valor teórico durante la provocación con metacolina35.
Thorax 2010;65:747–752. doi:10.1136/thx.2009.128504
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En investigaciones posteriores se han identificado pacientes que
parecen “hipersensibles” a variaciones muy pequeñas del calibre
de las vías respiratorias y que quizá utilicen su broncodilatador de
rescate con demasiada frecuencia36,37. En concordancia con estos
datos, se ha detectado en los pacientes asmáticos una mala
correlación entre el flujo aéreo medido y el uso de broncodilatador
como medicación de rescate; predominan los patrones de uso
excesivo y de infrautilización de la medicación de rescate, y sólo
una minoría lo emplea adecuadamente38. El mal uso estuvo
relacionado con elevadas puntuaciones de ansiedad en el
Cuestionario Multifásico de personalidad de Minnesota. Se
necesitan más estudios para evaluar la importancia de estos
problemas sobre el efecto de una terapia de mantenimiento basada
en los síntomas.
Resultados a largo plazo
En un estudio reciente se describe un aumento de la inflamación
de las vías respiratorias en pacientes que pasaron del tratamiento
de mantenimiento convencional con dosis fijas (en el que estaban
recibiendo de promedio 804 µg de CI al día) a la terapia SMART
durante 1 año, prescrita como 200/6 µg de budesónida/formoterol
dos veces al día más dosis a demanda9. En los pacientes tratados
con la terapia SMART, cuya dosis diaria media de budesónida era
de 604 µg al día, los recuentos de eosinófilos aumentaron
significativamente en las biopsias bronquiales, en comparación
con la situación basal (véase la Figura 2). En los pacientes control
aleatorizados para recibir una pauta de mantenimiento
convencional con dosis fijas de 800/12 µg de budesónida/
formoterol dos veces al día, con un SABA como tratamiento de
rescate, los recuentos de eosinófilos en esputo se redujeron, y
también lo hicieron de forma significativa los recuentos tanto de
eosinófilos como de mastocitos en las muestras de biopsia.
Evaluación de resultados y plan de acción
La prescripción de la terapia SMART no evita la necesidad de
supervisar y ajustar la medicación de mantenimiento, ni tampoco
la necesidad de adoptar planes de acción que permitan un
tratamiento precoz por parte del propio paciente de las
exacerbaciones graves que requieran prednisona o equivalentes.
Sin embargo, en las publicaciones sobre la terapia SMART no está
claro cuáles son las variables que permiten identificar mejor el
momento en que debe modificarse el tratamiento. Conforme al
protocolo, los pacientes que siguen el tratamiento con SMART
pueden administrarse dosis adicionales de hasta ocho pulverizaciones al día del inhalador de budesónida/formoterol como
medicación de rescate. Presumiblemente, si se necesitan de forma
persistente estas dosis de rescate, se considera que el tratamiento
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Revisión
es inadecuado y se ajusta la dosis de mantenimiento. Sin embargo,
no se conocen el grado ni la duración exacta del uso de la
medicación a demanda a partir de los cuáles deben hacerse los
ajustes de dosis. En el estudio de Vogelmeier y cols. se permitieron
dos dosis diferentes de mantenimiento de budesónida/formoterol,
pero no se especificaba el protocolo de ajuste de la dosis, y parece
haber sido a criterio de los investigadores15.
Todos los estudios sobre la terapia SMART se han realizado en
pacientes con asma no controlada. No se han evaluado los
posibles efectos beneficiosos en el asma parcialmente controlada,
y parece poco probable que se produjera algún efecto beneficioso
con este tratamiento en pacientes controlados, que utilizarían
medicación de rescate con poca o ninguna frecuencia. De hecho,
esto pone de manifiesto la paradoja que plantea la terapia SMART;
está definida por el uso de medicación de rescate, pero el uso
frecuente de ésta no concuerda con nuestras definiciones actuales
de control.
CONCLUSIONES
Los estudios doble ciego publicados demuestran que budesónida/
formoterol administrado en terapia SMART es más eficaz que la
administración de budesónida sola o que dosis más bajas de
budesónida/formoterol administrado de forma convencional.
Todavía no está claro en qué modo se compara la terapia SMART
con las dosis recomendadas por las guías de tratamiento
combinado y tomadas de forma preventiva para reducir al
mínimo los síntomas y evitar la necesidad de medicación de
rescate. El control del asma recomendado por las guías rara vez se
alcanza en los ensayos publicados con la terapia SMART, en
contraste con la reducción de las exacerbaciones graves que se ha
documentado. En futuros estudios se deberán determinar las
variables más útiles para decidir los ajustes del tratamiento en los
pacientes controlados insuficientemente con esta terapia. El
hallazgo del aumento de la inflamación por eosinófilos en las vías
aéreas después de 1 año de tratamiento es motivo de preocupación,
y llama la atención sobre la necesidad de realizar nuevos estudios
a largo plazo en los que se evalúen la inflamación y el remodelado.
El reclutamiento de pacientes mal controlados con antecedentes
de exacerbaciones recientes a pesar de un tratamiento inhalado,
habitualmente eficaz, puede sesgar los resultados de los ensayos
publicados sobre la terapia SMART, así como limitar su aplicación
a una población asmática más habitual.
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Conflictos de intereses. En los 3 últimos años, KRC ha recibido compensaciones
como asesor de AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, CSL Behring, GlaxoSmithKline,
Merck Frosst, Novartis, Nycomed, Pfizer, Roche, Schering Plough y Telacris, ha llevado
a cabo investigaciones financiadas por AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, CSL
Behring, Forest Labs, GlaxoSmithKline, Novartis, Parangenix, Roche y Talecris, y ha
participado en actividades de formación médica continua patrocinadas total o
parcialmente por AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merck Frosst,
Novartis, Nycomed, Pfizer y Talecris. NCB ha dado conferencias o recibido honorarios
como asesor de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Altana, Merck Generics, Chiesi y
TEVA, y ha recibido becas de GlaxoSmithKline y AstraZeneca. En el último año, APG
ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca y GlaxoSmithKline. PWJ
ha recibido honorarios como asesor de GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Almirall,
Boehringer-Ingelheim y Spiration, ha recibido honorarios como conferenciante de
GlaxoSmithKline, y dedica tiempo como asesor de Novartis. En los 3 últimos años, SP
ha recibido remuneración como asesor de Nycomed, GlaxoSmithKline, Neolab y
AstraZeneca y ha dado conferencias patrocinadas por Nycomed y GlaxoSmithKline.
Este artículo fue concebido, investigado y escrito por los autores sin ayuda de
empleados de la industria farmacéutica o de sus agentes. Ningún escritor profesional
ha participado en la elaboración del manuscrito.
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Procedencia y revisión externa. No comisionado; revisión científica externa.
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