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Prevención Cardiovascular
ESTATINAS: su rol actual
en el control de las dislipemias
y la prevención cardiovascular
• La amplia disponibilidad de datos clínicos
persuasivos y la relativa seguridad de las
estatinas las han establecido como estrategia
cada vez más aceptada para el control
farmacológico de los lípidos sanguíneos.
• Por desgracia, muchos pacientes que serían
candidatos óptimos para el tratamiento con
estatinas y otros hipolipemiantes todavía no los
están recibiendo.2
• En el presente artículo se realiza una puesta al
día sobre las acciones de las estatinas
demostradas en ensayos clínicos recientes, y
en particular sobre la rosuvastatina, una
estatina particularmente potente y con
acciones antiateroscleróticas adicionales al
control del metabolismo lipídico.
Introducción
La determinación de lípidos en sangre es esencial en el seguimiento de
casi todos los pacientes cardiópatas
de mediana edad o ancianos.
El establecimiento de los factores de
riesgo es asimismo una cuestión clave para el control de todos los pacientes cardiovasculares: los médicos pueden ayudar a dirigir a los
pacientes más jóvenes hacia hábitos
cardiosaludables a largo plazo tratando los factores de riesgo en forma temprana, mientras que los pacientes de mediana edad y los de
edad avanzada pueden necesitar un
control más intensivo como consecuencia del riesgo de enfermedad
coronaria a corto plazo.1
Estatinas y
dislipoproteinemias
Los hipolipemiantes disponibles hoy
día se pueden dividir en estatinas,
secuestradores de ácidos biliares,
ácido nicotínico, fibratos y los inhibidores de la absorción del colesterol. Todos ellos reducen el C-LDL
(lípidos de baja densidad). Dentro
de estos fármacos, las estatinas, con
sus relativamente pocos efectos secundarios y sus beneficios fiables en
la reducción del C-LDL, son los fármacos de primera opción en la actualidad.
Las estatinas son un grupo de drogas que se clasifican dentro del grupo de los inhibidores de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-
Soung Ick Cho. M.D.
Instructor de la Cátedra de Farmacología.
Laurentino Barrios M.D. Ph.D.
Cardiólogo. Profesor Titular
de la Cátedra de Semiología Médica
Facultad de Ciencias Médicas.
Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.
coenzima A (HMG-CoA), mecanismo a través del cual disminuyen la
síntesis hepática del colesterol. Puede considerarse que desde su introducción han revolucionado el tratamiento de la hipercolesterolemia.
(Figura 1).
Resultan muy eficaces en la reducción del colesterol total y del CLDL, aumentan por lo general el CHDL (lípidos de alta densidad), y su
seguridad y eficacia a largo plazo se
encuentran bien establecidas. El relevante Scandinavian Simvastatina
Survival study (4S) demostró que la
simvastatina usada en prevención
secundaria produce una reducción
de la mortalidad total y de los episodios coronarios.3 En el MRC/BHF
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17
Estatinas
Heart Protection Study se dedujo
que el uso de 40 mg diarios de simvastatina durante 5 años podría prevenir un evento vascular importante en 70–100 personas por cada
1.000 (y tratamientos más prolongados alcanzarían prevenciones aún
superiores).4 Otros estudios han demostrado reducciones de eventos
cardiovasculares similares con otras
estatinas.5, 6
Estas constataciones fueron seguidas por un estudio acertado de prevención primaria con pravastatina
en el varón de riesgo elevado. La
exitosa prevención primaria de
acontecimientos comunes se ha encontrado en pacientes con valores de
C-LDL cerca de la media nacional
en Estados Unidos.
Al margen de su actuación sobre
la placa ateromatosa, un interesante concepto reciente es que los fármacos hipolipemiantes pueden tener otras funciones, por ejemplo,
la mejora de la función endotelial,
la estabilización de las plaquetas,
la reducción del fibrinógeno (lo
que se correlaciona con los nive-
18
• Agosto 2007 •
Prevención Cardiovascular
les de triglicéridos) o la inhibición
de la respuesta inflamatoria asociada a la aterogénesis. Estos beneficios “no lipídicos” se invocan
sobre todo como base de la terapéutica con estatinas, aunque su
importancia clínica ha sido muy
difícil de confirmar. La visión dominante y opuesta es que la reducción lipídica es lo que importa,
sobre todo del C-LDL.
Algunos autores afirman que las estatinas son para la aterosclerosis, lo
que fue la penicilina para las enfermedades infecciosas.7, 8
Aparte de la reducción de los niveles de LDL, las estatinas incrementan los niveles de HDL de 2 a 15%
mediante el aumento de la síntesis
de la apolipoproteina A-I.9 Algunas
de ellas han probado ser capaces de
reducir la mortalidad total, el riesgo
de infarto de miocardio (IM), ictus
y la necesidad de revascularización.
La reducción intensiva de lípidos
con 80 mg de atorvastatina, comparada con 40 mg de pravastatina, disminuyó la relación de riesgo de
muerte o un evento cardiovascular
mayor en 16%.10
El “efecto pleiotrópico” (efectos
que no dependen de la reducción de
los niveles de colesterol) es un concepto que describe un cambio raro
e inesperado de varias características cuando se suponía que sólo una
iba a cambiar. Las propiedades antiinflamatorias se encuentran entre
los efectos pleiotrópicos más importantes de las estatinas. Estas propiedades parecen resultar de la inhibición de la formación del ácido
mevalónico. Entre los productos
finales de la vía, aparte del colesterol, se encuentran diversos intermediarios isoprenoides que son utilizados por los lípidos para unirse a
diversas moléculas de señalización,
incluyendo aquellas que controlan
la división celular y la presentación
de antígenos. Se ha demostrado que
las estatinas producen una atenuación de diversas patologías de base
inmunológica, incluyendo la Artritis Reumatoidea y el Lupus Eritematoso Sistémico.11, 12
Algunos afirman que los efectos
antiinflamatorios de las estatinas
están relacionados al cambio en los
niveles de LDL y que los efectos
no–LDL de las estatinas sobre la
inflamación son de menor magnitud. En un meta-análisis reciente
se ha visto que las mayores reducciones de la PCR (proteína C reactiva) se obtuvieron en las terapias
combinadas de estatina – ezetimibe, en las que se utilizaban dosis
altas (> 80 mg) de estatinas, con
una mayor reducción del LDL; y
existe una fuerte correlación entre
los cambios de los niveles de LDL
y PCR (r < 0.80, p< 0.001).13
Es sabido actualmente que la acción
de las estatinas no se circunscribe
sólo a la reducción de las LDL sino
también a la función endotelial, las
células progenitoras endoteliales, la
proliferación de células musculares
lisas, la hemostasia y la pared vascular. Un informe preliminar publicado este año da cuenta de una reducción de la mortalidad en pacientes con disfunción diastólica tratados con estatinas.
Sus efectos benéficos a largo plazo tampoco se limitan al aparato
cardiovascular, sino a la incidencia de cáncer, aún cuando los hallazgos parecen no ser estadísticamente significativos. Asimismo, se ha encontrado una relación
benéfica en cuanto a la disminución de riesgo de fracturas osteoporóticas en usuarias de estatinas
y una esperanza prometedora en
el tratamiento de la esclerosis
múltiple. Por otra parte, la irrupción al mercado del ezetimibe, una
droga cuyo mecanismo de acción
es la inhibición de la absorción
del colesterol procedente de la
dieta y la secreción biliar, representa una alternativa más en casos en que no se alcanzan las metas de reducción del LDL sólo con
las estatinas, existan contraindicaciones o efectos adversos producidos por las mismas, o en casos de hipercolesterolemia familiar homocigota.
Caracteristicas farmacológicas y
eficacia de las 6 estatinas actualmente disponibles25
Reducción
del CT, %
Reducción
del
C-LDL, %
Aumento
del
C-HDL, %
Reducción
de TG, %
Dosis (mg)
Atorvastatina
25-45
26-60
5-13
17-53
10, 20, 40, 80
CYP3A4
98
13-30
NO
Fluvastatina
16-27
22-36
3-11
12-25
20, 40, 80
CYP2C9
98
0.5-3.0
NO
Lovastatina
16-34
21-42
2-10
6-27
10, 20, 40
CYP3A4
>95
2-4
NO
Pravastatina
16-25
22-34
2-12
15-24
10, 20, 40, 80
Sulfacion
43-67
2-3
SI
Rosuvastatina
33-46
45-63
8-14
10-35
5, 10, 20, 40
CYP2C9
88
19
SI
Simvastatina
19-36
26-47
8-16
12-34
5, 10, 20, 40, 80
CYP3A4
95-98
1-3
NO
Droga
Enfermedad coronaria,
insuficiencia cardíaca
y otras situaciones
El uso terapéutico de las estatinas en
el tratamiento de las dislipoproteinemias es objeto de continuas y constantes investigaciones. Su utilización
en cardiopatía isquémica ya ha sido
suficientemente probada. Asimismo,
estudios importantes como el MIRACLE, y el PROVE-IT TIMI 22 han
demostrado irrefutablemente su utilidad en los síndromes coronarios
agudos, especialmente con los tratamientos “intensivos”, con dosis altas de estatinas.14, 15
Los pacientes con síndrome coronario agudo con niveles bajos de
PCR luego de la terapia con estatinas, presentan una mejor evolución
clínica que aquellos con niveles elevados de PCR, sin importar los niveles de LDL.16
En los pacientes con enfermedad
coronaria, se observó una menor
tasa de progresión a la aterosclerosis con un tratamiento intensivo con
estatinas, que con un tratamiento
moderado, y está asociado a una reducción significativamente mayor
tanto en los niveles de LDL como
de PCR.17, 18
La terapia intensiva de reducción
del LDL con 80 mg de atorvastatina por día en pacientes con enfermedad coronaria estable demostró
un beneficio significativamente
superior al proporcionado con 10
mg por día de atorvastatina; a su
vez, este beneficio estuvo acompañado de una mayor tasa de aumento de los niveles de aminotransferasas.19, 20
Metabolismo
En un estudio Post – hoc del TNT
Study, se observó que el tratamiento intensivo con estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria
estable, reduce de manera significativa las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Este beneficio se
observaba solo en aquellos pacientes con antecedente de insuficiencia
cardíaca.21
En los pacientes con insuficencia
cardíaca sin uso previo de estatinas,
el inicio de la terapia con estatinas
estuvo asociado de manera independiente a la reducción de la mortalidad y de las hospitalizaciones, tanto
en pacientes con o sin enfermedad
coronaria.22
En aquellos pacientes con un ACV
(accidente cerebrovascular) reciente
o un AIT (accidente isquémico transitorio), sin enfermedad coronaria,
80 mg de atorvastatina por día redujo la incidencia total de ACV y
eventos cardiovasculares, a pesar de
un pequeño incremento en la incidencia de ACV hemorrágicos.23, 24
En pacientes con estenosis aórtica
no hubo diferencias significativas en
cuanto a la progresión hemodinámica entre los sujetos que recibieron
atorvastatina en comparación a
aquellos que recibieron placebo.26
Las guías actuales se han vuelto más
rigurosas en cuanto a los niveles del
LDL y se han enfocado estudios para
reducción de los mismos incluso por
debajo de los señalados en las guías
en pacientes de alto riesgo, utilizándose dosis más elevadas que las habituales, con alentadores resultados.
Así pues, las metas actuales se dirigen más allá del LDL y ello tiene
relación con las propiedades de las
Unión
Proteica,
%
T1/2, h
Hidrofílico
estatinas que no se limitan sólo al
LDL, sino que se prolongan beneficiando la función endotelial, cuya
deficiencia es origen primigenio del
proceso aterosclerótico; la proliferación de células musculares lisas
arteriales y células progenitoras endoteliales, la hemostasia y la pared
vascular y la reducción del riesgo de
ACV.
Indicaciones
de las estatinas
Los grandes ensayos con estatinas
demuestran más allá de la duda el
logro de objetivos favorables a nivel cardiovascular, con variaciones
según el fármaco elegido, los pacientes seleccionados y si el objetivo es la prevención primaria o secundaria.
En la prevención primaria, las estatinas disminuyen la morbilidad y
la mortalidad coronaria, así como
la necesidad de procedimientos de
revascularización.
Las ventajas agregadas en prevención secundaria o equivalentes de
riesgo en enfermedad coronaria son
la reducción de riesgos para la mortalidad de toda causa y la enfermedad cerebrovascular. El tratamiento para prevenir cualquier objetivo
final esencial hace su uso rentable,
sobre todo en la prevención secundaria.
En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clínica, las estatinas se pueden utilizar para retardar
la progresión de la aterosclerosis
coronaria, como parte de una estrategia de tratamiento global.
En pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemias mix• Agosto 2007 •
19
Prevención Cardiovascular
Estatinas
tas, las estatinas reducen los niveles
de colesterol total, de C-LDL, de apo
B y de triglicéridos. Algunas están
aprobadas para aumentar el C-HDL.
En hipercolesterolemia familiar homocigota, las estatinas se indican
para reducir el colesterol total y los
niveles de C-LDL. Si a la hora del
alta del hospital, tras un acontecimiento coronario agudo, el nivel de
C-LDL iguala o excede los 100 mg/
dl (2,6 mmol/l) la terapia con estatinas puede considerarse. En pacientes hipertrigliceridémicos el C-LDL
puede ser bajo o normal, a pesar de
un colesterol total elevado. Las estatinas no están indicadas en dicha
situación.
En los pacientes VIH positivos las
estatinas, a excepción de la pravastatina, rosuvastatina, y la fluvastatina, son metabolizadas por la
CYP3A4. Debido a que los inhibidores de proteasas pueden inhibir la
CYP3A4, se debe evitar el uso de
estatinas metabolizadas por la
CYP3A4 en combinación con inhibidores de proteasas. Basado en la
potencia, el perfil farmacocinético
y la seguridad, la pravastatina y la
rosuvastatina son las estatinas preferidas en los pacientes con VIH. La
atorvastatina posee una baja afinidad por la CYP3A4, y ha sido utilizado de manera exitosa en los pacientes que se encuentran recibiendo HAART.27
Efectos adversos
y precauciones
Daño hepático
y miopatía
La monoterapia con estatinas suele
ser bien tolerada, con una baja frecuencia de eventos adversos. Los
efectos adversos más importantes
asociados con el uso de las estatinas
son la miopatía y la elevación de
transaminasas, ambos efectos con
una baja tasa de ocurrencia. Sin
embargo debido a que las estatinas
son prescriptas a largo plazo, se debe
prestar especial atención a las interaccciones que puedan ocurrir con
otros fármacos, utilizados para patologías concomitantes.28
20
• Agosto 2007 •
Efectos colaterales de las estatinas29
Sitio
Tipo de Efecto
Piel
Rash
Sistema Nervioso
Pérdida de la concentración, trastornos del sueño,
cefaleas, neuropatía periférica.
Hígado
Hepatitis. Pérdida del Apetito, pérdida de peso.
Aumento de las aminotransferasas séricas
2 a 3 veces por encima del límite superior normal.
Tracto Gastrointestinal
Dolores abdominales, náusea, diarrea.
Músculos
Dolor o debilidad muscular. Miositis
(con niveles séricos de Creatinin Kinasa > 1000 U/L.)
Rabdomiólisis con Insuf. renal.
Sistema Inmune
Síndrome Lupus - Like
(Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)
Unión Proteica
Reducción de la unión proteica de la warfarina
(Lovastatina, Simvastatina, o Fluvastatina)
Se recomienda efectuar pruebas de
función hepática previas al tratamiento, y repetir después de 12 semanas, y luego cada semestre. En la
práctica, la lesión grave del hígado
es muy rara en comparación con el
placebo.
Con respecto a la miopatía y la rabdomiólisis, existen diversos grados
que van desde dolores musculares,
miopatía objetiva, a lisis de miocitos, que puede causar a su vez insuficiencia renal potencialmente fatal
por mioglobinuria. Se diagnostica
miopatía cuando los niveles de creatinkinasa en sangre exceden 10 veces los valores normales. Debe advertirse al paciente por adelantado
que debe informar de inmediato al
médico cuando aparezca dolor, sensibilidad o debilidad muscular, e interrumpir la estatina.
La suplementación con Coenzima
Q10, puede reducir el dolor muscular asociado al tratamiento con estatinas, por lo que la suplementación
con Coenzima Q10 podría ser una
opción válida a la suspensión de las
estatinas.30
Trastornos musculares
relacionados a las
estatinas
El ACC define 4 síndromes:
· Miopatía por estatinas (cualquier
molestia muscular que se relacione con estas drogas).
· Mialgia (molestia muscular sin
elevación de los niveles de CK).
· Miositis (síntomas musculares
con elevación del CK).
· Rabdomiólisis (elevaciones marcadas de los niveles de CK mayores a 10 veces el límite superior normal, con una elevación de
la creatinina sérica consistente
con nefropatía por pigmentos).
Otros proponen una clasificación
más detallada:
· Miositis clínicamente importante y rabdomiólisis: dolor muscular, con niveles de CK mayores a
10 veces el límite superior normal.
· Elevaciones leves de CK: elevaciones asintomáticas de CK menores a 10 veces el límite superior normal.
· Mialgia: dolor muscular que
afecte la calidad de vida del paciente y el cumplimiento del régimen terapéutico.
· Debilidad Muscular: en asociación con miositis y rabdomiólisis, pero puede ocurrir en paciente
con poca o nula elevación del CK.
· Calambres musculares: anecdóticamente relacionado a las estatinas.
· Persistencia de Mialgia / Elevación del CK luego de la suspensión de la estatina: se debe evaluar al paciente en busca de otras
condiciones subyacentes que pueden haber sido desenmascaradas
por las estatinas, como: polimialgia reumática, arteritis de la temporal e hipotiroidismo.
Sin embargo, en un ensayo muy
grande sobre 10.000 pacientes en
cada grupo, la miopatía diagnosticada por enzimas en 5 años apare-
ció sólo en el 0,11% frente al 0,06%
en controles y rabdomiólisis en sólo
el 0,05% frente al 0,03% en controles. Los casos fatales son muy
raros, y únicamente se producen en
0-0,12 por millón de prescripciones. Todavía no se sabe si la supervisión regular de los niveles de
creatinkinasa ayudará a predecir la
toxicidad de forma incipiente. Al
menos, un nivel basal de creatinkinasa debe obtenerse antes de comenzar el tratamiento con estatina.32
Valores anormales a menudo se resuelven con el cese del tratamiento. La predisposición a miopatía se
ve favorecida por el tratamiento
combinado con fibratos, niacina, ciclosporina, eritromicina o agentes
antifúngicos azólicos. Por ejemplo,
en agosto de 2001, el fabricante de
la cerivastatina retiró de forma voluntaria dicha estatina del mercado
debido a un número desproporcionado de informes de muertes asociadas a rabdomiólisis, sobre todo
cuando se combinaba cerivastatina
con gemfibrocilo. Esta retirada renovó la atención sobre la seguridad
de los fármacos hipolipemiantes.
Mientras que el riesgo relativo de
miopatía puede aumentar cuando se
administran estatinas y fibratos
comparados con el placebo, los índices absolutos de miopatía (y en
menor medida de rabdomiólisis),
son bajos en seguimientos clínicos
publicados.33
La combinación de una estatina y
un fibrato está reconocida como potenciadora del riesgo de miopatía,
Figura 2: Mecanismos
de miotoxicidad por estatinas. Las concentraciones
elevadas de estatinas pueden ocurrir cuando existen
interacciones a nivel de las
enzimas CYP, y/o sistemas
de enzimas de UGT. En la
figura se muestran las isoformas predominantes de
CYP que participan en el
metabolismo de las estatinas. La isoforma predominante en el metabolismo de
las estatinas es la CYP
3A4, que sirve como vía
metabólica de la lovastatina, simvastatina, atorvastatina, y la cerivastatina. El
efecto principal del gemfibrozilo (GFZ) es la inhibición de la glucuronidación
de las estatinas. El gemfibrozilo mismo sufre una
glucuronidación extensa
por isoformas de la UGT
que a su vez median la glucuronidación de las estatinas. El gemfibrozil, también inhibe a las CYP 2C8 y CYP 2C9. Los mecanismos
de los efectos miotóxicos de las estatinas sugieren acciones fisicoquímicas que
acompañan a la depleción del colesterol en las membranas celulares de los miocitos, depleción de intermediarios en la vía de síntesis del colesterol que modulan
la actividad de pequeñas proteínas fijadoras de GTP como Rho y Rac, reducciones de la ubiquinona o la Coenzima Q10, y la depleción del ATP. Otros mecanismos propuestos incluyen efectos en la proteína de resistencia a multidrogas
(MRP2), que se expresa en el músculo y juega un papel en el eflujo de las estatinas del músculo.34
pero, en general, la incidencia de
esta interacción es de casi el 0,12%.
Una explicación propuesta es que
el gemfibrocilo parece inhibir el
metabolismo de las estatinas, sobre
todo la cerivastatina, de tal modo
que aumentan los niveles de estatina activa en la circulación y el riesgo de miopatía (Figura 2). Dicho
riesgo no es una contraindicación
absoluta en contra de la combinación de una estatina y un fibrato,
pero se advierte a los médicos que
estén atentos al riesgo.
La debilidad y los dolores musculares afectan del 1% al 5% de los pacientes tratados con estatinas, y la
rabdomiólisis fatal tiene una incidencia de 0.15 muertes por 1 millón
de prescripciones.34
• Agosto 2007 •
21
Estatinas
Prevención Cardiovascular
Estatinas
en el embarazo
Las estatinas no se deben prescribir
en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. El colesterol es un componente esencial del
desarrollo fetal, incluidos la síntesis de esteroides y el desarrollo de
las membranas. Las estatinas se excretan por la leche de la madre, así
que las mujeres que las toman no
deben amamantar.
Estatinas y cáncer
En un estudio de Follow-Up de las
4S, no se observó diferencias en
cuanto a la mortalidad por cáncer ni
en cuanto a la incidencia de cáncer
entre el grupo simvastatina y el grupo placebo.35
No se ha demostrado ninguna relación entre las estatinas y el cáncer.
Ningún tipo de cáncer es afectado
por las estatinas, y ningún subtipo
de estatinas afecta el riesgo de cáncer.36, 37, 38
Figura 3:
Regresión de la
aterosclerosis
en un paciente
durante el Asteroid,
demostrado mediante
ultrasonografía
intravascular.
Estatinas en
combinación
con nuevas drogas
Se realizaron estudios del uso combinado de estatinas (atorvastatina)
con el nuevo fármaco torcetrapib,
con la intención de demostrar los
efectos del último en cuanto a la
elevación del HDL. Se demostró
una elevación significativa del
HDL con el torcetrapib y una reducción del LDL tanto con torcetrapib en monoterapia, o combinado con estatinas.39, 40
La rosuvastatina
La rosuvastatina es una estatina excepcionalmente potente en la reducción del colesterol y de los niveles
de C-LDL. Experimentalmente reduce la aterosclerosis, más allá y de
manera independiente a la reducción
alcanzada del colesterol. Este beneficio adicional puede ser explicado
en parte por su actividad antiinflamatoria.42
Se trata de un compuesto hidrofílico con un alto índice de captación y
22
• Agosto 2007 •
selectividad en su sitio de acción en
el hígado. Como otras estatinas, la
rosuvastatina produce sus efectos
modificadores de los lípidos inhibiendo la síntesis hepática de colesterol, y aumentando el número de
receptores de LDL hepáticos así
como la captación y el catabolismo
del LDL. Su semivida es aproximadamente de 19 horas. Al igual que
la fluvastatina y la pravastatina, no
es metabolizada por el sistema CYP
3A4, así que se reduce el riesgo de
ciertas interacciones farmacológicas
relevantes.
El fármaco fue aprobado en Estados
Unidos en agosto de 2003 para tra-
tar las dislipidemias, y fue lanzada
al mercado a un precio inicial más
bajo que las otras estatinas.41
Ensayos clínicos
recientes con
rosuvastatina
"Galaxy", es el nombre del programa conjunto de más de 16 ensayos
clínicos diversos sobre rosuvastatina
en diferentes situaciones clínicas que
se vienen realizando. Cada estudio
lleva de nombre un término “cósmico”: Mercury, Stellar, Orbital, Asteroid, Meteor, Jupiter, Aries, etc.43
En el estudio ARIES se comparó la
rosuvastatina con la atorvastatina
para evaluar la eficacia, potencia y
la seguridad de ambas. Se demostró
una mayor potencia de la rosuvastatina en cuanto a reducción del
LDL, colesterol total, colesterol No
– HDL, y la concentración de la apolipoproteina B.44
En el estudio MERCURY II se comparó el descenso del LDL producido por la rosuvastatina contra el alcanzado con la atorvastatina, ambas a 10 mg, y con la simvastatina
a 20 mg. Más pacientes lograron el
nivel objetivo de LDL en el estudio (100 mg/dL) con la rosuvastatina, que con la atorvastatina (66%
vs 42%, Pb .001) o con simvastatin
20 mg (73% vs 32%, Pb .001).45
El estudio ASTEROID evaluó si la
terapia intensiva con estatinas (rosuvastatina) era capaz de producir una regresión de la aterosclerosis coronaria, determinada mediante la medición del volumen
del ateroma coronario a través de
ultrasonido intravascular, en pacientes que recibieron rosuvastatina, 40 mg/día. El nivel promedio del LDL se redujo de 130.4
(34.3) mg/dL a 60.8 (20.0) mg/dL,
con una reducción promedia de
53.2% (P: 001). El nivel promedio del HDL se incrementó de
43.1 (11.1) mg/dL a 49.0 (12.6)
mg/dL, con un incremento promedio de 14.7% (P: 001). El cambio
porcentual del volumen del atero-
ma fue de 0.98% (3.15%), con una
mediana de 0.79% (97.5% CI,
1.21% a 0.53%) (P: 001 vs línea
de base). El volumen total del ate-
roma mostró una reducción mediana de 6.8%, con una reducción
promedia de 14.7 mm³ (25.7), y
una mediana de 12.5 mm³ (95%
CI, 15.1 a 10.5) (P: 001 vs línea
de base). 46 (Figura 3).
La Rosuvastatina es el único medicamento para la reducción del LDL
que demostró una reducción significativa del volumen del ateroma.47
(Figura 4)
En el estudio Meteor se evaluó el
efecto de la rosuvastatina sobre el
espesor de la íntima y media de la
carótida (CIMT) durante un tratamiento de 2 años con 40 mg (dosis máxima) de rosuvastatina diaria en pacientes con un riesgo de
Framingham de 10% o menos. No
se consiguió reducir el CIMT, pero
se consiguió reducir la tasa de progresión del CIMT en comparación
al grupo placebo.48, 49 (Figura 5)
Figura 6: Efectos adversos con rosuvastatina
durante el estudio Meteor.
Efecto adverso
Algún evento
Rosuvastatina
(n = 700)
Placebo
(n = 281)
583 (83.3)
226 (80.4)
Mialgia
89 (12.7)
34 (12.1)
Artralgia
71 (10.1)
20 (7.1)
Dolor de espalda
59 (8.4)
29 (10.3)
Espamos musculares
26 (3.7)
8 (2.8)
Diarrea
24 (3.4)
11 (3.9)
Tendinitis
23 (3.3)
6 (2.1)
Dolor en extremidades
20 (2.9)
6 (2.1)
Aumento de CK
18 (2.6)
2 (0.7)
Hematuria
16 (2.3)
8 (2.8)
Náuseas
16 (2.3)
7 (2.5)
Constipación
16 (2.3)
12 (4.3)
Homalgia
14 (2.0)
8 (2.8)
Dolor en cuello
11 (1.6)
3 (1.1)
Aumento de enzimas hepáticas
11 (1.6)
2 (0.7)
Artritis
11 (1.6)
2 (0.7)
Aumento de ALAT
10 (1.4)
0
Rigidez muscular
8 (1.1)
Aumento de ASAT
7 (1.0)
10 (3.6)
Proteinuria
6 (0.9)
3 (1.1)
Debilidad
5 (0.7)
3 (1.1)
0
• Agosto 2007 •
23
Estatinas
Prevención Cardiovascular
ducciones marcadas de los triglicéridos y del C-LDL cuando fue
utilizada sola o en combinación
con el fenofibrato en pacientes con
diabetes tipo 2 que presentaban
niveles elevados de colesterol y triglicéridos. Esto podría constituir
una opción terapéutica válida para
la población diabética.51
Figura 7: Características individuales de las reacciones adversas de rabdomiólisis, proteinuria / nefropatía, o Insuf. renal
aguda, asociadas con rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, o atorvastatina, registradas en EEUU entre Octubre del 2003
a Setiembre de 2004 (1er año post venta de rosuvastatina).
Rosuvastatina
(n = 145)
Prescripciones/millón
Edad
Hombres (%)
Simvastatina
(n = 381)
Pravastatina
(n = 52)
Atorvastatina
(n = 315)
5.2
29.8
15.0
72.9
59.6 ± 1.3
65.3 ± 0.8†
66.3 ± 1.5‡
62.1 ± 0.9
55
63
69
46
Dosis de estatina (mg)
16.7 ± 0.9
53.1 ± 2.8†
18.8 ± 2.0
21.8 ± 1.4*
Duración del tratamiento (días)
69.8 ± 7.8
731.3 ± 68.4†
744.7 ± 228.7†
368.8 ± 46.0†
Otros medicamentos
en forma concomitante
4.2 ± 0.3
5.0 ± 0.4
6.2 ± 0.8*
5.7 ± 0.4
Abandono del tratamiento:
Muerte
2
6
15‡
10‡
Hospitalización
72
76
83
66
No hospitalizados
26
18
2†
Dosis y efectos
secundarios
24
*P<0.05, †P<0.001, ‡P<0.01
Indicaciones
actuales de
rosuvastatina
La rosuvastatina está indicada
como tratamiento adjunto a la dieta para reducir el colesterol total,
C-LDL, apo B, colesterol no HDL
y los niveles de triglicéridos, y
para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia
primaria (heterocigota familiar y
no familiar) y dislipidemia mixta.
La rosuvastatina también tiene un
efecto favorable sobre los triglicé-
ridos en pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero. En
pacientes con hipercolesterolemia
familiar homocigota, la rosuvastatina se puede utilizar junto con
otros tratamientos hipolipemiantes
(por ejemplo: aféresis de LDL), o
como monoterapia si no están disponibles otros tratamientos.
La eficacia y el perfil de seguridad
de las estatinas, para niños y adolescentes parece ser similar que en los
adultos. La rosuvastatina actualmente
está siendo estudiada para su uso en
niños con hipercolesterolemia familiar, pero todavía no demostró poseer
un perfil excelente de eficacia y seguridad como en los adultos.50
Rosuvastatina con
otros hipolipemiantes
Se evaluó la interacción farmacodinámica entre el ezetimibe y la rosuvastatina en un estudio. La coadministración del ezetimibe con la
rosuvastatina causó un descenso
estadísticamente significativo mayor del colesterol total que cada
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una de las drogas aisladas
(p<0.01). También se observó una
reducción porcentual mayor de la
media del C-LDL (61,4%) con la
coadministración de las dos drogas que con la rosuvastatina sola
(44,9%), con una reducción del
16,4% (IC 95% 26,3 a 6,53). No
hubo aumentos significativos o
cambios en los parámetros de laboratorio, particularmente aque-
llos relacionados a la toxicidad
muscular o hepática, y tampoco
hubo una interacción farmacocinética significativa entre el ezetimibe y la rosuvastatina.
La coadministración de la rosuvastatina con el fenofibrato fue evaluada en pacientes diabéticos que
presentaban una dislipidemia combinada. Los resultados indicaron
que la rosuvastatina produjo re-
La dosis de inicio recomendada es
de 10 mg/día, tomados con o sin
alimentos. Con esta dosificación
hay una reducción prevista del
52% en los niveles de C-LDL en
pacientes con hipercolesterolemia
primaria. En estos mismos pacientes, la rosuvastatina produce un
aumento de alrededor del 10% en
el C-HDL y una disminución del
24% en los triglicéridos. Para los
enfermos de edad avanzada o con
insuficiencia renal, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg/día.
Los pacientes renales pueden recibir hasta 10 mg/día. Aquellos
que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina deben rebajar la rosuvastatina a 5 mg/día.
En tratamientos combinados eon
gemfibrocilo, la rosuvastatina
debe rebajarse a 10 mg/día. Sus
efectos secundarios y adverten-
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• Agosto 2007 •
25
Estatinas
cias son similares a las de otras
estatinas. 52
La dosis máxima de 40 mg de rosuvastatina se reserva para pacientes que no tienen respuesta adecuada con 20 mg. Se han comunicado
casos infrecuentes de proteinuria
con hematuria microscópica, y la
frecuencia puede ser mayor a dosis de 40 mg si se compara con
dosis más bajas.53
Sin embargo, la interpretación de
este dato es discutible. En estudios clínicos en 10.275 pacientes,
el 3,7% se interrumpió debido a
reacciones adversas atribuibles a
la rosuvastatina. Los acontecimientos adversos más frecuentes
(≥ 2%) fueron hipertensión, mialgia, estreñimiento, astenia y dolor abdominal.
En el estudio Meteor, se describieron los siguientes efectos colaterales: mialgias (12.7%), artralgias
(10.1%), dolores lumbares (8.4%),
espasmos musculares (3.7%), tendinitis (3.3%), dolor en extremidades
(2.9%), elevación de la CK (2.6%),
hematuria (2.3%), elevación de enzimas hepáticas (1.6%), proteinuria
(0.9%). (Figura 6)
Prevención Cardiovascular
niacina, aunque el fenofibrato parece seguro. La coadministración
de ciclosporina o gemfibrocilo con
rosuvastatina produce una reducción del aclaramiento de este fármaco, de modo que ambos están
contraindicados. Un antiácido
(combinación de hidróxido de aluminio y de magnesio) disminuye
las concentraciones plasmáticas de
rosuvastatina, y debe tomarse 2
horas después, y no antes de la rosuvastatina.
El temor a la rabdomiólisis e insuficiencia renal por uso de estatinas potentes, se repite con la aparición de la rosuvastatina. En las
siguientes gráficas se muestran las
reacciones adversas de las diferentes estatinas.55
Al igual que la fluvastatina, la rosuvastatina se metaboliza por la
isoenzima del citocromo P-450
2C9, interaccionando menos con
medicamentos que utilizan la vía
del citocromo P-450 3A4, como el
Bibliografía
• Agosto 2007 •
Conclusiones
Al ser una estatina más potente, la
rosuvastatina permite alcanzar objetivos de LDL no logrados anteriormente con otras estatinas y reducciones del volumen del ateroma y una reducción de la tasa de
progresión del CIMT. Probablemente con la rosuvastatina se consiga alcanzar niveles de LDL de 1
mmol/L (38.6 mg/dL), que algunos proponen sería el nivel con el
cual se conseguiría la erradicación
de la enfermedad coronaria.58
Aún así, no se debe olvidar que la
rosuvastatina posee mayores efectos
adversos que otras estatinas y estos
aumentan sustancialmente a partir
de dosis mayores a 40 mg/día.
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26
Existen reportes que señalan que la
FDA conocía de los riesgos de rabdomiólisis de la rosuvastatina a dosis de 80 mg antes de la aprobación
de la venta del mismo, y que el mismo aumentaba especialmente en los
siguientes casos: interacciones farmacológicas, disfunción renal, y
descendientes japoneses, y que la
elevación de la CK era mayor con
rosuvastatina a 80 mg, que con otras
estatinas. Además existía un aumento de la proteinuria y hematuria que
son dosis dependientes, que aumentaban de manera llamativa a dosis
de 80 mg (Figura 9). Ha habido 12
casos reportados de insuficiencia renal en pacientes que recibían rosuvastatina, de los cuales, 9 recibían
dosis de 10 mg.56, 57
ketoconazol o la eritromicina. La
interacción con warfarina supone
un mayor riesgo. No obstante, sigue habiendo advertencias habituales respecto al tratamiento combinado de estatinas con fibratos o
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