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REVISTA ESPAÑOLA DE
Volumen II – Número 1 – Marzo de 2009
Trastorno de la marcha en el anciano,
como motivo de consulta en Neurología.
Estudio etiológico
J. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo Alcañíz,
J. Vaamonde Gamo
Servicio de Neurología. Hospital General.
Ciudad Real.
Terapia celular en la enfermedad de Parkinson
Mª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
1
Laboratorio de Terapia Regenerativa, División de Neurociencias,
CIMA-Universidad de Navarra.
2
Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.
Enfermedad de Parkinson y sudoración
Laura Martínez, Cristina González, Laura Ballester,
Elena López, Luis Javier López del Val
Unidad de Trastornos del Movimiento.
Servicio de Neurología.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza.
EDITA:
COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS
AGENDA DE CONGRESOS
Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento
Sociedad Española de Neurología
REVISTA ESPAÑOLA DE
TRASTORNOS
DEL MOVIMIENTO
Director
Luis Javier López del Val
Hospital Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Comité editorial
Miquel Aguilar Barberà
Juan Andrés Burguera Hernández
Alfonso Castro García
Víctor Campos Arillo
José Chacón Peña
Carmen Durán Herrera
Rosario Luquin Puidó
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Juan Carlos Martínez Castrillo
Luis Menéndez Guisasola †
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Hospital La Fe
Hospital Universitario
Hospital Universitario
Hospital Universitario Virgen Macarena
Hospital Infanta Cristina
Clínica Universitaria de Navarra
Policlínica Guipúzcoa
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Hospital Central de Asturias
Hospital Central de Asturias
Barcelona
Valencia
Santiago de Compostela (La Coruña)
Málaga
Sevilla
Badajoz
Pamplona
San Sebastián
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Oviedo
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Hospital Universitario
Hospital Universitario
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Hospital Gregorio Marañón
Hospital Xeral
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Hospital Universitario Lozano Blesa
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Hospital de Cruces
Hospital Universitario Miguel Servet
Hospital Álvarez Buylla
Hospital Mútua de Terrassa
Hospital Universitario
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Hospital Clínico
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Zaragoza
Santiago de Compostela (La Coruña)
Las Palmas de Gran Canaria
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Hondarribia (Guipúzcoa)
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Huesca
San Sebastián
Madrid
Madrid
Vigo (Pontevedra)
Barcelona
Madrid
Vigo (Pontevedra)
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Bilbao
Madrid
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San Sebastián
Sevilla
Granada
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Pamplona
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Bilbao
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Mieres (Asturias)
Barcelona
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Ciudad Real
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REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
José Ramón Ara Callizo
Manuel Arias Gómez
José Matías Arbelo González
Ernest Balaguer Martínez
Alberto Bergareche Yarza
Matilde Calopa Garriga
José María Errea Abad
Ignacio Fernández Manchola
Pedro García Ruiz Espiga
Santiago Giménez Roldán
Juan Gómez Alonso
José María Grau Veciana
Francisco Grandas Pérez
Antonio Koukoulis Fernández
Jaime Kulisevsky Bojarski
Carlos Leiva Santana
Elena Lezcano García
Hugo Liaño Martínez
Elena López García
José Félix Martí Massó
Pablo Mir Rivera
Adolfo Mínguez Castellanos
Elena Muñoz Farjas
José Obeso Inchausti
Javier Pagonabarraga Mora
José María Prats Viñas
Isabel Pérez López-Fraile
René Ribacoba Montero
Ana Rojo Sebastián
Ángel Sesar Ignacio
Julia Vaamonde Gamo
Lydia Vela Desojo
Francesc Valldeoriola Serra
Rosa Yáñez Baña
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Comité asesor
VOLUMEN II – NÚMERO 1 – MARZO DE 2009
O
REVISTA ESPAÑOLA DE
Trastorno de la marcha en el anciano,
como motivo de consulta en Neurología.
Estudio etiológico
I
J. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo Alcañíz,
J. Vaamonde Gamo
Servicio de Neurología. Hospital General.
Ciudad Real.
6
R
12
A
Mª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
1
Laboratorio de Terapia Regenerativa, División de Neurociencias,
CIMA-Universidad de Navarra.
2
Departamento de Neurología, Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.
Enfermedad de Parkinson y sudoración
26
COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS
30
AGENDA DE CONGRESOS
33
NORMAS DE PUBLICACIÓN
35
U
M
Laura Martínez, Cristina González,
Laura Ballester, Elena López,
Luis Javier López del Val
Unidad de Trastornos del Movimiento.
Servicio de Neurología.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza.
S
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Terapia celular en la enfermedad de Parkinson
EDITORIAL
IN MEMORIAM
Prof. Dr. Luis María Menéndez Guisasola
l pasado 7 de febrero de 2009 falleció nuestro amigo y compañero Luis
en un trágico atropello ocurrido en la autovía del Cantábrico, a la altura
de la localidad de Fabares (Villaviciosa).
El Dr. Luis Menéndez Guisasola había nacido en Grado (Asturias) en el
año 1948. Se formó como neurólogo y ejerció en el Hospital Central de Asturias de su ciudad, hasta este fatal desenlace. Casado con la dermatóloga
Dra. Laura Campa Vigil, deja tres hijos.
Ejerció siempre como neurólogo general, hasta que en los últimos años
focalizó su labor hacia los Trastornos del Movimiento, formando con su inseparable compañero de equipo una de las Unidades de Tratamiento Quirúrgico de la Enfermedad de Parkinson de mayor relieve en nuestro país, y
orgullo para toda Asturias.
Destacado conversador, con una agilidad mental relevante y una claridad de ideas personales y profesionales dignas de elogio, había participado como ponente o como asistente en los más importantes eventos
neurológicos nacionales e internacionales dedicados a los Trastornos del
Movimiento. De una de estas reuniones volvía a su domicilio el día en que
la muerte nos lo arrebató.
Autor de numerosos trabajos y comunicaciones en congresos de ámbito nacional e internacional, fue un destacado colaborador en esta Revista
Española de Trastornos del Movimiento, de la que, además, era miembro
del Comité Editorial desde su creación. Ex-profesor de la Facultad de Medicina de Oviedo y Profesor del Curso Nacional de Trastornos del Movimiento, donde cada año dejaba la impronta de su saber profesional, de su capacidad docente y para el enfoque diagnóstico de los pacientes.
Pero al margen de los méritos profesionales sin duda, tengo la obligación de decir que Luis María era, además, una maravillosa persona y un
gran amigo personal de quien estas líneas escribe, y expresar un profundo
dolor por su pérdida y por la imposibilidad de recuperar a quien tan sabios
consejos personales y profesionales supo dar a todos sus amigos a lo largo
de su vida.
Querría poder enseñar a nuestros jóvenes neurólogos (y a los no tan
jóvenes también) todo lo que el Dr. Menéndez Guisasola era y fue capaz de
trasmitirnos a quienes tuvimos el honor de disfrutar de su compañía, consejo profesional, personal y de su amistad.
¡Que Dios te guarde amigo! Y que desde allá donde estés sigas ayudándonos a ser buenos neurólogos y buenas personas como tú lo fuiste.
¡Siempre te recordaremos!
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
E
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Luis Javier López del Val
ORIGINAL
Trastorno de la marcha en el anciano,
como motivo de consulta en Neurología.
Estudio etiológico
J. M. Flores Barragán, M. J. Gallardo
Alcañíz, J. Vaamonde Gamo
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Servicio de Neurología. Hospital General.
Ciudad Real.
RESUMEN. Los trastornos de la marcha
condicionan considerablemente la calidad de la
vida en los ancianos. Se estudiaron las causas
implicadas en los primeros cincuenta pacientes,
mayores de 65 años. Se recogió la anamnesis
detallada y la exploración del paciente. En un 44%
la etiología era multifactorial. Alta incidencia en
el consumo de fármacos como factores agravantes
o desencadenantes del trastorno de la marcha. El
adecuado diagnóstico en estos pacientes permite
una correcta orientación terapéutica y pronóstica.
Palabras clave: marcha, caídas, parkinsonismo,
anciano, psicofármacos.
ABSTRACT. Gait disorders are common in the
elderly and can be a major cause of disability.
The study population (n=50) was composed of
sequential referrals of patients older than 65 years
old. Detailed medical history and neurological
assessments were recorded. A multiple causal
diagnosis was made in 44% of the patients.
The data reveal also the frequent use of drugs
associated with the risk of gait disorders. A
correct diagnosis in older adults with a gait
disorders is important for therapeutic and
prognosis implications.
Key Words: gait, falls, arkinsonism, old,
pshychoactive drugs.
Introducción
La marcha y la estabilidad son dos aspectos
que condicionan considerablemente la calidad
de vida en la especia humana1, y su alteración
es motivo de consulta a diversos especialistas.
Existen numerosas estructuras del sistema músculo-esquelético y del sistema nervioso central y
periférico implicadas en un adecuado control de
estas funciones2-4. Las caídas pueden ser, sin embargo, un problema debido a otras alteraciones,
que deben tenerse en cuenta en el diagnósitco
diferencial y que, en el anciano, pueden interpretarse como consecuencia de trastornos de la
marcha; estas alteraciones incluyen fundamentalmente, drops-attacks5, 6, crisis epilépticas7 o síncopes por problemas cardiovasculares8.
Clásicamente, a partir de un importante estudio de Nutt, Marsden y Thompson publicado
en Neurology en 1993 se consideran tres niveles
funcionales que integrados permiten un adecuado control de la estabilidad y la marcha: sistema
músculo-esquelético y neuromuscular, estructuras subcorticales del Sistema Nervioso Central y
estructuras corticales. Estas estructuras funcionan
de manera integrada (sistema aferente, integrativo y eferente)9-11. El sistema aferente utiliza la información aportada por los estímulos propioceptivos, vestibulares y visuales, el sistema aferente
es el Sistema Nervioso Periférico y el Sistema
Músculo-Esquelético y el Sistema Nervioso Central integra la información y establece los planes
motores necesarios para mantener la estabilidad
y la postura y desarrollar la marcha, con un patrón motor y una velocidad adecuados, para lo
que son fundamentales estructuras subcorticales
como ganglios basales y cerebelo y corticales,
entre las que juega un papel fundamental el lóbulo frontal y sus conexiones con las estrucutras
subcorticales. Este enfoque del estudio de la
marcha sigue el esquema de niveles jerárquicos
de Hughlins Jackson.
Correspondencia
José Manuel Flores
Hospital General de Ciudad Real
Avenida de Tomelloso s/n – 13005 Ciudad Real
Teléfono: 926 27 80 00 – E-mail: josemfb@hotmail.com
Este trabajo ha recibido financiación por la Fundación para la Investigación Sanitaria en Castilla La
Mancha (FISCAM).
Pacientes y métodos
Se ha realizado un estudio prospectivo de los
primeros cincuenta pacientes que acudieron entre junio de 2005 y enero de 2006 a la consulta
de neurología de un área de 300.000 habitantes
para consultar por primera vez por trastorno de
la marcha, como principal queja neurológica del
paciente. Se excluyeron pacientes menores de 65
años, los casos que consultaron primariamente
por deterioro cognitivo, trastorno visual, sensorial o caídas aisladas y casos de parkinsonismos
conocidos, y aquellos cuya causa del trastorno
de la marcha no sea neurológica. La mayoría eran
remitidos por el médico de atención primaria.
La metodología incluía la anamnesis detallada, con especial atención a los antecedentes
personales del paciente: cardiacos, respiratorios,
articulares, hipertensos, dislipémicos, neurológicos, otorrinolaringológicos, oftalmológicos, diabéticos y consumo de alcohol. También se recoge de manera exhaustiva el tratamiento habitual
del paciente con antidepresivos, neurolépticos,
ansiolíticos e hipotensores.
Se realiza una exploración general del paciente atendiendo a la patología cardiaca, respiratoria y de extremidades. Asimismo, se realizó
una exploración neurológica estruturada completa, donde cada ítem fue valorado como normal
o alterada, valorando la fuerza motora, la función
sensitiva (vibratoria, posicional tacto-algésica),
los reflejos osteotendinosos, los reflejos cutaneoplantares, prueba de Romberg, la presencia de
trastorno cognitivo, apraxia, signo de liberación
frontal y signos extrapiramidales. Se realizó una
valoración clínica de la marcha, incluyendo marcha con base amplia, marcha taloneante, lateralización evidente, caída hacia atrás, caída hacia
delante, marcha a pequeños pasos sin braceo y
tándem.
La anamnesis y la exploración orientaron el
protocolo del estudio, según la sospecha diagnóstica.
Se realizó un protocolo analítico que incluía
hematología, proteinograma, serología, bioquímica, vitaminas, hormonas tiroideas, marcadores
tumorales, anticuerpos onconeuronales y punción lumbar.
Se siguió como mínimo de una prueba de
neuroimagen estructural craneal y/o de columna
completa. En algunos pacientes seleccionados se
solicitó neuroimagen funcional del tipo SPECT
de Perfusión, DAT-Scan o IBZM. Para completar
el estudio se solicitó, cuando la sospecha diagnóstica lo indicaba, técnicas neurofisiológicas:
potenciales evocados somatosensoriales (PESS)
o electromiograma (EMG), y estudio neuropsicológico de funciones cognitivas relacionadas con
el lóbulo frontal, muy implicado en el control de
la postura y de la marcha.
Resultados
La edad media era de 76,74 años con un rango
de edad de 66-92 años. El 50% varones y el 50%
mujeres. Destacan claramente los antecedentes
personales en relación a patología cardiaca, patología articular, patología neurológica, hipertensión, dislipemia y diabetes. Recordemos que es
un grupo de una avanzada edad, donde predominan los factores de riesgo vasculares.
En relación al tratamiento habitual del pa-
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De todo lo antedicho se deduce que la patología incluida en lo que genéricamente se denomina “trastorno de la marcha” es muy amplia y
con frecuencia de difícil diagnóstico, sobre todo
cuando la alteración corresponde a patologías
de Sistema Nervioso Central. Sudarsky y cols.
publicaron en 199012 un estudio sobre las causas
de trastornos de la marcha en una consulta de
neurología, siendo la alteración más frecuente el
compromiso de las estructuras frontales, seguido
por la alteración sensorial, la mielopatía cervical y
el parkinsonismo, siendo desconocida en un 14%.
Para el estudio de la marcha, junto a una
anamnesis detallada (hay fármacos y tóxicos, así
como problemas infeciosos, metabólicos, hereditarios… que pueden orientar al diagnóstico) y a
la exploración general y neurológica del paciente, debe recurrirse a las técnicas de neuroimagen
craneal y/o columna completa, a tests psicométricos de funciones cognitivas relacionadas con el
lóbulo frontal (praxias), al estudio neurofisiológico para poder conocer el funcionamiento del sistema neuromuscular y a técnicas más específicas
para aproximarnos al estudio funcional de las estructuras subcorticales más directamente implicadas en el control de la marcha y la postura, como
el DAT-scan (125-IODOFLUPANO-SPECT) para el
estudio del eje nigroestriado. Es importante tener en cuenta la posibilidad de la coexistencia de
alteración a varios niveles, dato que en la literatura con frecuencia no se detalla, incidiéndose
únicamente en la causa fundamental del trastorno, sin considerar la posibilidad, frecuente a esta
edad, de etiologías múltiples12.
La aproximación a los trastornos de la marcha cambia sustancialmente según el grupo de
edad estudiado. Este trabajo se centra fundamentalmente en enfermos de más de 65 años
con la sospecha de que en la mayoría de los casos los trastornos de la marcha y de la estabilidad
tienen una etiología multifactorial.
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
ORIGINAL
ORIGINAL
TABLA I
Valoración clínica de la marcha
Pacientes n = 50
Marcha base amplia
82% (41)
Marcha taloneante
4% (2)
Lateralización evidente
6% (3)
Caída hacia atrás
8% (4)
Caída hacia delante
14% (7)
Marcha tándem
78% (39)
Freezing
4% (2)
Marcha a pequeños pasos sin braceo 46% (23)
TABLA II
Neuroimagen estructural craneal
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Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
n = pacientes a los que
se les realizó la prueba
TAC craneal
Normal
Atrofia cortical
Atrofia subcortical
Atrofia córtico-subcortical
Hidrocefalia
Vascular
n = 37
13,5% (5)
10,8% (4)
2,7% (1)
43,24% (16)
21,62% (8)
8,11% (3)
RMN craneal
Normal
Atrofia cortical
Atrofia córtico-subcortical
Hidrocefalia
Vascular
n = 18
11,11% (2)
16,6% (3)
38,8% (7)
11,11% (2)
22,22% (4)
TABLA III
Etiología trastorno de la marcha
Pacientes n = 50
Multifactorial
44% (22)
Sin filiar
16% (8)
Enfermedad de Parkinson
16% (8)
Hidrocefalia normotensiva
8% (4)
Polineuropatía diabética
6% (3)
Síndrome cerebeloso
4% (2)
Hernia discal L5-S1
2% (1)
Aplastamiento medular
2% (1)
Déficit de vitamina B12
2% (1)
ciente, llama la atención un alto porcentaje de
consumo de ansiolíticos (22%) y antidepresivos
(26%) en una población de tan avanzada edad.
Atendiendo a la exploración neurológica estructurada completa se objetivó alteración de la
fuerza motora en un 5%, de la función cerebelosa
en un 3%, de la función sensitiva tacto-algésica
en un 5%, de la función sensitiva vibratoria en un
6% y de la función sensitiva posicional en un 1%.
Los reflejos osteotendinosos fueron normales en
un 64%, aumentado en un 14% y disminuido en
un 22%. El reflejo cutaneoplantar fue extensor en
un 5%. La prueba de Romberg fue positiva en un
solo paciente. Se hallaron signos de liberación
frontal en un 22%, signos extrapiramidales en un
46%, apraxia en un 4% y signos de demencia en
un 16%. La valoración clínica de la marcha se recoge en la Tabla I. En el protocolo analítico sólo
se objetivó un déficit de vitamina B 12. A todos
los pacientes se les realizó una prueba de neuroimagen estructural craneal (Tabla II y Figuras 1
y 2), y a un 34% pruebas de neuroimagen de columna completa estando alterada en el 88%. La
realización de pruebas de neuroimagen funcional
del tipo de SPECT cerebral de perfusión se realizó a un 6% (n = 3) de pacientes, estando alterada
en un 66,6%; el DAT-Scan (Figura 3) se realizó a
un 26% (n = 13) de pacientes, estando alterada
en un 30,7%, y, por último, el IBZM se realizó a un
solo paciente en el que se encontró alterada.
Con respecto a los estudios neurofisiológicos
se realizaron PESS a un 8% (n = 4) de pacientes,
estando alterados en un 25%; y EMG a un 22%
(n = 11) de pacientes, estando alterada en un
81,8%. Se realizó el estudio neuropsicológico a
4% (n = 2) de pacientes, estando alterado el estudio en los dos pacientes.
El análisis de este estudio mostró una clara
confirmación de que la etiología de los trastornos de la marcha (Tabla III) es multifactorial, destacando con un 44%, y cuyos principales responsables en orden decreciente de frecuencia son:
el síndrome rígido-acinético principalmente de
origen parkinsoniano, la hidrocefalia normotensiva, la encefalopatía vascular crónica, la mielopatía crónica, la radiculopatía, la polineuropatía
diabética, el consumo de fármacos y la estenosis
de canal. Destacando por causas individuales y
en orden decreciente de frecuencia: sin filiar, un
16%; enfermedad de Parkinson, un 16%; hidrocefalia normotensiva, un 8%; polineuropatía diabética, un 6%; síndrome cerebeloso, uno sin filiar y
otro una atrofia cerebelosa ADCA tipo 3 que contribuían a la etiología en un 4%, un caso de hernia discal L5-S1 que contribuía en un 2%, un caso
de aplastamiento medular que contribuía en un
2% y un caso por déficit de vitamina B12, 2%.
Discusión
Los trastornos de la marcha son una causa frecuente de incapacidad en los ancianos. Aumentan el riesgo de caídas, limitan sus actividades de
la vida diaria, conducen al aislamiento, y, como
consecuencia, empeoran su calidad de vida13, 14.
En función del estudio realizado, cabe destacar, como causa más frecuente del trastorno de
ORIGINAL
FIGURA 2
SAGITAL T1: disminución del grosor del cuerpo
calloso y abombamiento.
la marcha de nuestra serie, la etiología multifactorial, como también apuntan otros autores15-17.
Individualizando las etiologías, la enfermedad de
Parkinson es la causa más frecuente tanto en su
contribución a la etiología multifactorial, como
de manera individual. La causa multifactorial
es frecuente en esta patología debido a que el
estudio recoge a una población de una avanzada edad, con una edad media de 76,74 años. En
nuestro estudio, como en otros estudios de la
literatura18, el consumo de psicofármacos es una
Dat Scan patológico con afectación de captación de transportadores de dopamina, de predominio derecho.
causa importante de inestabilidad y trastorno de
la marcha en el anciano.
Respecto al 16% de pacientes sin filiar etiología, es similar a otras series12 a pesar de un
estudio etiológico exhaustivo. Gilaldi y colaboradores19 estudiaron las características de la marcha en un grupo de 25 ancianos con trastorno de
la marcha de etiología no filiada. En todos ellos
el trastorno de la marcha era similar, los ancianos
de este grupo tenían una marcha lenta e inestable y un gran miedo a caer, y en todos existían
signos y síntomas sugestivos de alteraciones
frontales, extrapiramidales y límbicas, tanto más
evidentes cuanto mayor era el trastorno de la
marcha. En ningún caso la neuroimagen objetivó
anomalías que pudiesen justificar el problema.
Los autores señalan la existencia en estos casos
de un síndrome neurodegenerativo multisistema
que provoca una alteración de la marcha distinta
a la que se observa en el proceso de envejecimiento normal.
Krishnamurthy y colaboradores20 analizaron
la marcha en 31 ancianos de más de 90 años y
no encontraron diferencias significativas al compararlos con 170 controles de entre 70 y 85 años,
señalando que el envejecimiento, sin patologías,
fármacos, tóxicos, etc., añadidos, no altera los
parámetros de la marcha de forma sustancial. De
hecho hay autores21 que señalan que la modificación en las características normales de la marcha
en los ancianos, por ejemplo en la velocidad o
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
AXIAL DP: pérdida de señal en acueducto de
Silvio.
FIGURA 3
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
FIGURA 1
ORIGINAL
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
10
terísticas de la marcha en 488 ancianos, que el
trastorno de la marcha tipo parkinsoniano puede distingirse del trastorno de la marcha de tipo
“frontal”, aparte de por aspectos semiológicos, a
veces no claros, por el estudio neuropsicológico
de las funciones frontales, como ocurrió con uno
de nuestros pacientes.
En definitiva, los trastornos de la marcha
son un motivo de consulta muy frecuente entre
la población mayor de 65 años; así, la incidencia en la población entre 67 y 74 años es del
15%, de 72 a 84 años del 29% y en mayores de
85 años del 49%. Su prevalencia va en aumento
a medida que se incrementa el envejecimiento
de la población13, 27. Sus consecuencias personales y socioeconómicas son muy importantes.
Son causa de incapacidad y de una alta morbimortalidad por el riesgo de caídas que asocian.
Debe realizarse una exhaustiva búsqueda de su
etiología porque a veces son curables y otras
muchas tratables. Patologías frecuentes y a veces de fácil tratamiento en la población anciana, como es la hiponatremia28 o la hidrocefalia
a presión normal29, pueden ser la causa de un
trastorno muy invalidante para el enfermo. No
debe olvidarse tampoco que en el 8%-10% de
los casos de trastornos del movimiento de origen psicógeno está afectada la marcha30. Deben potenciarse los tratamientos fisioterápicos
y rehabilitadores de la marcha, adaptados al
origen del trastorno, realizados en condiciones óptimas, para poder estabilizar y mejorar la
evolución clínica que de otro modo conduce a
una incapacidad grave31.
la amplitud del paso, puede ser un marcador de
riesgo para el desarrollo posterior de demencia.
En cuanto a la realización del protocolo de
diagnóstico del trastorno de la marcha se deduce de este estudio que con la recogida de datos
de los antecedentes personales, una exploración
neurológica estructurada y completa, una valoración clínica de la marcha -incluyendo marcha con
base amplia, marcha taloneante, lateralización
evidente, caída hacia atrás, caída hacia delante, y tándem- un protocolo analítico que incluya
hemograma, bioquímica, vitaminas, y hormonas
tiroideas, y por último una prueba de neuroimagen estructural, se puede conseguir filiar la etiología del trastorno de la marcha. La importancia
de la neuroimagen estructural craneal a todo paciente con trastorno de la marcha radica en estudios que intentan relacionar el trastorno de la
marcha en el anciano con la edad y la afectación
de la sustancia blanca subcortical de supuesto
origen isquémico (leucoaraiosis)22, 23. En principio,
el resto de pruebas utilizadas en este estudio neuroimagen funcional, PESS, EMG y estudio
neuropsicológico- se reservan en función de la
orientación diagnóstica del clínico.
Debido a que, según nuestro estudio, la
etiología más frecuente es el síndrome rígidoacinético, parece interesante la utilización de la
neuroimagen funcional, y más concretamente del
Dat-Scan, para la correcta filiación y diagnóstico
diferencial del parkinsonismo vascular y la enfermedad de parkinson, como así se ha recogido recientemente en la literatura24, 25. Ambrose y
colaboradores26 señalan en un estudio las carac-
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■ 23.-
■ 24.-
■ 25.-
■ 26.-
■ 27.-
■ 28.-
■ 29.-
■ 30.-
■ 31.-
sis clínico de una serie de 259 casos mayores de
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Guttmann CRG, Benson R, Warfield SK, Wei X,
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Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
ORIGINAL
11
REVISIÓN
Terapia celular en la enfermedad
de Parkinson
Mª Rosario Luquin1, 2, Waldy San Sebastián1
Laboratorio de Terapia Regenerativa,
División de Neurociencias,
CIMA-Universidad de Navarra.
2
Departamento de Neurología,
Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
1
12
RESUMEN. La ausencia de un tratamiento
curativo junto a la falta de respuesta de muchos
de los síntomas parkinsonianos a la terapia
dopaminérgica sustitutiva, ha llevado al desarrollo
de nuevas terapias para el tratamineto de la
enfermedad de Parkinson (EP) entre las que
destaca la terapia celular. En este artículo se
revisan y discuten los resultados clínicos
más importantes obtenidos en pacientes
parkinsonianos tratados mediante terapia celular.
Palabras clave: enfermedad de Parkinson, terapia
celular, mejoría motora, anciano, psicofármacos.
ABSTRACT. The lack of curative therapies for
Parkinson disease patients along with the failure
of dopaminergic drugs to improve some of the
motor manifestations of the disease have lead
to the development of new strategies for the
treatment of this disease. Among them, cell
therapy is emerging as a promising option. In
this article we review the most relevant findings
reported in PD patients grafted with dopamine
releasing cells.
Key words: Parkinson disease, cell therapy,
motor improvement.
Correspondencia
Rosario Luquin Piudo
Departamento de Neurología y Laboratorio de Terapia Regenerativa
CIMA – Universidad de Navarra. Clínica Universitaria de Navarra
Avda. Pío XII, 36 – 31008 Pamplona (Navarra)
Teléfono: 948 255 400 – E-mail: rluquin@unav.es
L
a relativa especificidad de la degeneración
neuronal (neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra pars compacta (SNpc)), junto a la
mayoritaria proyección de estas neuronas al estriado y su fácil accesibilidad quirúrgica, ha hecho
de la enfermedad de Parkinson (EP) la entidad
neurológica por excelencia y del núcleo estriado
la principal diana para el ensayo de los trasplantes de células neurales en las enfermedades degenerativas (Olanow y cols., 1997).
En general, la terapia celular como tratamiento para la EP ha estado orientada a implantar células con capacidad de sintetizar y liberar
dopamina en el estriado de animales de experimentación o en pacientes con EP. Sin embargo,
el término terapia celular hace referencia también
al trasplante de cualquier tipo celular manipulado genéticamente para que sintetice determinadas moléculas (Ej.: neurotransmisores, factores
tróficos) con la finalidad de prevenir o detener la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas
de la SNpc.
Los primeros traspantes de células dopaminérgicas en modelos animales de EP se realizaron a finales de los años 70 y desde entonces se
han utilizado múltiples tipos de células “donantes”, desde células dopaminérgicas adultas hasta
células madre embrionarias, pasando por el trasplante de células modificadas genéticamente. La
Tabla I resume las características y los resultados
de los implantes realizados en pacientes con EP.
Células cromafines de médula adrenal
A partir de 1985, tras las primeras evidencias en
modelos animales, se publicaron los primeros
estudios clínicos en pacientes con EP utilizando
médula adrenal autóloga (Backlund y cols., 1985,
Lindvall y cols., 1987, Madrazo y cols., 1987, Madrazo y cols., 1990). Posteriormente, los resultados espectaculares publicados por Madrazo y colaboradores, utilizando médula adrenal, hicieron
que un gran número de pacientes fueran intervenidos en todo el mundo siguiendo esta técnica.
Sin embargo, los estudios multicéntricos llevados
a cabo en EEUU y Canadá mostraron una escasa mejoría sintomática, que desaparecía a los
12 meses (Penn y cols., 1988, Allen y cols., 1989,
Goetz y cols., 1989, Kelly y cols., 1989, Apuzzo y
cols., 1990, Cahill y Olanow, 1990, Goetz y cols.,
REVISIÓN
Características y resultados de los estudios de terapia celular más relevantes
en pacientes con enfermedad de Parkinson
Control Inmunosupresión Mejoría
clínico
clínica
Médula adrenal
12
(Goetz y cols., 1999, meses
López-Lozano
y cols., 2000)
No (implante
autólogo)
Escasa y
transitoria
Mesencéfalo fetal
24/12
humano
meses
(Freed y cols., 2001,
Olanow y cols.,
2003)
Sí/No
Mesencéfalo porcino 12
(Deacon y cols.,
meses
1997,
Schumacher y cols.
2000,
Stocchi y Olanow,
2003)
Discinesias
inducidas por
el implante
No
PET con
18F-DOPA
Supervivencia Inconvenientes/
del implante limitaciones
Aumento de
Escasa o nula
capacidad estriatal
Alta morbi-mortalidad
Moderada y Sí
a largo plazo
Aumento de
Moderada
capacidad estriatal
Mayor mejoría en
pacientes jóvenes o
con parkinsonismo
moderado
Sí
Escasa y a
largo plazo
Sin cambios
Escasa
Riesgo de infecciones
(xenotrasplante)
Células del epitelio 24
pigmentario de las
meses
retinas encapsuladas
(Stover y cols.,
2005)
No
Moderada y No
a largo plazo
N.D.
N.D.
No es posible la
integración funcional
del implante
Cuerpo carotídeo
(Mínguez-Castellanos y cols., 2007)
No (implante
autólogo)
Moderada y No
a largo plazo
Sin cambios
N.D.
Pocas células para
implantar
12
meses
No
1990, Goetz y cols., 1991, Lopez-Lozano y cols.,
2000). Posteriormente, los estudios post mortem
y de neuroimagen funcional, como la tomografía
por emisión de positrones (PET), con fluorodopa
(18F-DOPA) confirmaron que este beneficio transitorio era debido a la escasa (Guttman y cols.,
1989, Hurtig y cols., 1989, Waters y cols., 1990,
Kordower y cols., 1991) o nula (Jankovic y cols.,
1989, Peterson y cols., 1989, Hirsch y cols., 1990,
Forno y Langston, 1991) superviviencia de las células adrenales implantadas en el estriado, tal y
como se había observado en los estudios en modelos animales (Freed y cols., 1986, Bankiewicz y
cols., 1988, Hansen y cols., 1989). Recientemente,
el estudio neuropatológico realizado a una paciente con implante de médula adrenal autóloga
16 años después de la cirugía muestra una ausencia de células positivas para la enzima tirosina
hidroxilasa (TH), marcador de células dopaminérgicas, en el lugar del implante, confirmando que
las células adrenales implantadas no sobreviven
a largo plazo (Kompoliti y cols., 2007).
La supervivencia de las células adrenales se
mejoró con la utilización de factores tróficos administrados directa o indirectamente a las células de médula adrenal (Olson y cols., 1991, Date
y cols., 1996, Watts y cols., 1997, Lopez-Lozano y
cols., 1999). Sin embargo, la elevada morbi-mortalidad, el escaso beneficio motor y el desarrollo
de otras alternativas de tratamiento contribuyeron a que los trasplantes de médula adrenal hayan sido abandonados por la comunidad científica.
Células de mesencéfalo fetal humano
Estudios en roedores y monos tratados con 1metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) han
demostrado que los implantes de mesencéfalo
ventral fetal eran capaces de inervar más de 2/3
del estriado denervado (Bjorklund y Stenevi, 1979,
Perlow y cols., 1979, Freund y cols., 1985, Dunnett
y Annet, 1991, Annett y cols., 1994). Además, las
células implantadas establecen conexiones sinápticas con las células estriatales, son capaces de
sintetizar y liberar dopamina, muestran un patrón
de descarga neuronal normal y revierten los síntomas motores derivados del déficit DAérgico (Schmidt y cols., 1982).
En 1989, Lindvall y colaboradores realizaron
el primer implante de mesencéfalo fetal humano en 2 pacientes con EP. Posteriormente, este
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Fuente celular
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
TABLA I
13
REVISIÓN
mismo grupo publicó que los pacientes con trasplantes fetales presentaban una mejoría motora
progresiva que se iniciaba a los 2-3 meses y continuaba durante los 3 años siguientes (Lindvall y
cols., 1990, Hoffer y cols., 1992, Lindvall y cols.,
1992, Lindvall y cols., 1994). Desde entonces diversos grupos de investigadores comenzaron a
realizar implantes de mesencéfalo fetal humano
en pacientes con EP con una metodología heterogénea (Ej., selección de pacientes, selección
de donantes, metodología utilizada) aunque el
método de valoración clínica ha sido muy similar
en todos los grupos de pacientes trasplantados
(Goetz y cols., 2002).
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
A) Estudios abiertos
14
A pesar de que estos estudios no incluyeron un
grupo control y se realizaron en series reducidas
de pacientes, proporcionaron datos convincentes
que mostraban que las neuronas nigrales fetales
humanas pueden sobrevivir, integrarse y funcionar durante un largo periodo de tiempo tras implantarse en el cerebro humano (Kordower y cols.,
1995, Kopyov y cols., 1997, Wenning y cols., 1997,
Hagell y cols., 1999, Hauser y cols., 1999, Piccini y
cols., 1999, Brundin y cols., 2000, Mendez y cols.,
2000, Nakamura y cols., 2001, Cochen y cols.,
2003). A pesar de la diferente metodología, todos
los trabajos mostraron una mejoría motora de distinto grado, especialmente en la rigidez y la bradicinesia, en la mayoría de los pacientes.
Supervivencia de las células implantadas
La supervivencia y funcionalidad de las células
implantadas han podido demostrarse in vivo con
técnicas de neuroimagen y en el estudio post
mortem con técnicas histológicas. Mediante el
PET con 18F-DOPA se ha descrito un incremento
progresivo de la captación estriatal de 18F-DOPA,
correspondiente con la zona del implante y que,
en algunos casos, se correlaciona con la mejoría
clínica observada (Freeman y cols., 1995, Remy y
cols., 1995, Hauser y cols., 1999).
B) Estudios doble ciego comparados
con cirugía placebo
Con el fin de evaluar los efectos biológicos del
trasplante y su eficacia clínica real en pacientes
con EP avanzada, se diseñaron dos estudios clínicos controlados con placebo en los que pudo
estudiarse el posible efecto placebo de los trasplantes fetales (Freed y cols., 2001, Olanow y
cols., 2003).
En el estudio Denver-Columbia (Freed y cols.,
2001) se cultivó tejido mesencefálico ventral du-
rante 4 semanas y, posteriormente, se implantó
en el putamen de los pacientes con EP, pero una
cantidad menor que en los estudios abiertos, y
los pacientes no recibieron tratamiento inmunosupresor. A los 12 meses, aunque no alcanzó la
significación estadística, se observó una mejoría moderada en el grupo trasplantado (19,6%),
mientras que el subgrupo de pacientes más jóvenes (60 años) mostró una mejoría motora significativa de un 30-35%.
En el estudio Tampa-Mount Sinai (Olanow
y cols., 2003), sin embargo, se implantaron fragmentos de tejido mesencefálico fetal humano de
1 ó 4 donantes en el putamen post-comisural de
cada lado. Los pacientes trasplantados se compararon con un grupo de pacientes que fueron
sometidos a cirugía con vehículo. El tratamiento
inmunosupresor consistió sólo en ciclosporina,
que se administró durante 6 meses después de
la cirugía. Tras un periodo de seguimiento de 2
años no se encontraron diferencias significativas
en las puntuaciones motoras de la UPDRS entre
los pacientes implantados y los no implantados
(placebo). No obstante, aquellos que recibieron
tejido de 4 donantes mostraron una mejoría progresiva a los 6 meses de la cirugía que, desafortunadamente, fue desapareciendo.
Aunque los pacientes que recibieron implante de células dopaminérgicas fetales no
mostraron una mejoría significativa de sus escalas de incapacidad funcional, los estudios de
PET mostraban un incremento significativo en
la captación de 18F-DOPA en el lado implantado, y, además, en los pacientes que fallecieron
se observó un gran número de células dopaminérgicas funcionantes en el lugar del implante
(Freed y cols., 2001, Olanow y cols., 2003). Estos
datos indican que la supervivencia y funcionalidad de las células implantadas no son suficientes para que se produzca una mejoría clínica
significativa.
Por ello, estudios recientes han analizado
los factores que predicen una mejoría funcional de los pacientes tras el implante y han demostrado que la preservación de la inervación
dopaminérgica del estriado ventral es uno de
los factores determinantes en la recuperación
funcional de los pacientes (Piccini y cols., 2005).
Este hecho explicaría por qué en los estudios
controlados con placebo, los pacientes con mayor alivio sintomático fueron aquellos más jóvenes (Freed y cols., 2001) o con un menor grado
de parkinsonismo (Olanow y cols., 2003), ya que
el área tegmental ventral, que es la estructura
que inerva el estriado ventral, se afecta más tardíamente en la EP (Schneider y cols., 1987, Hirsch
y cols., 1988).
REVISIÓN
Supervivencia de las células implantadas
En los dos estudios controlados con placebo se
ha podido constatar la supervivencia de las células fetales implantadas (Freed y cols., 1992,
Olanow y cols., 2003). Dos estudios post mortem
muy recientes han demostrado la presencia de
inclusiones muy similares a los cuerpos de Lewy
en las células dopaminérgicas fetales implantadas en pacientes que habían sido trasplantados
hacía 9 y 16 años (Kordower y cols., 2008, Li y
cols., 2008). Estos hallazgos han creado una alarma entre la comunidad científica ya que indicarían que el sustrato patológico del huésped es
capaz de inducir el proceso patológico degenerativo en células dopaminérgicas procedentes de
otro individuo.
Los autores sugieren que, aunque las células
implantadas son jóvenes (entre 9 y 16 años) para
contener cuerpos de inclusión (Chu y Kordower,
2007), podrían haber sufrido un proceso de degeneración acelerado tras el implante y desarrollar las inclusiones similares a cuerpos de Lewy
(Kordower y cols., 2008). Además, el hecho de
que las células de mesencéfalo ventral fetal se
implanten en un ambiente desfavorable como
Células de mesencéfalo
embrionario porcino
Las limitaciones para la obtención de tejido mesencefálico fetal humano y las connotaciones
ético-legales relacionadas limitan enormemente
el uso más amplio de este tipo de tejido como
tratamiento de la EP. En este sentido, los trasplantes entre especies (xenotrasplantes) podrían
suponer una solución a los problemas de disponibilidad de tejido. En modelos animales de EP,
las células del mesencéfalo ventral del cerdo en
desarrollo, de gran similitud con el humano, son
capaces de sobrevivir en el estriado y corregir
los déficit motores (Freeman y cols., 1988, Isacson y cols., 1995, Galpern y cols., 1996).
Sin embargo, los estudios realizados en pacientes con EP mostraron una escasa y heterogénea mejoría motora de los síntomas parkinsonianos que, además, no se reflejaba en los estudios
de PET con 18F-DOPA (Schumacher y cols., 2000).
El estudio necrópsico de un paciente que falleció
a los 7 meses del implante mostró escasas células TH-inmunorreactivas (TH-ir) en el sitio del implante (Deacon y cols., 1997). Por otra parte, se
ha realizado un estudio doble ciego controlado
con placebo en el que no se han encontrado diferencias significativas entre ambos grupos (Stocchi y Olanow, 2003).
Células dopaminérgicas encapsuladas
El trasplante de células con capacidad de liberar dopamina, mediante la encapsulación con
membranas poliméricas, proporciona una forma
controlada de liberar dopamina en el cerebro,
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
puede ser un estriado parkinsoniano y/o la presencia de una reacción microglial alrededor del
implante pueden haber contribuido a la agregación de α-sinucleína (Li y cols., 2008). Sin embargo, en el mismo número de la revista Nature
Medicine, otros autores describen cómo las células dopaminérgicas implantadas hace 9 y 14 años
no contienen agregados proteicos sugestivos de
cuerpos de Lewy (Mendez y cols., 2008).
En resumen, los estudios controlados con
cirugía placebo han demostrado que, aunque el
trasplante de mesencéfalo fetal humano tiene
claros efectos biológicos y clínicos en los pacientes con EP, no modifica sustancialmente la situación clínica global a medio o largo plazo, se asocia con la aparición de discinesias en situación
“off” en una alta proporción y las células fetales
implantadas podrían verse afectadas por la patología del mismo modo que las neuronas dopaminérgicas nigrales adultas.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Inesperadamente, en ambos estudios doble
ciego, un porcentaje importante de los pacientes
implantados con tejido mesencefálico fetal desarrollaron discinesias invalidantes en “off” (15%
en el estudio de Denver-Columbia, 56% en el estudio de Tampa-Mount Sinai). Se han planteado
varias hipótesis acerca del origen de estas discinesias. Algunos autores han propuesto que podrían deberse a un exceso de dopamina estriatal
liberada por el trasplante (Freed y cols., 2001).
Sin embargo, parece improbable ya que no se ha
podido demostrar una correlación positiva con la
cantidad de tejido trasplantado ni con la captación de 18F-DOPA (Hagell y cols., 2002, Olanow y
cols., 2003). También se ha sugerido que podría
tratarse de un desequilibrio regional en la función dopaminérgica estriatal (Ma y cols., 2002),
pero estos hallazgos no se han confirmado en
otros estudios (Olanow y cols., 2003). Recientemente, se ha demostrado en modelos animales
de EP que factores como el tamaño del implante (Carlsson y cols., 2006, Lane y cols., 2006), la
localización del implante (Maries y cols., 2006) o
su contenido en células serotonérgicas (Carlsson
y cols., 2007, Carta y cols., 2007) están implicados
en el desarrollo de las discinesias inducidas por
el implante. De esta forma, los implantes de gran
tamaño, colocados en el estriado dorsolateral y
con alto contenido en células serotonérgicas, serían los que con mayor probabilidad desarrollarían discinesias.
15
REVISIÓN
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
impidiendo su posible expansión y reduciendo la
respuesta inmunológica. Al no estar directamente expuestas al tejido del huésped y estar encapsuladas en polímeros biocompatibles, la reacción
inmune que se produce en el tejido del huésped
es mínima (Christenson y cols., 1992).
Aunque son varios los tipos celulares que han
sido encapsulados con esta finalidad, las células
del epitelio pigmentario de la retina han sido las
que han demostrado mejores resultados en los
modelos animales de EP (Watts y cols., 2003) y
en pacientes jóvenes con EP avanzada (Stover y
cols., 2005).
Estas células microencapsuladas podrían funcionar durante un tiempo como “bombas” de dopamina. Sin embargo, debido a la barrera física
que supone la cápsula, no es posible una verdadera integración funcional y tampoco existen evidencias de que ejerzan efectos tróficos sobre el
cerebro del huésped.
16
Otras estirpes celulares
Además de las anteriores, se han estudiado otras
fuentes de células dopaminérgicas adultas como
terapia celular en la EP.
- Ganglio cervical superior: los resultados obtenidos tras el trasplante de células dopaminérgicas de ganglio cervical superior en pacientes
con EP no muestran evidencias básicas ni clínicas
para suponer que estos autotrasplantes constituyan una alternativa viable. Además, la extirpación
de este ganglio simpático origina en todos los
pacientes un síndrome de Horner como secuela
permanente (Itakura y cols., 1997).
- Paraganglio de Zuckerkandl: el trasplante
de las células cromafines de esta estructura induce una mejoría funcional progresiva en ratas
hemiparkinsonianas (Espejo y cols., 2001), sobre
todo si el trasplante es en agregados y no como
células disgregadas (Galan-Rodriguez y cols.,
2008). Estos autores atribuyen la recuperación
motora observada en los animales a la producción in vivo de factores tróficos por las células
transplantadas, como el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) o el factor de crecimiento
transformante β1 (TGF-β1) (Espejo y cols., 2001,
Galan-Rodriguez y cols., 2008).
- Células testiculares de Sertoli: estas células
pueden sobrevivir y mejorar los déficit motores
en ratas con lesión unilateral por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (Borlongan y cols., 1997, Liu y
cols., 1999). Asimismo, han demostrado capacidad para ejercer efectos tróficos sobre otras células dopaminérgicas (Othberg y cols., 1998), y
para inducir la reinervación del estriado huésped
(Sanberg y cols., 1997).
Células modificadas genéticamente
(terapia génica ex vivo)
La terapia génica ex vivo consiste en introducir material genético en células in vitro y obtener los productos genéticos específicos deseados. De esta
forma se podrían obtener células que liberen diferentes neurotransmisores o factores tróficos antes
de trasplantarse. Esta metodología presenta una
ventaja adicional ya que con ella se pueden producir las células deseadas en gran cantidad en el
laboratorio, bajo unas condiciones que garanticen
su uniformidad. En modelos animales de EP se ha
ensayado el trasplante de distintas células modificadas genéticamente. Entre ellas hay que señalar:
- Fibroblastos: podrían obtenerse del mismo
individuo a través de una biopsia de piel y transformarse en células productoras de dopamina
(Bencsics y cols., 1996, Leff y cols., 1998, Chen
y cols., 2003), de factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF) (Frim y cols., 1994, Levivier
y cols., 1995) o productoras de GDNF (Duan y
cols., 2005). Sin embargo, la integración funcional de estas células en el cerebro es muy escasa
(Bencsics y cols., 1996).
- Astrocitos: pueden manipularse para expresar TH humana, y se integran con facilidad en el
cerebro (Hida y cols., 1999, Cortez y cols., 2000).
El implante estriatal de estos astrocitos induce
una mejoría motora en ratas lesionadas con 6OHDA (Cortez y cols., 2000).
- Células de la médula ósea: una vez transducidas para producir GDNF, la administración intravenosa de estas células en modelos animales
de EP reduce el parkinsonismo e induce un aumento de las fibras y las células TH-ir nigroestriadas (Park y cols., 2001).
- Líneas celulares inmortalizadas: algunas de
estas líneas celulares se han modificado para producir GDNF, y su posterior implante en ratas lesionadas con 6-OHDA protege a las neuronas TH-ir de
la SNpc (Nakao y cols., 2000, Yasuhara y cols., 2005).
- Células madre: en la actualidad, las células
madre o progenitoras se perfilan como una fuente idónea para terapia génica ex vivo. Estas células podrían expandirse y manipularse genéticamente para obtener un fenotipo dopaminérgico
(Wagner y cols., 1999) o para transformarse también en células productoras de factores tróficos
como el GDNF (Akerud y cols., 2001, Capowski y
cols., 2007) o el factor de crecimiento análogo a
insulina (IGF) (Ebert y cols., 2008).
Células madre
Las células madre o troncales son células indiferenciadas con capacidad para autorrenovarse y
A) Células madre embrionarias
Estas células presentan una capacidad única para
autorrenovarse indefinidamente in vitro y formar
células de las tres capas embrionarias en las condiciones adecuadas. La optimización del aislamiento,
expansión y diferenciación a células TH-ir a partir
de CME, así como el implante en modelos animales de EP, se realizó en primer lugar con CME de
ratones y, posteriormente, con CME humanas (Hall
y cols., 2007, Deierborg y cols., 2008).
Células madre embrionarias de ratón
Uno de los mayores obstáculos para la aplicación clínica de estas células reside en la dificultad
para diferenciarlas a un tipo celular específico
de una manera eficiente. Existen dos estrategias
principales para obtener células dopaminérgicas
a partir de CME: el co-cultivo de CME con células estromales, con el que se obtiene un 16% de
neuronas dopaminérgicas (Kawasaki y cols., 2000,
Zeng y cols., 2004) o mediante la generación y
posterior diferenciación de cuerpos embrioides
(similares a neuroesferas), con el que se obtiene sólo un 5% de células TH-ir (Lee y cols., 2000,
Park y cols., 2004). Aunque los rendimientos de
diferenciación son bajos, existen otras estrategias
para aumentar el número de células TH-ir obtenidas in vitro mediante la manipulación genética o
el co-cultivo con otros tipos celulares.
Diferentes estudios han demostrado que la
sobreexpresión en CME de ratón de factores de
transcripción determinantes del fenotipo dopaminérgico en el desarrollo, como Nurr1, Pitx3 o la
combinación de ambos, aumenta la proporción
de células TH-ir (Kim y cols., 2002, Nunes y cols.,
2003, Martinat y cols., 2006). Los co-cultivos de
CME de ratón con células de Sertoli (Yue y cols.,
2006), con astrocitos inmortalizados (Roy y cols.,
2006) o con la matriz de la membrana amniótica
humana (Ueno y cols., 2006) también mejora la
obtención de células dopaminérgicas.
Las CME de ratón sobreviven y son capaces
de inducir una recuperación del parkinsonismo
tras implantarse en el estriado de roedores con
lesión del sistema nigroestriado (Kawasaki y cols.,
2000, Barberi y cols., 2003, Rodriguez-Gomez y
cols., 2007). De hecho, en un estudio reciente de
Rodríguez-Gómez y colaboradores (2007), con ratas lesionadas unilateralmente con 6-OHDA, las
TH-ir derivadas de CME de ratón implantadas en
el estriado sobreviven y revierten completamente
el déficit motor a largo plazo (32 semanas).
Sin embargo, en la mayoría de los estudios,
la recuperación motora en los animales con implantes derivados de CME de ratón es moderada
(Kim y cols., 2002, Inden y cols., 2005) o, incluso,
no se recuperan (Yurek y Fletcher-Turner, 2004).
De hecho, la modificación genética de las células
CME de ratón para sobreexpresar Nurr1 potencia
la recuperación motora inducida por estas células
al implantarlas en ratas parkinsonianas (Kim y cols.,
2002). Es importante destacar que se ha demostrado que las células TH-ir derivadas de CME de
ratón obtenidas mediante transferencia nuclear de
células somáticas (clonación terapéutica), además
de inducir una recuperación motora, provoca una
reacción inflamatoria leve, lo que elimina la posibilidad de rechazo inmunológico por parte del
huésped (Barberi y cols., 2003, Tabar y cols., 2008).
Células madre embrionarias de humano
En el caso de las CME de humano se han aplicado las mismas estrategias de diferenciación y
la experiencia adquirida en los estudios con ratones (Deierborg y cols., 2008). Así, en 2004, Perrier
y colaboradores obtuvieron una alta proporción
de neuronas TH-ir (19-40%) derivadas de CME
humanas mediante el co-cultivo con células estromales. Este rendimiento se vio mejorado (67%)
al co-cultivar las CME humanas con astrocitos humanos inmortalizados (Roy y cols., 2006).
Actualmente, son escasos los estudios con
implante de CME humanas y, en general, los resultados han sido menos alentadores que los obtenidos con las CME de ratón, ya que se observa
una mejoría moderada del déficit motor y una escasa supervivencia de las células implantadas tanto en roedores (Ben-Hur y cols., 2004, Brederlau y
cols., 2006) como en primates no humanos (Takagi
y cols., 2005). En el estudio de Roy y colaboradores (2006) se describe una supervivencia elevada
de las células TH-ir derivadas de CME humanas y
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transformarse en diferentes tipos celulares especializados en respuesta a los estímulos adecuados, por lo que una de sus posibles aplicaciones
es la medicina regenerativa. Estas células se clasifican según su origen en: células madre embrionarias (CME), que se obtienen de la masa celular
interna del blastocisto preimplantatorio (4-5 días
post-concepción), y células madre somáticas, que
se encuentran en tejidos desarrollados fetales o
adultos.
Los grupos de células madre que se han utilizado como fuente donante de células para la terapia en EP son tres: las CME, las células madre
neurales (CMN) y las células madre mesenquimales (CMM). Las CMN, aisladas de cerebros de
embrión o adulto, están restringidas a regenerar
líneas celulares del sistema nervioso, mientras
que las CMM, aisladas de la médula ósea o del
cordón umbilical, son capaces de dar lugar a múltiples líneas celulares incluido células neurales.
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
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una recuperación motora del 95% diez semanas
después del implante. Sin embargo, se ha sugerido que estos resultados han de interpretarse con
cautela, ya que el modelo de lesión con 6-OHDA
intraventricular que utilizaron no está bien establecido (Christophersen y Brundin, 2007).
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B) Células madre neurales
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Diversas razones hacen de las CMN, también conocidas como progenitores o precursores neurales (Gage, 2000, Seaberg y van der Kooy, 2003),
una fuente celular interesante. Estas células se
encuentran tanto en el cerebro en desarrollo
como en los nichos neurogénicos del cerebro
adulto (Palmer y cols., 2001). Si se consigue aislarlas del organismo adulto, serían una fuente
de células autóloga, con lo que se evitarían los
problemas éticos que implican las células embrionarias o fetales. Sin embargo, se ha sugerido
que existen CMN específicas de cada región con
una capacidad predefinida para generar subgrupos especializados de neuronas (Nern y Momma,
2006), por lo que, para obtener el mayor rendimiento de células dopaminérgicas nigrales lo
más adecuado sería aislar CMN de mesencéfalo
embrionario o fetal.
En cuanto a los implantes en modelos animales de EP, los mejores resultados se han obtenido implantando CMN que sobreexpresan
Nurr1 y Mash1 en ratas parkinsonizadas (Shim y
cols., 2007). Sin embargo, excepto en el estudio
de Shim y colaboradores, la supervivencia de las
neuronas dopaminérgicas derivadas de CMN tras
el implante ha sido muy baja (Kim y cols., 2003,
Kim y cols., 2007, Bjugstad y cols., 2008). A la vista de estos resultados, no parece que, en este
momento, las CMN sean una buena fuente de
neuronas dopaminérgicas para la terapia celular,
y por ello se ha sugerido que podrían ser más
adecuadas como vehículos de factores de neuroprotección en la EP (Liu y cols., 2007, Redmond y
cols., 2007, Sanberg, 2007).
C) Células madre mesenquimales
Las células madre adultas han sido exploradas
como fuente celular para la diferenciación a neuronas dopaminérgicas (Hall y cols., 2007). Las más
estudiadas han sido las CMM de la médula ósea.
Estas células pueden diferenciarse no sólo a células de músculo esquelético o cardíaco derivado
del mesodermo (Ferrari y cols., 1998, Orlic y cols.,
2001), sino también dar lugar a células derivadas
del ectodermo como son las células hepáticas o
pulmonares (Theise y cols., 2000, Theise y cols.,
2002).
El término “transdiferenciación” describe la
habilidad de las CMM de diferenciarse a tejidos
de líneas celulares diferentes a aquella en la que
residen. Varios estudios muestran que las CMM
de ratas y humanos se diferencian a células con
características neuronales in vitro (Woodbury y
cols., 2000). Sin embargo, resulta más interesante el hecho de que las CMM administradas por
vía intravenosa sean capaces de alcanzar el SNC
y diferenciarse a neuronas (Orlic y cols., 2001). Se
ha demostrado que CMM implantadas en ratones parkinsonizados sobreviven y mejoran el déficit motor 4 meses después de la cirugía. También
se han conseguido células con fenotipo neural a
partir de células madre de la sangre del cordón
umbilical (Zigova y cols., 2002), células estromales derivadas de tejido adiposo (McCoy y cols.,
2008) y células amnióticas (Kong y cols., 2008).
Estas últimas también son capaces de inducir una
mejoría del parkinsonismo, tras implantarlas en el
estriado de ratones tratados con MPTP.
Reprogramación celular
Cada célula del organismo, con muy pocas excepciones, contiene el mismo código genético.
El destino celular de cada una de ellas está dictado por un código epigenético específico de
metilación del ADN y de modificaciones de las
histonas establecido durante el desarrollo y la diferenciación celular. Por ello, las células embrionarias tempranas, que son pluripotentes, se ven
gradualmente restringidas mediante modificaciones epigenéticas, a un destino celular específico
y generalmente irreversible (Kondo, 2006, Kiefer,
2007).
El principal objetivo del campo de investigación de las células madre pluripotentes (CMP)
isogénicas (genéticamente idénticas) es revertir
o reprogramar este código epigenético diferenciado (somático) a un estado similar al de célula
madre embrionaria pluripotente. Una vez epigenéticamente reprogramadas, estas CMP isogénicas serían capaces de proliferar indefinidamente en cultivo y de diferenciarse a cualquiera
de los más de 200 tipos celulares del organismo
adulto. Al ser genéticamente idénticas al donante, si éste sufriera una enfermedad degenerativa, los derivados terapéuticos diferenciados
de las CMP isogénicas podrían, teóricamente,
ser trasferidos de nuevo al paciente de manera
autóloga para curar o aliviar los síntomas de la
enfermedad, sin que exista riesgo de rechazo inmunológico (Byrne, 2008). Mediante técnicas de
reprogramación celular podrían generarse neuronas dopaminérgicas para la terapia celular de
pacientes con EP.
REVISIÓN
Recientemente, se ha demostrado el potencial terapéutico de fibroblastos reprogramados
directamente para terapia celular en un modelo
animal de EP (Wernig y cols., 2008). Los autores
indujeron la expresión de los factores de transcripción Oct4, Sox2, Klf4, y c-Myc, mediante
transducción retroviral, en fibroblastos aislados
de la piel del ratón. La expresión de estos factores de transcripción “reprograma” los fibroblastos, devolviéndolos a un estado pluripotente (células madre pluripotentes inducidas o CMPi) en
el que pueden dar lugar a cualquier tipo de célula. Posteriormente, estas CMPi se diferenciaron
a neuronas dopaminérgicas y fueron implantadas
en el estriado de ratas lesionadas con 6-OHDA.
Cuatro semanas después del implante estas células fueron capaces de integrarse funcionalmente en el estriado y de revertir el déficit motor de
los animales (Wernig y cols., 2008).
Sin embargo, aunque los resultados son muy
alentadores, los autores indican que es necesario
resolver cuestiones de seguridad importantes,
como la aparición de teratomas por reactivación
del retrovirus o la degeneración de las células reprogramadas y trasplantadas por factores causales de la enfermedad, antes de que esta terapia
pueda considerarse de aplicación clínica (Wernig
y cols., 2008).
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Enfermedad de Parkinson y sudoración
Laura Martínez, Cristina González,
Laura Ballester, Elena López,
Luis Javier López del Val
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Unidad de Trastornos del Movimiento.
Servicio de Neurología.
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza.
26
RESUMEN. Los trastornos de la sudoración en
la enfermedad de Parkinson (EP) son un dato
frecuente de disfunción autonómica. A pesar de
haber sido descritos hace ya más de un siglo es
poco lo que se sabe sobre ellos. Parecen estar
relacionados con los periodos off de la enfermedad
y en menor medida con las discinesias severas.
Pueden ser estudiados de forma sencilla
mediante la respuesta sudomotora simpática
cutánea (RSSC). Su tratamiento debe ir
encaminado principalmente a la corrección
de las fluctuaciones motoras.
Palabras clave: trastornos de la sudoración,
enfermedad de Parkinson (EP), respuesta
sudomotora simpática cutánea (RSSC),
fluctuaciones motoras.
ABSTRACT. Sweating disturbances are a
frequent complaint in Parkinson’s disease (PD)
that may reveal autonomic dysfunction. Their
etiopathogenia and characteristics remain unclear.
Sweating fluctuates with wearing-off phenomenon
and with dyskinesias. They can be evaluated by
the sympathetic sudomotor skin reflex response
(SSR). Motor fluctuations may be treated in order
to improve sweating dysfunction.
Key words: sweating disturbances, Parkinson
disease (PD), sympathetic sudomotor skin reflex
response (SSR), motor fluctuations.
Correspondencia
Laura Martínez Martínez
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
Avenida San Juan Bosco, nº 15 – 50009 Zaragoza
Teléfono: 976 76 88 73 – E-mail: lulicazgz@hotmail.com
Y
a en 1817, cuando el doctor James Parkinson
hizo la primera descripción de las características de la enfermedad que llevaría su nombre, se
habló de que dichos pacientes podían presentar
rasgos de disfunción autonómica, centrándose
especialmente en el estreñimiento y problemas
urinarios1. No fue hasta 1893 cuando se mencionó por primera vez que estos enfermos referían
en ocasiones una especial sensibilidad al frío y se
había podido objetivar una sudoración selectiva
en las partes del cuerpo en las que predominaba
la “agitación”2. Por lo tanto, pese a ser una peculiaridad de esta enfermedad conocida desde
hace más de un siglo, lo cierto es que clásicamente se le ha prestado poca atención y todavía
hoy día no conocemos con exactitud los mecanismos fisiopatológicos que concurren.
No obstante, dado el momento actual de
conocimiento que vivimos, en el que cada vez
se controlan mejor los síntomas cardinales de la
enfermedad de Parkinson (EP) y en el que el objetivo de los profesionales no sólo es prolongar
la supervivencia sino mejorar la calidad de vida,
nos ha permitido que cada vez se preste más
atención a los síntomas no motores de la enfermedad y especialmente aquellos que producen
stress emocional y disrupción en la vida de los
enfermos de Parkinson. Es por esto por lo que el
estudio de los trastornos de la sudoración, entre
otros, está adquiriendo relevancia.
Está bien documentado que los trastornos
de la sudoración son mucho más frecuentes en
la enfermedad de Parkinson que en la población
general, si bien sus características todavía entran
en discusión en las diferentes publicaciones que
versan sobre ellos.
De forma esquemática podríamos dividir los
trastornos de la sudoración en:
- Cambios en la regulación de la temperatura
corporal.
- Trastornos de la sudoración per se: hipohidrosis e hiperhidrosis.
Siendo éstos últimos los más tratados en los
diversos estudios y por lo tanto en los que nos
centraremos en esta revisión.
Etiopatogenia (cómo funciona la sudoración en humanos y qué ocurre en EP)
La sudoración fisiológica en el ser humano está
regulada por el sistema nervioso autónomo simpático. A nivel central es la estimulación prin-
Características clínicas
Como se ha comentado previamente los trastornos de la sudoración se podrían clasificar en:
cambios en la regulación de la temperatura corporal y trastornos de la sudoración: hipohidrosis
e hiperhidrosis. Otros autores basan sus trabajos
en otras denominaciones, igualmente válidas,
como por ejemplo2:
- Sudoración mental.
- Sudoración termal.
La sudoración mental sería aquella que predomina en palmas y plantas, y se ve tremendamente influida por las emociones del sujeto. La
sudoración termal, en cambio, se puede producir
en todo el cuerpo y viene determinada por los
cambios de temperatura externos que hacen que
nuestro propio cuerpo regule su temperatura y
sudoración en función de ellos. Dado que la hiperhidrosis es la manifestación más frecuente de
este trastorno la revisaremos con mayor precisión.
La hiperhidrosis es un motivo frecuente de
queja no motora que implica disfunción autonó-
mica. Según los estudios publicados que se revisen, su frecuencia en la EP varía de unos a otros.
De forma general podríamos concluir que la cifra de pacientes con EP que en algún momento
de la evolución aquejan algún tipo de trastorno
de la sudoración oscila entre un 30-65%10, 11. La
mayoría de los trabajos (pero no todos12, 13) parecen de acuerdo en afirmar que la hiperhidrosis
de estos pacientes predomina en cabeza, cuello y tronco, y se produce como un mecanismo
compensatorio de la hipohidrosis de palmas y
plantas por alteración nerviosa periférica, con el
fin de mantener una termorregulación proporcionada14, 15. Por lo tanto, no es de extrañar que
en un mismo paciente pueden coexistir hipo e
hiperhidrosis.
Muchas veces es asimétrica o localizada7,
como se ha demostrado al estudiar la sudoración
no sólo comparando EP y controles sino también
teniendo en cuenta por separado el lado corporal motóricamente más afectado en los casos.
Se ha comprobado que los episodios de hipersudoración aparecen principalmente con los
periodos off de la enfermedad o cuando el paciente está disquinético10, 16. La sudoración de los
periodos off puede deberse a un inadecuado
control dopaminérgico central. En estos casos la
sudoración es mayor cuando el paciente alcanza
la puntuación más alta de UPDRS en su subescala motora4.
La hiperhidrosis de las disquinesias puede
corresponderse con la excesiva actividad física
que en esos momentos presentan.
Al parecer, los pacientes que no presentan
fluctuaciones motoras no difieren, al menos significativamente, de los controles en cuanto a alteraciones de la sudoración.
No se ha demostrado que haya relación estadísticamente significativa entre trastornos de la
sudoración y duración de la enfermedad, estadio
de Hoehn & Yahr o puntuación global de UPDRS.
Tampoco parecen estar directamente asociados a
los diferentes tratamientos anti-parkinsonianos17.
Se han relacionado los trastornos de la sudoración con otros síntomas de disfunción autonómica. De este modo se dice que la hipohidrosis
aparece o es más pronunciada en pacientes que
a su vez aquejan hipotensión ortostática o impotencia7, 9. Por el contrario, la hiperhidrosis parece
asociarse más a hipersalivación o edemas de extremidades inferiores.
Pruebas diagnósticas
Para nuestra práctica diaria preguntas directas
sobre si el paciente ha percibido trastornos en su
sudoración o algunas preguntas existentes en al-
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
cipalmente del área pre-óptica del hipotálamo
anterior la que va a regular la sudoración transmitiendo los impulsos allí generados por las vías
autónomas de la médula y desde allí por las fibras simpáticas de los nervios espinales hacia las
glándulas sudoríparas de la piel3.
Todavía se debate si en la EP se produce
una alteración a nivel central, periférico o ambos. Parece ser que estudios post-morten han
identificado cambios patológicos en toda la red
autonómica, incluyendo hipotálamo, vías simpáticas, pero también vías parasimpáticas4-6. Podría deberse a la inclusión de estos trabajos no
sólo de EP sino también de otras enfermedades,
tipo atrofias multisitémicas (AMS), donde la disfunción autonómica es más difusa. En contraposición, algunos autores sugieren que la anormal
sudoración de los pacientes parkinsonianos refleja únicamente una disfunción pre-ganglionar7,
8
de las fibras simpáticas periféricas. Otros, sin
embargo, localizan la lesión a un nivel post-ganglionar9. Incluso hay trabajos que van más allá y
sugieren que la afectación pre-ganglionar se daría en EP de inicio y que conforme avanza la enfermedad la lesión se extendería también a fibras
post-ganglionares10.
Por tanto, como se puede comprobar después de revisar los principales trabajos publicados en la literatura, se puede concluir que no hay
un consenso en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en los trastornos de la
sudoración y que es necesario ampliar estudios
en este sentido.
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
REVISIÓN
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REVISIÓN
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
gunos cuestionarios de calidad de vida, pueden
ser suficientes para hacernos una idea de si el paciente está presentando este tipo de disfunción o
no, y en cuyo caso ahondar más en ello.
Pero si queremos ser más rigurosos podemos ayudarnos de una prueba neurofisiológica
fácilmente aplicable: la respuesta sudomotora
simpática cutánea (RSSC). Cualquier estímulo
que provoque una reacción emocional puede
generar cambios en la resistencia galvánica de
la piel. En el caso de esta técnica en concreto se
colocan dos electrodos, uno en la palma de la
mano y otro en el dorso. Si se produce sudoración ante un estímulo sensorial aplicado, el potencial de acción se invertirá por el acúmulo de
iones extravasados y podremos valorar esa inversión, medir su amplitud y la latencia desde que
hemos aplicado el estímulo hasta que ha aparecido el potencial18.
Diversos estudios han demostrado que los
pacientes con AMS presentan latencias más alargadas y amplitudes de potencial significativamente menores que los pacientes con EP y éstos
a su vez que los controles7.
28
trado claras relaciones con las escalas genéricas
de calidad de vida utilizadas en los diversos estudios (PDQ-39, EQ-5D). Esto puede deberse
a que una vez más este dato de disfunción autonómica no es bien valorado y únicamente se
incluyen preguntas genéricas o equívocas sobre
esta cuestión (ejemplo: sensaciones desagradables de calor o frío).
Tratamiento
El tratamiento de los trastornos de la sudoración
puede ser complejo, y, además, no disponemos
de guías claras a seguir. Lo primero es recomendar medidas generales como evitar ambientes
muy calurosos o mal ventilados, evitar ejercicios
intensos, utilizar ropas adecuadas y mantenerse
bien hidratados19.
Posteriormente, hay que intentar identificar
la “causa”. Es decir, en los pacientes en los que
la hipersudoración sea una manifestación más de
un periodo off habrá que intentar incrementar el
tratamiento dopaminérgico. Si ésta se produce
como consecuencia de discinesias severas el tratamiento irá encaminado a reducirlas.
Si no somos capaces de relacionar la hipersudoración con la fluctuación se podrá intentar tratar
el síntoma en sí mismo. Para ello se han utilizado
fármacos bloqueantes β-adrenérgicos10, 20. En casos severos con mal control farmacológico el uso
de toxina botulínica podría ser una opción10, 21.
Importancia en calidad de vida
A pesar de que los trastornos de la sudoración
podrían tener un claro impacto en los aspectos
psicológicos, sociales e incluso estéticos de la
vida de los pacientes con EP no se han encon-
Bibliografía
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29
Comentarios bibliográficos
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Síntomas no motores como queja inicial
en enfermedad de Parkinson: estudio
clínico-patológico
Sean S. O´Sullivan, David R. Williams, David A.
Gallagher, Luke A. Massey,
Laura Silveira-Moriyama, Andrew Lees
Movement Disorders 2008; 23 (1): 101-106.
30
Realizan los autores un estudio retrospectivo de
433 pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) y
confirmación anatomopatológica (Banco de cerebros
de Londres), identificando aquellos que debutan exclusivamente con síntomas no motores (SNM) en los
3 años previos al diagnóstico de EP.
Se recogieron las siguientes variables: edad
de inicio, duración de la enfermedad, historia familiar de EP, caídas, simetría de los síntomas al inicio,
temblor, rigidez, bradicinesia, reflejos posturales,
respuesta a levodopa, momento de inicio de alucinaciones y discinesias y tiempo de latencia hasta el
diagnóstico. Entre los SNM incluyen: dolor, síntomas
disautonómicos (disfunción urinaria, estreñimiento,
disfunción eréctil, hipotensión postural, trastornos
de la sudoración), sintomatología afectiva (depresión
o ansiedad) y “otros SNM” (alteraciones sensitivas o
visuales, letargia y disfunción cognitiva sin criterios
de demencia).
Resultados
El 21% de los pacientes debutan exclusivamente
con SNM, siendo el más frecuente el dolor (15%), seguido de síntomas urinarios (3,9%) y afectivos (2,5%).
El debut con SNM supone un retraso medio en el
diagnóstico de 6 meses con respecto a los pacientes
con clínica motora. Sólo un 16,5% de los pacientes
con SNM de inicio son diagnosticados del EP desde
el inicio frente al 67,5% de los pacientes que debutan con síntomas motores. Los diagnósticos erróneos
más frecuentes fueron: osteoartritis, enfermedad degenerativa de raquis, hombro congelado, depresión
y ansiedad.
Un 69,3% de los pacientes del grupo “no motor” son remitidos inicialmente a un especialista no
neurólogo y 14 de ellos fueron sometidos a técnicas
intervencionistas antes del diagnóstico de EP. A los
2 años del inicio de los SNM el 95,6% de los pacientes tenían alguno de los síntomas cardinales de EP.
Una vez realizado el diagnóstico sólo los síntomas
disautonómicos son más frecuentes en el grupo “no
motor”, mientras que el temblor es más frecuente
en el “grupo motor”. No se encuentran diferencias
significativas entre ambos grupos en el resto de variables analizadas, incluyendo la latencia de inicio y
respuesta a l-dopa, uso de agonistas dopaminérgicos o antidepresivos. El debutar con SNM se asocia
de manera significativa a una duración más corta de
la enfermedad.
Conclusiones
Entre las limitaciones del estudio, destacar: su
carácter retrospectivo, el sesgo de selección y la
variabilidad según los facultativos en recoger e interpretar los SNM. Además, algunos de los casos
de dolor incluidos podrían ser debidos a la rigidez
inicial de la EP no detectada en un primer examen.
Asimismo, en la mayoría de los casos no se recogen
trastornos de olfacción o de sueño REM, considerados síntomas prodrómicos frecuentes.
Hipotetizan que, el hecho de que los síntomas
disautonómicos sean más frecuentes en el grupo no
motor podría estar relacionado con la supervivencia
más corta de este subgrupo; sin embargo, no puede
concluirse puesto que no se analiza la gravedad de
los mismos ni las causas de muerte.
Aunque los pacientes con SNM sufren un retraso
en el diagnóstico, a los 2 años ambos grupos tienen
síntomas y signos similares, y el diagnóstico final correcto es similar en los dos. A pesar de las evidencias
de que los SNM responden peor a los fármacos dopaminérgicos, la respuesta a l-dopa es parecida en
los dos grupos, pero debe tenerse en cuenta que se
analiza la impresión clínica global y no la respuesta a
cada síntoma.
El estudio demuestra que los SNM pueden aparecer en estadios precoces de la EP, que su grado de
reconocimiento es bajo, siendo necesario un mayor
nivel de alerta en la detección de estos síntomas.
Se sugiere que la validación de un cuestionario de
“síntomas no motores” ayudaría a los facultativos a
identificar y tratar estos síntomas en fases iniciales.
Quality of life in Parkinson’s disease: the
relative importance of the symptoms
Shibley Rahman, Hall J. Griffin, MA,
Niall P. Quinn, Marjan Jahanshahi
Movement Disorders 2008; 23 (10): 1428-1434.
A lo largo de los últimos años se ha producido
un cambio en la valoración de enfermedades neurológicas crónicas como la enfermedad de Parkinson
(EP). Ahora, no sólo se examinan los síntomas motores de la enfermedad, también se valoran el im-
COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS
Resultados
Los cuestionarios muestran que los pacientes
en estadios más avanzados de la enfermedad tenían
puntuaciones más altas (peor QoL) que los pacientes
en estadios iniciales en todos los apartados de la
PDQ39 y la PDQ39-SI, excepto en las molestias corporales. Los predictores de QoL fueron identificados
a través de múltiples análisis de regresión. Se realizó
un análisis de regresión lineal final con todos los factores que habían mostrado ser predictores de QoL
en análisis de regresión previos, como variables independientes. Éstos fueron los siguientes: escala de
H y Y, BDI, BAI, de la lista de síntomas de EP (en on):
caídas, dificultad en vestirse, depresión, confusión,
fatiga, cambios on-off impredecibles, incontinencia
urinaria, estreñimiento, cefalea y dolor, de los síntomas de movilidad (en on) dificultad para darse la
vuelta y marcha con arrastre de pies.
En este estudio se valora la contribución relativa
de los síntomas de la enfermedad de Parkinson a la
calidad de vida. Los hallazgos muestran la influencia
de los síntomas físicos, autonómicos, complicaciones
de la medicación y problemas cognitivos/psiquiátricos en la calidad de vida de los pacientes con EP. Se
han corroborado hallazgos previos del deterioro de
la QoL en estadios avanzados de la enfermedad, y
además ha mostrado la peor calidad de vida en todos los campos de la PDQ39 excepto en el malestar
corporal. La escala de S y E emergió como un predictor significativo de QoL. Los problemas de movilidad, los síntomas relacionados con la medicación
(on-off impredecibles) y la depresión fueron los que
Conclusiones
Los resultados sugieren que los síntomas no motores serán objeto de intervención, bien médica o
con terapias alternativas, que mejoren la calidad de
vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Quantitation of non-motor symptoms
in Parkinson´s disease
Chaudhuri KR, Martínez-Martín P.
Eur J Neurol 2008; 15 (2): 2-8.
Desde el año 2006 un grupo multidisciplinario
de expertos y pacientes han desarrollado dos cuestionarios específicos para medir de forma estructurada las manifestaciones no motoras de la enfermedad
de Parkinson (EP), hasta entonces inexistentes:
- El primero fue un cuestionario de detección
(screening) de síntomas no-motores, denominado
NMSQuest.
- El segundo fue una escala unificada de síntomas no-motores dedicada a ser correlacionada con
la calidad de vida: NMSS.
Este artículo sintetiza los resultados de los estudios a ellos referidos intentando enfatizar en que
están disponibles y validados como nuevos instrumentos para detectar y expresar adecuadamente
parámetros básicos en la calidad de vida del paciente con EP.
Material y métodos
NMSQuest: consta de 30 preguntas autoadministradas referidas al último mes previo a la consulta y puede completarse en 5-7 minutos en la espera
previa.
Los investigadores del estudio inicial multinacional previamente publicado y ahora analizado (pertenecientes al Reino Unido, EEUU, Alemania, España e
Italia) incluyeron datos de 96 sujetos controles sanos
y 123 pacientes de EP (rango de edad de 41-87 años)
en diferentes estadios de Hoehn y Yahr. Se calculó la
puntuación total sumando las respuestas positivas
(“Sí”) que representaban el número de síntomas no
motores declarado por cada individuo. La puntuación total NMSQuest se asoció significativamente al
estadio de Hoehn y Yahr con una débil pero significativa correlación con la duración de la enfermedad;
sin embargo, no con la edad o con el subtipo de
presentación de EP (rígido-acinético, predominantemente tremórico o acinesia-temblor).
Con posterioridad se extendió a 548 pacientes
en todos los estadios, incluyendo EP pretratamiento
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Objetivo
Se pretende con el estudio considerar la importancia relativa de los síntomas específicos de la EP
en la calidad de vida de los pacientes. El estudio
se realizó en 130 pacientes, quienes contestaron
un cuestionario enviado por correo, que incluía al
PDQ39, como medida específica para la calidad de
vida. Lista de los 29 síntomas que incluían motores,
relacionados con la medicación, cognitivo/psiquiátricos, autonómicos y sensitivos. Lista de síntomas relacionados con la movilidad. Medidas de depresión
y ansiedad mediante las escalas de Beck, BDI y BAI.
Para la valoración del estadio de la enfermedad y
capacidad funcional se usaron las escalas de Hoehn
y Yahr (H&Y) y Schwab e England (S&E), respectivamente.
más influenciaron la calidad de vida. También contribuyen la confusión, los problemas de memoria,
alucinaciones visuales, disminución de la libido y los
dolores. Ningún síntoma autonómico tiene un efecto
significativo alto en la QoL.
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
pacto de la enfermedad y los tratamientos médicos
y quirúrgicos en la vida diaria, el bienestar psicológico del paciente y la capacidad para realizar su trabajo y vida social. Esto ha llevado al surgimiento de
medidas de calidad de vida (QoL) como herramienta
importante para cuantificar el verdadero impacto de
la enfermedad crónica.
31
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
COMENTARIOS BIBLIOGRÁFICOS
32
y en grado 5 de Hoehn y Yahr. Una de sus conclusiones fue una alta prevalencia de los síntomas no motores en la EP usando este instrumento (síntomas no
motores “mayores”: nicturia: 59,5%, urgencia urinaria: 53,6%, estreñimiento: 50,2%).
La mayoría de los pacientes y cuidadores comunicaron que el cuestionario era claro y que se ajustaba adecuadamente a los parámetros que valoraban
en su vida diaria. Se confirmó que el test comportaba viabilidad, validez y aceptabilidad y se concluye
su utilidad.
NMSS: se compone de 30 preguntas, distribuidas en 9 apartados, diseñadas para medir la frecuencia y severidad de los síntomas. El primer estudio clinimétrico de validación incluyó 242 pacientes
con EP sin demencia de todos los grupos de edad,
y se aplicaron, además, el NMSQuest, la UPDRS, la
Cumulative Illness Rating Scale Geriatric -CIRS-G- y
escalas de depresión, fatiga y calidad de vida. Los
más puntuados fueron el apartado de sueño, seguido de ánimo y de sistema urinario. Se encontró correlación entre la progresión de la enfermedad y la
importancia de los síntomas no motores, así como
de la forma predominantemente acinética de la EP
frente a la tremórica en este aspecto. De acuerdo a
la habilidad de la escala para predecir otras medidas
y a su validez convergente se encontró una muy alta
correlación entre la calidad de vida y el NMSQuest.
La potencia de la escala NMSS para predecir calidad
de vida fue más robusta que la de la UPDRS actual.
Sus resultados clinimétricos demuestran una calidad de datos, aceptabilidad, asunción de escalas,
consistencia interna, validez convergente y validez
entre grupos conocidos, satisfactoria.
Conclusiones
Están ya disponibles estas dos escalas, una de
screening validada y otra de medición holística;
asimismo, también válida para detectar sintomatología no motora en la EP. Los resultados confirman
que el NMSQuest detecta con seguridad las manifestaciones no motoras y que NMSS correlaciona
adecuadamente con los parámetros de calidad de
vida en la EP.
Agenda
Membership Meeting
Ciudad: Seattle (USA).
Fecha: 20-22 marzo 2009.
Más información: www.ataxia.org
● 4th Meeting of the UK PK NonMotor Group:
NonMotor Symptoms of PD
Ciudad: London (Reino Unido).
Fecha: 21 marzo 2009.
Más información: www.pdnmg.com/new-mtgs.htm
● 24th Conference of Alzheimer’s
Disease International
Ciudad: Singapur (República de Singapur)
Fecha: 25-28 marzo 2009.
Más información: www.adi2009.org/
● Marseille Neurosurgery 2009 Joint Annual
Meeting (EANS-SFNC).
Ciudad: Marsella (Francia).
Fecha: 27-31 marzo 2009.
Más información: www.kenes.com/eans-sfnc
ABRIL
● 37ème Réunion de la Société Européenne
de Neurologie Pédiatrique
Ciudad: Madrid (España)
Fecha: 2-4 abril 2009.
Más información: www.senp-neuropediatrie.org/
● 2nd International Conference on Psychogenic
Movement Disorders and Other
Conversion Disorders
Ciudad: Washington (USA).
Fecha: 2-4 abril 2009.
Más información: www.movementdisorders.
org/education/pmd/
● National Spasmodic Dysphonia Association
Annual Symposium
Ciudad: Charlotte (USA).
Fecha: 4 abril 2009.
Más información: www.dysphonia.org
● International Congress of Neurology and
Neurological Surgery NEUROCUBA 2009
Ciudad: La Habana (Cuba).
Fecha: 13-17 abril 2009.
Más información: www.surgytech.com/eventdetails.php?congressid=3558
de Invierno
Ciudad: Candanchú, Huesca (España).
Fecha: 14-17 abril 2009.
Más información: www.sen.es/pdf/2009/seminario_invierno_2009.pdf
● Asian and Oceanian Congress
of Clinical Neurophysiology
Ciudad: Seúl (Korea). Fecha: 15-18 abril 2009.
Más información: www.aoccn2009.com
● A Tribute to Mahlon DeLong, MD: Basal
ganglia: Function, Movement Disorders
and Treatment Options
Ciudad: Atlanta (USA).
Fecha: 17 abril 2009.
Más información: www.movementdisorders.
org/announcements
● VI Reunión Anual de la Sociedad
Andaluza de Epilepsia
Ciudad: Almería (España).
Fecha: 17-18 abril 2009.
Más información: www.sade2009.es
● The 3rd Congress Association of
Southeast Asian Pain Societies
(ASEAPS) and Neuropathic
Pain Special Interest
Group (NeuPSIG)
Ciudad: Bali (Indonesia).
Fecha: 17-20 abril 2009.
Más información: www.aseaps2009.net
● 20th National Meeting Of The British
Neuroscience Association
Ciudad: Liverpool (Reino Unido).
Fecha: 19-22 abril 2009.
Más información: www.bna.org.uk/bna2009
● IV-Neurotoxicity Society Meeting:
Neurochemical Mechanisms for
Neurodegenerative Disorders
Ciudad: Arica (Chile).
Fecha: 24-26 abril 2009.
Más información: http://nts.med.uchile.cl/2009
● 61st annual meeting American
Academy of Neurology
Ciudad: Seattle (USA).
Fecha: 25 abril - 2 mayo 2009.
Más información: www.aan.com/go/am
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
● National Ataxia Foundation Annual
● XXIV Seminario Nacional Neurológico
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
MARZO
33
AGENDA
● Cusco-Machupichu Satellite Meeting:
Neurotoxins and neurodegeneration
Ciudad: Cuzco (Perú).
Fecha: 27 abril - 1 mayo 2009.
Más información: http://nts.med.uchile.cl/2009/
progmachu.pdf
MAYO
● 77th AANS Annual Meeting
Ciudad: San Diego (USA).
Fecha: 2-6 mayo 2009.
Más información: www.aans.org
● Cursos Magistrales, Premiados Cátedra
REVISTA ESPAÑOLA DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
Santiago Grisolía 2009
Ciudad: Valencia (España).
Fecha: 4-6 mayo 2009.
Más información: www.sen.es/pdf/2009/grisolia_2009.pdf
34
● 6th Baltic Congress of Neurology
Ciudad: Vilnius (Lituania).
Fecha: 13-16 mayo 2009.
Más información: www.balcone2009.com
● XI Curso para Residentes: “Enfermedades
desmielinizantes”. Grupo de
Estudio de Enfermedades
Desmielinizantes de la SEN
Ciudad: San Sebastián (España).
Fecha: 21-22 mayo 2009.
Más información: www.sen.es/pdf/2009/desmieliniz_mir09_programa.pdf
● Neurología al Día
Ciudad: Barcelona/Madrid (España).
Fecha: 22-29 mayo 2009.
Más información: www.lubeck99.com/NAD09/Index.htm
● European Stroke Conference (ESC)
Ciudad: Estocolmo (Suecia).
Fecha: 26-29 mayo 2009.
Más información: www.eurostroke.eu
● XXII Congreso Nacional de la Sociedad
Española de Arteriosclerosis
Ciudad: Pamplona (España).
Fecha: 27-29 mayo 2009.
Más información: www.searteriosclerosis.org/
web/contenidos/secciones/90/xxii-congreso-nacional-pamplona-2009
● XXXIV Reunión Anual de la Sociedad Española
de Neurología Pediátrica
Ciudad: Bilbao (España)
Fecha: 28-29 mayo 2009.
Más información: www.suportserveis.es/cgi-bin/
veucongresCas.asp?id=204
● 19th Alzheimer Europe Conference
Ciudad: Bruselas (Bélgica).
Fecha: 28-30 mayo 2009.
Más información: www.alzheimer-europe.org
NORMAS DE PUBLICACIÓN
1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Trastornos del Movimiento.
Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina,
8º, 1º derecha, 28036 Madrid. Los trabajos se remitirán
por correo electrónico (informacion@lineadecomunicacion.com) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.
2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siempre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente
sometidos para su evaluación en otra revista. Los originales aceptados quedarán en propiedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista
Española de Trastornos del Movimiento.
3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e
informará de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas
modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 15 días a partir de la recepción del citado informe.
Secciones
de la revista
Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, donde el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.
Originales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clínica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología,
anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras
y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista incluyendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.
Originales breves (notas clínicas): trabajos originales
de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar 5 folios y 4 figuras y/o tablas.
Cartas al director: comentarios relativos a artículos
recientes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.
Otras secciones: crítica de libros: textos breves (una
página de 2.000 espacios) de críticas de libros para
su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección
agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados
que se remitan.
Presentación
y estructura de los trabajos
Los originales deberán ser mecanografiados a doble
espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A4 por una
sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las
páginas numeradas correlativamente.
Estructura: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Resultados y Discusión. En trabajos
especialmente complejos podrán existir subapartados
que ayuden a la comprensión del estudio.
Primera página: en la primera página figurarán en el
orden que se citan:
1.- Título: debe ser conciso e informativo.
2.- Nombre completo - sin abreviaturas - y apellidos
del autor o autores.
3.- Centro y Departamento en que se realizó el
trabajo.
4.- Nombre del autor y dirección postal.
5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.
Resumen con palabras clave: se acompañará un resumen en castellano de unas cuatro líneas y el mismo
traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo)
también en ambos idiomas.
Bibliografía: las citas se presentarán según el orden
de aparición en el texto, con numeración correlativa
en superíndices, vaya o no acompañada del nombre
de los autores en el texto.
Las citas se comprobarán sobre los originales y se
ordenarán según las normas de Vancouver disponibles
en http://www.icmje.org
Ilustraciones: se podrán publicar en blanco y negro,
o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas
identificables, es necesario tener la autorización para
su publicación. Las microfotografías deben incluir escala de medidas.
Si las ilustraciones son originales sobre papel o
transparencia, las fotos han de ser de buena calidad,
bien contrastadas. No remita fotocopias.
Ilustraciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos por
pulgada.
Si las figuras no son originales, aun cuando cite la
procedencia o las modifique, debe obtener permiso
de reproducción del autor o de la editorial donde se
publicó originalmente.
Vol. II - Nº 1 - Marzo de 2009
de manuscritos
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Envío
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Proyecto2
18/10/07
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