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SELECCIÓN BIBLIOGRÁFICA
Fibrosis quística
Grupo de Fibrosis Quística de Neumomadrid*
1. Mechanism of Disease. Cystic fibrosis
Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. N. Engl J Med 2005; 352:
1992-2001.
Comentado por Mª Concepción Prados Sánchez. Unidad de
Fibrosis Quística. Servicio de Neumología. Hospital La Paz.
Madrid
En este artículo se hace una revisión muy detallada de la fibrosis quística (FQ), empezando por el recuerdo histórico de cómo
se evidenció que se trataba de una enfermedad genética, en 1949,
por Lowe y colaboradores. Posteriormente, se comprobó que se
trataba de alteración genética que afectaba un canal de cloro, proteína que se llamó reguladora transmembrana de la FQ o CFTR y
al gen productor CFTR.
Esta proteína es parte de un conjunto multiproteico, regulado
por una protein-kinasa A, dependiente de AMPc. Se ha visto que
la ausencia de la proteína influye la acción de otros genes moduladores que, a su vez, pueden modificar el fenotipo y ayudaría a
explicar la diferencia de gravedad entre los enfermos.
La obstrucción de las glándulas submucosas contribuye a la
secreción de un moco grueso, viscoso y mucopurulento, dominado por los neutrófilos, que favorece las infecciones. Muchos son
los patógenos que pueden colonizar las vías respiratorias. Algunos de ellos pueden adaptarse a estas vías aéreas, de forma que se
mantenga su crecimiento impidiendo el paso de los antibióticos,
como ocurre con la P. aeruginosa.
Recuerda que la inflamación es otro de los pilares que contribuye al deterioro de la función pulmonar, ya que se han encontrado concentraciones elevadas de diversas sustancias proinflamatoria como interleukina-8 y -6, factor de necrosis tumoral α, etc.
Estas alteraciones en la proteína han servido para el diagnóstico de la enfermedad, mediante el análisis de los iones cloruro en la piel o la diferencia de potencial nasal.
Se repasa el defecto genético y las más de 1.000 mutaciones
asociadas. En el 70% de los casos se trata de la ΔF 508, catalogada como defecto de clase II o alteración en la maduración y degranulación de la proteína. Se han descrito cinco defectos según
la mutación que porte el enfermo.
*Grupo de Fibrosis Quística de Neumomadrid: M.C. Prados Sánchez,
M.I. Barrio Gómez de Agüero, M.T. Martínez Martínez, R.M. Girón
Moreno, M.C. Antelo Landeira, E. Villalobos Pinto, A. Salcedo Posadas.
M.C. Martínez Carrasco.
REV PATOL RESPIR 2006; 9(4): 197-200
El estudio de las mutaciones ha contribuido a que se piense
en una terapia curativa para la enfermedad, asociada a la terapia
génica, aunque todavía está por llegar.
2. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis
Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, Handler A,
Pace R, Zou F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 1443-53.
Comentado por Mª Concepción Prados Sánchez. Unidad de
Fibrosis Quística. Servicio de Neumología. Hospital La Paz.
Madrid
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad que refleja las
mutaciones en el gen de la conductancia transmembrana de la
fibrosis quística (CFTR). Existe una gran variabilidad en la supervivencia y fenotipo de la enfermedad, incluso entre homocigotos para la mutación más prevalente (ΔF508). Aunque el ambiente puede influir en el fenotipo, es probable que existan variaciones genéticas adicionales (genes modificadores) que contribuyan a la expresión final del fenotipo.
Para estudiar esta posibilidad, los autores analizan en dos
fases la influencia de otros genes. En la primera fase, estudian en
pacientes homocigotos para la ΔF 508, la acción de varios genes
que podrían actuar como modificadores, con cinco características: a) sólo estudian esta mutación en homocigosis; b) enfermos
en los dos extremos de la función pulmonar: leves y graves; c)
emplean el FEV1 actual; d) y lo comparan con el FEV1 de cinco
años antes; e) recogen en número importante para aumentar el poder estadístico. En la segunda fase, realizan un estudio de replicación sólo en tres centros con enfermos en cualquier rango espirométrico y portadores de cualquier genotipo CFTR asociado a
mutaciones con insuficiencia pancreática.
De los 10 genes estudiados, se ha demostrado que el codón
10 cc del TGFβ1 actúa como modificador adverso de la función
pulmonar, de forma similar a como lo hace en el asma. Sin embargo, en la EPOC tiene un papel protector, lo que lleva a pensar que los mismos polimorfismos genéticos pueden proteger o
no, según el ambiente o la acción de otros factores genéticos.
3. Review of outcomes of neonatal screening for cystic
fibrosis versus non-screening in Europe
Dankert-Roelse JE, Merelle ME. J Pediatr 2005; 147: S15-20
Comentado por Mª Isabel Barrio Gómez de Agüero. Sección
de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil la Paz. Madrid
197
En este suplemento se analizan los resultados de los programas de screening neonatal en distintos países, tanto en Estados Unidos como en Europa. En este artículo, los autores revisan los resultados europeos publicados, para analizar si el screening neonatal conlleva a un mejor pronóstico. Utilizan como parámetros de
medida la supervivencia, mortalidad temprana, estado pulmonar,
nutricional y el número de ingresos hospitalarios. También se analiza el comportamiento reproductivo en los padres y familiares.
Los pacientes nacidos en las últimas dos décadas en programas de detección neonatal demuestran que tienen un desarrollo
ponderoestatural normal durante la infancia. La mayoría de los
estudios demuestran que tienen menor daño pulmonar y requieren menos hospitalizaciones que el grupo diagnosticado sin programa de screening. En Francia (Bretaña) ha habido una reducción del 15,7% de prevalencia en FQ tras la introducción del programa de detección neonatal.
Concluyen que hay cada vez una mayor evidencia de que el
screening neonatal de la FQ previene la muerte temprana y conlleva una situación clínica mejor y más prolongada en estos pacientes.
4. Sweat- testing: a review of current technical
requirements
Beauchamp M, Lands LC. Pediatr Pulmonol 2005; 39:
507-11.
Comentado por: Mª Teresa Martínez Martínez. Servicio de
Neumología. Unidad de Fibrosis Quística. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
El test del sudor continúa siendo un componente clave en el
diagnóstico de la fibrosis quística. El transporte iónico anormal,
que ocurre en esta enfermedad, se demuestra por la presencia de
altas concentraciones de sodio y cloro en sudor; no obstante, es el
análisis cuantitativo de los niveles de cloro el que se acepta mayoritariamente como el test más discriminatorio para el diagnóstico de la fibrosis quística. En este artículo, los autores realizan
una descripción general del test del sudor y de los diferentes sistemas más utilizados, revisando los aspectos técnicos relacionados con su procedimiento. Se analizan las ventajas y desventajas
que ofrecen cada uno de ellos, los problemas que pueden surgir y
la interpretación de los resultados. Dejan claro que las medidas
físico-químicas tales como la osmolaridad y la conductividad no
aportan más que aproximaciones de los niveles de electrólitos
en sudor y, por lo tanto, tan sólo deben ser considerados como valores de screening. Para valores de conductividad (screening), una
cifra superior o igual a 50 mmol/l indicaría la necesidad de repetir el test. Un paciente con un resultado positivo o borderline
para un test de screening debería ser remitido a un centro con experiencia, para repetir y confirmar el test. El diagnóstico de certeza recae en el análisis cuantitativo de los niveles de cloro en sudor, que es el test que ofrece mayor precisión, siempre que se
acompañe de una clínica compatible. Los valores de referencia
para el cloro en sudor son: inferior a 40 mmol/l, negativo; 40-60
mmol/l, borderline; y superior a 60 mmol/l compatible con fibrosis quística. Los autores comentan que algunos estudios sugieren que el punto de corte para un resultado positivo en recién
nacidos debería descender a 30 mmol/l para descartar la posibilidad de falsos negativos. También ofrece un listado de otras causas que pueden dar lugar resultados erróneos del test del sudor,
como problemas técnicos y fisiológicos. El artículo concluye re198
comendando que el test del sudor debe ser realizado por personal
competente familiarizado con la técnica y el equipo que maneja
y que debería estar restringido a los centros que realizaran un volumen significativo de tests al año.
5. Late diagnosis defines a unique population of long-term
survivors of cystic fibrosis
Rodman DM, Polis JM, Helshe SL, Sontag MK, Chacon C,
Rodman RV, et al. AM J Respir Crit Care Med 2005; 15:
621-6.
Comentado por: Rosa María Girón Moreno. Servicio de Neumología. Hospital de La Princesa. Madrid
La expectativa de vida de los pacientes con fibrosis quística
(FQ) se ha incrementado de forma considerable en las últimas décadas, como consecuencia del seguimiento en unidades multidisciplinarias y del avance farmacológico. Hoy día, la mediana de
supervivencia de la enfermedad es de unos 32,9 años; no obstante, hay un grupo de pacientes que llega a superar esa edad.
En este trabajo se seleccionaron los pacientes con FQ mayores de
40 años controlados en el Centro Médico de Jewish, durante el
periodo comprendido entre los años 1992 y 2004. Los 55 enfermos se clasificaron, según la edad del diagnóstico en: “diagnóstico precoz” (infancia) o “diagnóstico tardío” (edad adulta), y se
analizaron las características clínicas de los dos subgrupos. El grupo de diagnóstico precoz (28 pacientes), con una edad media al
diagnóstico de 2 años (rango 0,1-15 años), fueron predominantemente varones, insuficientes pancreáticos, colonizados por Pseudomonas aeruginosa y, con mayor frecuencia, homocigotos de la
mutación delF508. Sin embargo, el grupo de diagnóstico tardío
(27 pacientes), con una edad media al diagnóstico de de 48,8 años
(rango 24-72,8 años), fueron mujeres en su mayoría, suficientes
pancreáticos, presentaron una menor proporción de colonizaciones por Pseudomonas aeruginosa, diabetes y homocigosis de la
mutación del F508 y, por el contrario, mostraron una mejor función pulmonar y más cultivos positivos con micobacterias ambientales que el grupo diagnosticado de forma precoz. Este trabajo concluye, por tanto, que entre los pacientes adultos con FQ,
se pueden distinguir dos subgrupos, con unas peculiaridades clínicas claramente diferentes: los de diagnóstico en la infancia y los
de diagnóstico en la edad adulta.
6. Misdiagnosing Cystic Fibrosis in the era of gene analysis
Moser CH, Nussbaum E, Thompson R. Pediatr Pulmonol
2005; 9: 379-81.
Comentado por: M. Carmen Antelo Landeira. Sección de Neumología Pediátrica. Hospital Infantil La Paz. Madrid
Desde el descubrimiento del gen de la FQ en 1985, la descripción de nuevas mutaciones ha sido imparable. A pesar de la
gran ayuda que ha supuesto la genética, siempre se deben evaluar
el genotipo y el fenotipo. El diagnóstico exige la clínica consistente en síntomas sinupulmonares con o sin insuficiencia pancreática junto con la elevación del cloro en sudor (≥ 60) o dos mutaciones causantes de enfermedad situadas en diferentes cromosomas.
En este artículo se comenta el caso de un paciente diagnosticado durante varios años de FQ por estudio genético prenatal al
presentar dos mutaciones identificadas en ese momento como específicas de FQ. A raíz de un estudio en otro familiar se replanteó
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 Nº 4 - OCTUBRE-DICIEMBRE 2006
el caso dada la buena evolución y la normalidad del test del sudor. Una de las mutaciones que presentaba, la 1148T, se había retirado años después de describirse, de los paneles de diagnóstico
de FQ. Por lo tanto, el diagnóstico de la FQ no debe de ser exclusivamente genético sino que debe de ser complementado con
los criterios clínicos clásicos.
7. Early detection of lung disease in preschool children
with cystic fibrosis
Bush A, Davies J. Curr Opin Pulm 2005; 11: 534-8.
Comentado por: Enrique Villalobos Pinto. Sección de Neumología. Hospital Infantil Niño Jesús. Madrid
Los niños recién nacidos afectos de fibrosis quística (FQ) tienen pulmones normales, pero rápidamente desarrollan enfermedad pulmonar crónica que, finalmente, será fatal en la mayoría de
ellos.No está claro si la inflamación precede a la infección o viceversa, pero sí se han llegado a aislar mediadores que lesionan
el epitelio pulmonar como la elastasa de los neutrófilos.
La evaluación convencional de los lactantes descansa en síntomas y signos físicos, así como en la radiología de tórax. La espirometría puede realizarse en edad escolar, pero en ocasiones ya
hay evidencia de obstrucción fija al flujo aéreo.
Estudios de función pulmonar usando la técnica de compresión rápida tóraco-abdominal han mostrado que ya al diagnóstico los lactantes tienen obstrucción al flujo aéreo, incluso sin haber evidencia clínica o microbiológica. La broncoscopia ha mostrado evidencia de inflamación e infección incluso ya a las pocas semanas de vida.
Las nuevas terapias hacen si cabe más urgente el determinar
si los niños en edad preescolar van a empezar a deteriorarse y cuáles van a poder responder a la terapia convencional. En este artículo se hace una revisión de los métodos actualmente disponibles
en este contexto.
La espirometría es fácil de realizar para niños en edad preescolar; pero los lactantes requieren sedación por lo que esta técnica no puede ser usada como método de seguimiento de la función pulmonar. Se establecen unos criterios de control de calidad para la espirometría en niños en edad preescolar.
Se han realizado, asimismo, estudios midiendo la DLCO, no
concluyentes.
Se han realizado técnicas de pletismografía, midiendo la resistencia específica de la vía aérea (sRaw), de medición de resistencias por interrupción (Rint) y de oscilación forzada; de estas técnicas, tan sólo la sRaw ha resultado consistentemente anormal en la fibrosis quística.
Recientes estudios han querido valorar el mezclado de gases,
marcador exquisitamente sensible de enfermedad de la vía aérea
distal. Se ha usado el lavado de nitrógeno con O2 al 100%, y últimamente se han empleado gases inertes como el SF6, usándose
el índice de aclaramiento pulmonar (LCI) calculado a partir de la
caída del 1/40 de la concentración inicial insuflada del gas. Esta
técnica se ha usado en todos los grupos de edad. Se describen dos
estudios transversales recientes que comparan esta técnica con
otras de las comentadas previamente, resultando el LCI como el
parámetro más sensible en detectar anomalías de la función pulmonar en estos pacientes.
Se describen diversos estudios que hablan a favor del papel
que juega el TACAR en la precocidad del diagnóstico de anomalías anatómicas en pacientes con FQ, siendo en ocasiones más
Grupo de Fibrosis Quística de Neumomadrid. Fibrosis quística
sensible que la espirometría, según se detalla en un estudio longitudinal sobre 48 niños. Se establece la necesidad de considerar
este estudio dentro del arsenal diagnóstico de esta enfermedad en
combinación con estudios sensibles de la función pulmonar.
Se habla asimismo del papel que la broncoscopia puede jugar
en el diagnóstico precoz de esta enfermedad, sin hallazgos claramente concluyentes.
Como conclusión, se pueden usar distintas técnicas para detectar y monitorizar enfermedad precoz pulmonar en pacientes
con fibrosis quística. Existe necesidad de más estudios longitudinales, y que comparen estas técnicas, en relación con el status inflamatorio e infeccioso del paciente, siempre teniendo en cuenta
que el FEV-1 permanece normal hasta estadios tardíos en los cuales nos podrá servir como un método excelentemente válido de
seguimiento de nuestros pacientes.
8. Pneumothorax in cystic fibrosis
Flume P, Starnge C, Ye X, Ebeling M, et al. Chest
2005;128: 720-9.
Comentado por: Rosa María Girón Moreno. Servicio de Neumología. Hospital de La Princesa. Madrid
El neumotórax espontáneo es una complicación descrita en los
enfermos con FQ. Se postula que la retención de secreciones pulmonares que se produce en estos pacientes incrementaría la presión
intrapulmonar originando el neumotórax. En este trabajo, se analizaron, en los 28.858 pacientes del Registro Americano de la Fundación de Fibrosis Quística (años 1990-1999), los factores de riesgo de neumotórax, así como el pronóstico. La media de incidencia anual fue de 0,64% y un 3,4% en el total de enfermos. La prevalencia de neumotórax aumentó con la edad (21,9 ± 9,1 años) y
con la gravedad de la obstrucción pulmonar (75% de los pacientes tuvieron FEV1 < 40%). Se observó una prevalencia similar en
hombres que en mujeres. Los principales factores de riesgos de neumotórax fueron: la colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa (OR 2,3), Burlkholderia cepacia (OR 1,8) o Aspergillus
(OR 1,3), un FEV1 < 30% del predicho (OR 1,5), nutrición enteral (OR 1,5), MEDICAID INSURANCE (OR 1,1), la insuficiencia
pancreática (OR 1,4), la aspergilosis broncopulmonar alérgica (OR
1,5) y la hemoptisis masiva (OR 1,4). En general, después del neumotórax existió un incremento de la morbilidad (mayor número de
hospitalizaciones y de días de ingreso hospitalario) y de la mortalidad en los dos años siguientes al episodio.
Se concluye que el neumotórax es una complicación grave en
la FQ, que se origina en mayor proporción en pacientes de más
edad y grado avanzado de la enfermedad, y que implica un aumento claro de la morbimortalidad. Aproximadamente 1 de cada
167 enfermos sufren un neumotórax cada año.
9. Tratamiento antimicrobiano frente a la colonización
pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente
con fibrosis quística
Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J,
Gartner S, Álvarez A, Salcedo A,Oliver A y GarcíaQuetglas E, en representación del Grupo Español de
Consenso del Tratamiento Antimicrobiano en el Paciente
con Fibrosis Quística. Arch Bronconeumol 2005; 41 (Suppl
1): 1-25.
Comentado por: Antonio Salcedo Posadas. Sección de Neumología Pediátrica. Hospital Gregorio Marañón. Madrid
199
En la actualidad, la supervivencia en fibrosis quística (FQ)
está íntimamente relacionada con la colonización-infección bacteriana crónica broncopulmonar que genera un aumento del número de exacerbaciones respiratorias y de ingresos hospitalarios
con el subsiguiente deterioro funcional. El germen más frecuentemente implicado en este deterioro es Pseudomonas aeruginosa
muy por encima de otros gérmenes habituales en FQ como son
Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp., Burkholderia cepacia o determinadas micobacterias.
Han sido elaborados muchos protocolos de actuación dirigidos a evitar la adquisición de dicho germen y a erradicarlo en
los primeros momentos de su adquisición, antes de que se pongan
en marcha los mecanismos de defensa bacterianos que impidan la
erradicación.
En esta publicación se transcribe un documento de consenso
sobre la norma de actuación frente a la colonización-infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en FQ elaborado en nuestro
país por diferentes expertos de diversas sociedades implicadas en
el control y seguimiento de este tipo de enfermos.
Las sociedades participantes, con expertos elegidos en cada
una de ellas por sus órganos directivos que compusieron el denominado Grupo Español de Consenso del Tratamiento Antimicrobiano en el Paciente con Fibrosis Quística, fueron la Sociedad Española de Fibrosis Quística (SEFQ), la Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP), la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), la Sociedad
Española de Quimioterapia (SEQ) y la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).
Esta normativa ha sido confeccionada, por lo tanto, por neumólogos pediatras, neumólogos de adultos, expertos en FQ, microbiólogos y farmacólogos, que han mejorado enormemente su
contenido, las posibilidades de difusión y su utilidad para los diferentes grupos españoles que tratan pacientes con esta patología.
En la publicación se detalla la historia natural de la colonización-infección por Pseudomonas aeruginosa, su epidemiología
y la monitorización microbiológica deseable, haciendo una exposición detallada de los diferentes patrones microbiológicos de
colonización-infección pulmonar por este microorganismo que va
a ser fundamental para decidir la estrategia terapéutica.
Los objetivos en el tratamiento frente a la colonización-infección por Pseudomonas aeruginosa y la actitud a tomar en cada
caso en relación a la catalogación de la fase de la enfermedad son
claramente definidos aportando esquemas y cuadros que clarifican y simplifican la norma de actuación. De esta forma se estratifican los enfermos con primer aislamiento del germen en fase
200
estable o en exacerbación, enfermos con infección-colonización
crónica, pacientes con exacerbaciones respiratorias o presencia
de casos especiales con gérmenes multirresistentes o combinación
de microorganismos.
A lo largo del artículo se realza la importancia del desarrollo de
resistencias a los antimicrobianos y se analizan aspectos de farmacocinética y farmacodinámica de la terapéutica antimicrobiana.
El control y seguimiento del enfermo con FQ es también analizado con una puesta al día de la norma de actuación ante todo
paciente con FQ desde el momento del diagnóstico antes de la adquisición del germen, ante su primer aislamiento y a lo largo de
su evolución pasando de colonización intermitente a crónica y adquisición del fenotipo mucoide responsable del deterioro. Para
ello se especifican los parámetros clínicos, analíticos, funcionales, microbiológicos y por técnicas de imagen útiles para la valoración de la eficacia de la prevención de la adquisición del germen y tratamiento de su aislamiento y colonización e infección
crónicas. Además, se especifican las medidas de control epidemiológico efectivas para disminuir la posibilidad de transmisión.
10. Trasplante pulmonar en enfermedades supurativas
De Pablo A, López S, Ussetti P, Carreño MC, Laporta R,
López García-Gallo, Ferreiro MJ. Arch Bronconeumol
2003; 41: 225-9.
Comentado por: M. Carmen Martínez Carrasco. Sección de
Neumología Pediátrica. Hospital Infantil La Paz. Madrid
Entre los años 1991-2002 se realizaron 171 trasplantes pulmonares en la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, 27 fueron en
pacientes con fibrosis quística (FQ) y 17 en bronquiectasias de
otras etiologías. En el momento del trasplante la función pulmonar mostraba grave obstrucción bronquial e insuficiencia respiratoria. Sólo la presión arterial de oxígeno, fue significativamente menor en los pacientes con bronquiectasias no FQ. El
91% presentaba colonización bronquial, 64% Pseudomonas spp,
en un 9% multirresistente. Un año después del trasplante un
34% seguían mostrando colonización bronquial. La supervivencia al año fue del 79% y a los 5 años del 49% sin diferencias
significativas entre los pacientes con FQ y el resto de las enfermedades supurativas, ni entre los pacientes con o sin colonización por Pseudomonas spp. Sólo 2 pacientes fallecieron por
neumonía bacteriana en el primer mes del trasplante pulmonar. Concluyen que, a pesar de que la colonización de la vía aérea de los pacientes con enfermedad supurativa complica el manejo tras el trasplante pulmonar, los resultados en término de
supervivencia son buenos.
REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 Nº 4 - OCTUBRE-DICIEMBRE 2006