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Radio-223 en pacientes con CPRC: de la evidencia a la experiencia clínica. Pablo Borrega García Servicio de Oncología Médica. Hospital “ San Pedro de Alcántara” Cáceres 223Ra: Mecanismo de acción • El 223Ra presenta una alta afinidad por la matriz estromal del hueso neoformado, formando complejos con la hidroxiapatita en zonas de elevado recambio celular como son las metástasis óseas osteoblásticas1,2. El rápido bloqueo de las partículas α da lugar a un efecto muy localizado, lo que minimiza el daño en zonas adyacentes como la médula ósea y el tejido sano1,3-5. . Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62(11):3120-5. 2. Henriksen G, et al. J Nucl Med. 2003;44(2):252-9. 3. Nilsson S, et al. Poster presented at the 52th ASTRO Annual Meeting. San Diego, USA. October 2010. 4. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(12):1346-58. 5. McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51. 1 223Ra: • Mecanismo de acción La elevada transferencia lineal de energía de las partículas α provoca rupturas irreparables en las dos cadenas del ADN de las células tumorales contiguas1: efecto citotóxico potente2-4.. Efecto del 223Ra sobre el ADN: roturas irreparables Efecto los emisores de partículas β sobre el ADN: roturas reparables 1. Parker C. Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(3):379 87. 2. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62(11):3120-5.. 3. Liepe K. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(12):1346-58. 4 McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9):1341-51. ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer): Un ensayo clínico fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas sintomáticas (CPRCm). Objetivo primario: evaluar el efecto de dicloruro de 223Ra sobre la supervivencia global. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Estudio en fase III ALSYMPCA Criterios exclusión • Pacientes con CPRCm sintomático (en tratamiento con analgésicos o RT antiálgica en las 12 semanas previas) confirmado mediante gammagrafía ósea (≥ 2 metástasis óseas) • No metástasis viscerales conocidas, • Mejor tratamiento estándar (radioterapia local, corticoides, antiandrógenos, ketoconazol, antiestrógenos, estramustina) • PSA basal de ≥ 5. • Testosterona sérica ≤ 50 ng/dl tras orquiectomía, tratamiento con análogos de la LHRH o tratamiento con fosfato de poliestradiol • ECOG de 0-2, • Expectativa de vida ≥ 6 meses • Función hematológica, renal y hepática adecuada. Los criterios de inclusión permitían que el paciente hubiese recibido tratamiento con docexatel. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23 . • Haber recibido quimioterapia en las 4 semanas previas o no haberse recuperado de los acontecimientos adversos causados por ésta. • Haber recibido radioterapia externa en hemicuerpo o radioterapia sistémica con radioisótopo en las 24 semanas anteriores. • Haber recibido una transfusión o haber usado estimuladores de la eritropoyetina en las 4 semanas anteriores. • Presentar adenopatías de > 3 cm de diámetro en el eje más corto. • Presentar o haber presentado metástasis viscerales, y compresión medular inminente o establecida. L.ES.MA.03.2016.0956 Criterios inclusión Estudio en fase III ALSYMPCA Diseño: Estudio doble ciego, multicéntrico y aleatorizado. 614 307 Periodo de inclusión: Junio de 2008 a Febrero de 2011 136 hospitales de 19 paises Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. BSC: best estandar of care: radioterapia local, glucocorticoides, antiandrógenos, ketoconazol, estrógenos como dietilestilbestrol o estramustina. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables de eficacia Principal • Supervivencia global. Secundarias El tiempo hasta el primer evento óseo sintomático (SSE) El tiempo hasta el incremento de la fosfatasa alcalina. El tiempo hasta el incremento del PSA. Porcentaje de pacientes con respuesta de la fosfatasa alcalina Porcentaje de pacientes con normalización de la fosfatasa alcalina. • Seguridad. • Calidad de vida. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. SRE: eventos óseos (skeletal-related events); PSA: antígeno prostático específico. L.ES.MA.03.2016.0956 • • • • • Estudio en fase III ALSYMPCA Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. L.ES.MA.03.2016.0956 WHO ladder for cancer pain: • 1 – Dolor leve (sin uso de opiaceos) • 2 – Dolor moderado (uso ocasional de opiaceos) • 3 – Dolor severo (uso diario de opiaceos) Estudio en fase III ALSYMPCA Variable principal de eficacia: supervivencia global • Dicloruro de 223Ra redujo un 30% el riego de muerte vs. placebo. • Tras el análisis interino (con 314 muertes) se permitió el crossover • Estos datos corresponden a al análisis tras 528 muertes, antes del crossover Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Estudio en fase III ALSYMPCA Variable principal de eficacia: supervivencia global El beneficio sobre la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos de pacientes analizados. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE • Dicloruro de 223Ra redujo un 34% el riego de padecer un SSE vs. placebo1,2. p < 0’001 1. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. 2. Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE • El principal beneficio fue la reducción de la necesidad de EBRT y una menor incidencia de compresión medular. Compresión medular Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46. Efficacy and Safety of Radium-223 Dichloride in Patients with Castrationresistant Prostate Cancer and Symptomatic Bone Metastases, with or without Previous Docetaxel Use: A Prespecified Subgroup Analysis from the Randomised, Double-blind, Phase 3 ALSYMPCA Trial. Hoskin P, ET AL. LANCET ONCOL. 2014;15(12):1397–406. Análisis preestablecido de subgrupos Tratamiento previo con docetaxel: más jóvenes y con enfermedad más avanzada • De los 921 pacientes aleatorizados en el estudio ALSYMPCA, 526 (57%) habían sido previamente tratados con docetaxel. • Los pacientes que recibieron docetaxel fueron por lo general: o Más jóvenes (mediana de edad: 69 años vs. 74 años en los que no recibieron docetaxel), y o Presentaban una enfermedad más avanzada (p. ej. una proporción mayor de pacientes con > 20 metástasis, un nivel de PSA superior y más dolor). Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406. Análisis preestablecido de subgrupos Tratamiento previo con docetaxel (II) Dicloruro de 223Ra demostró prolongar la supervivencia global tanto en pacientes que recibieron tratamiento previo con docetaxel como en los que no. Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406. Incidence of Grade 3 or 4 Hematologic AEs, Regardless of Prior Docetaxel Use (Safety Population) Overall, there was a low incidence of grade 3 or 4 myelosuppression in both docetaxel subgroups. • Patients with prior docetaxel use had a higher incidence of grade 3 or 4 thrombocytopenia with radium-223 versus placebo (9% vs 3%, respectively) • Incidences of grade 3 or 4 anemia and neutropenia were similar between radium-223 and placebo treatment groups within each docetaxel subgroup PREVIOUS DOCETAXEL USE NO PREVIOUS DOCETAXEL USE Anemia 50 (14) 24 (14) 27 (11) 15 (12) Leukopenia 5 (1) 1 (1) 3 (1) 0 Neutropenia 11 (3) 1 (1) 2 (1) 1 (1) Thrombocytopenia 31 (9) 5 (3) 7 (3) 1 (1) AEs, adverse events. *Occurring in at least 5% of patients in either treatment group. SOURCE: Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406. 1 L.ES.MKT.02.2016.0935 PATIENTS WITH GRADE 3 or 4 HEMATOLOGIC AEs*, RADIUM-223 PLACEBO RADIUM-223 PLACEBO (n=347) (n=171) (n=253) (n=130) n (%) Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE El tiempo hasta un SSE fue mayor en el grupo de Radio 223 frente al grupo placebo (16’5 vs 10’1 meses, HR 0’65, p = 0’0039) La supervivencia libre de SSE fue significativamente mayor en el grupo de Radio 223 que en el grupo placebo (9 vs 6’4 meses, HR 0’69, p < 0’0001) Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (I): SSE Sator O. Et al. The Lancet Oncology. 2014;15(7):738-46. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia (II): biomarcadores Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Estudio en fase III ALSYMPCA Seguridad Acontecimientos adversos con una frecuencia ≥ 5%* Dicloruro de 223Ra fue seguro y bien tolerado durante el tratamiento. *En el grupo 223Ra Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Estudio en fase III ALSYMPCA Variables secundarias de eficacia: calidad de vida Con dicloruro de 223Ra, un porcentaje mayor de pacientes presentó mejoras significativas en la calidad de vida. Calidad de vida valorada mediante el cuestionario FACTP Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-23. Conclusiones Ensayo ALSYMPCA Radio 223 incrementa la supervivencia global frente a placebo, en pacientes con CPRC con metástasis óseas sintomáticas, con una toxicidad aceptable. No disponemos de ensayos clínicos fase III que comparen Ra 223 con otros fármacos disponibles actualmente. De momento no tenemos datos sobre su uso en combinación (ensayos clínicos en marcha). Queda por definir el posicionamiento del Ra 223 en la secuencia de tratamiento del paciente con CPRC con metástasis óseas. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210 Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium-223 Dichloride Therapy in the Phase 3 ALSYMPCA Study in Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) with Bone Metastases Sartor O, et al. Ann Oncol. 2012 (suppl; abstr 936P) ESMO CONGRESS 2015. Análisis post-hoc: QT posterior Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (I) El subgrupo de pacientes que recibió quimioterapia tras finalizar la última inyección del estudio estuvo constituido por: • 206 de los 921 pacientes (22%) del estudio ALSYMPCA (142 con 223Ra y 64 con placebo) • Comparado con la población total del estudio ALSYMPCA, estos pacientes1: o Eran más jóvenes, o presentaban un mejor estado funcional ECOG, o presentaban un número inferior de metástasis, y o presentaban valores inferiores de fosfatasa alcalina total y de PSA. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210 Análisis QT posterior Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (II) Docetaxel fue la quimioterapia más frecuente en ambos grupos de tratamiento (70 y 72%) *Los pacientes podían haber recibido más de 1 dosis post-estudio con la quimioterapia. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210 Análisis QT posterior Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (III) La mediana de los valores hematológicos permanecieron casi constantes en ambos brazos de tratamiento desde la última medición antes de la quimioterapia hasta 18 meses tras su inicio. El porcentaje de pacientes con valores hematológicos correspondientes a acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 fue por lo general bajo, con una tendencia a ser superior en el grupo tratado con dicloruro de 223Ra. *Pacientes con valores hematológicos de grado 3 ó 4 entre el inicio de la quimioterapia hasta 18 meses tras su inicio. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210 Análisis QT posterior Seguimiento de 3 años de pacientes tratados con quimioterapia tras dicloruro de 223Ra (IV) La mediana de supervivencia global desde el inicio de la quimioterapia indica la ausencia de efectos deletéreos sobre la eficacia de la quimioterapia: • OS 16,0 meses tras dicloruro de 223Ra • OS 15,8 meses tras placebo (HR = 1,23; IC 95% 0,86-1,75) Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210 Resultados de Estudios de Acceso Expandido Estudio Expandido Internacional Pacientes participantes y tratamiento Se reclutaron 839 pacientes de 113 centros de 14 países, de los que 696 fueron tratados con ≥ 1 dosis de dicloruro de 223Ra. • Mediana de dosis en ambos estudios: 6. • El 68% de los pacientes en este EAP y el 58% en ALSYMPCA recibieron las 6 dosis. -F SAAD, et al. Presented at Northeastern Section of AUA, October 30, 2015 (abstr P69). -SAAD, F et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520. Estudio Expandido Internacional Características de los pacientes Las características basales de los pacientes fueron similares a las de los pacientes del estudio ALSYMPCA, excepto por 3 características: Característica basal, n (%) EAP (n = 696) ALSYMPCA (n = 614)* Dolor† Ninguno Leve-moderado Grave Datos perdidos 146 (21) 360 (52) 163 (23) 27 (4) 12 (2) 408 (66) 194 (32) 0 (0) Uso previo de docetaxel 418 (60) 352 (57) Uso concomitante de: Bifosfonatos Denosumab Abiraterona Enzalutamida 122 (18) 138 (20) 156 (22) 30 (4) 250 (41) ND ND ND Radioterapia previa 490 (70) 306 (50) • El 21% (vs. el 2%) era asintomático. • Haber usado más tratamientos previos y usar más tratamientos concomitantes. El 88% de los pacientes presentaba un ECOG ≤ 1 (87% en ALSYMPCA). *Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de Ra. Medido mediante la pregunta 3 223 Terapia anticáncer sistémica previa 677 (97) ND Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520. † del cuestionario de validad de vida BPI-SF (Brief Pain Inventory–Short Form) “El peor dolor en las últimas 24h”). ND: no disponible Estudio Expandido Internacional Resumen de la seguridad (I) El perfil de seguridad fue similar al del estudio ALSYMPCA. *Pacientes de la población de seguridad asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520. Estudio Expandido Internacional EAP Internacional: supervivencia global (II) La mediana de supervivencia global fue de 16 meses, similar a la del estudio ALSYMPCA (14,9 meses). *Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. Saad F, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 2520. Estudio Expandido Internacional EAP Internacional: subanálisis de supervivencia global En un análisis post-hoc, la mediana de supervivencia parece ser superior en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los nuevos agentes endocrinos (abiraterona / enzalutamida)*. O’Sullivan, et al. ESMO Congress, 2015, Abstr 2561. *Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. ND: no disponible. Estudio Expandido EEUU Características de los pacientes Se llevó a cabo un segundo EAP de características similares al internacional donde participaron 184 pacientes con CPRC/CPHR con metástasis óseas sintomáticas. • Estos pacientes presentaban un nivel de fosfatasa alcalina total y de PSA inferior al de los pacientes del estudio ALSYMPCA. Un porcentaje alto había usado tratamientos previos, sobre todo docetaxel. *Pacientes de la población ITT asignados aleatoriamente a dicloruro de 223Ra. ND: no disponible. Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247) Estudio Expandido EEUU Resumen de la seguridad El perfil de seguridad hematológico y no hematológico fue similar al del estudio ALSYMPCA. *Dado el menor número de pacientes vs. ALSYMPCA (184 vs. 600), los resultados han de ser interpretados con cautela. †Aconteciemientos adversos de grado 5: ninguno relacionado con 223Ra en EAP, 1 en ALSYMPCA. Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247) Estudio Expandido EEUU Supervivencia global La mediana de supervivencia global fue de 17 meses, similar a la del estudio ALSYMPCA (14,9 meses). *Dado corto periodo de tiempo de seguimiento en el EAP vs. ALSYMPCA, hubo un mayor porcentaje de pacientes censurados en el EAP (134/184 [73%] vs. el brazo de dicloruro de 223Ra en el ALSYMPCA (281/614 [46%]). Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 247) Estudio Expandido EEUU Subanálisis de uso de nuevos agentes *Entre los pacientes con enzalutamida previa (n = 59), 48 habían recibido también abiraterona. El número de pacientes que recibió abiraterona o enzalutamida fue pequeño, por lo que los datos han de ser interpretados con cautela. Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253). Estudio Expandido EEUU Subanálisis de uso de nuevos agentes Uso previo de abiraterona / enzalutamida Seguridad Eficacia • El perfil de seguridad de dicloruro de 223Ra fue similar independientemente de la exposición previa a estos agentes. • La mediana de supervivencia global de los pacientes con uso previo de estos agentes (15,6 meses, n = 131) fue similar a la de la población global del EAP (17 meses, n = 184). • Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento fueron anemia y trombocitopenia. Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253). Estudio Expandido EEUU Subanálisis de uso de nuevos agentes Uso concomitante de abiraterona / enzalutamida Seguridad Eficacia • El perfil de seguridad de dicloruro de 223Ra fue similar independientemente de la exposición previa a estos agentes. • La mediana de supervivencia global de los pacientes con tratamiento de primera línea concomitante con estos agentes (abiraterona o enzalutamida sin abiraterona o enzalutamida previa, n = 17) pareció ser superior a la de los que no la recibieron (n = 167). • Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento fueron anemia (A 16%, E13%), trombocitopenia (A 4%, E 0%) y dolor de espalda (A 0%, E 13%). Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253). Conclusiones -1 • Radium-223 aumenta la supervivencia en el CPRC con metástasis óseas sintomáticas • El seguimiento a 3 años desde la finalización del tratamiento no muestra ningún problema de seguridad. • La incidencia de mielosupresión en los pacientes tratados con radium-223 se mantiene baja durante este periodo de seguimiento, lo que permite estudios de combinación Conclusiones-2 • En los estudios expandidos se observa cómo los pacientes que reciben 5-6 inyecciones de radium223 muestran una mayor supervivencia que los que reciben sólo 1-4 • La combinaciones de radium-223 con agentes hormonales como enzalutamida o abiraterona es segura y parece mostrar datos de mayor eficacia • Persisten numerosos aspectos controvertidos con radium-223 y sus combinaciones que sólo podrán aclararse mediante la realización de los pertinentes estudios clínicos En la práctica clínica habitual ¿ Dónde situamos el Radio-223 COU-AA301(Abiraterona) 1 DE CADA 3 N Engl J Med Volume 364(21):1995-2005May 26,2011 AFFIRM(Enzalutamida) 1 DE CADA 4 N Engl J Med Volume 367(13):1187-1197 Sep 27,2012 -CPRC postdocetaxel en primera línea pacientes hormononaïve. -Pacientes con nuevos tratamientos hormonales y resistencia primaria. -CPRC postdocetaxel en primera línea pacientes hormononaïve. -Pacientes con nuevos tratamientos hormonales y resistencia primaria. -Postdocetaxel en CPRC. Consenso St. Gallen 2015 -CPRC postdocetaxel en primera línea pacientes hormononaïve. -Pacientes con nuevos tratamientos hormonales y resistencia primaria. -Postdocetaxel en CPRC. -Pacientes mínimamente sintomáticos o asintomáticos predocetaxel ? Pacientes eligibles para Radium 223 ASCO 2015 , Dorff e270 Candidato ideal Radium 223 ASCO 2015, Dorff e270 GRACIAS pablo.borregag@gmail.com