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Archivos de
Bronconeumología
de
Infección bronquial crónica
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 1 · NÚMERO 2 · AÑO 2014
Infección bronquial crónica en pacientes con fibrosis quística
Autoras
Esther Quintana-Gallegoa,b, Isabel Delgado Pecellínc, Carmen Calero Acuñaa,b
a Unidad de Fibrosis Quística. Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS).
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España.
b CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Instituto de Salud Carlos III. Madrid, España
c Unidad de Fibrosis Quística. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla, España
Correspondencia
Esther Quintana-Gallego
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla, España
Tel. y fax: +34 95 501 28 57. E-mail: esther.quintana@telefonica.net
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente de la raza blanca. El deterioro de la función pulmonar está
vinculado a la instauración de un círculo inflamación-infección en la vía aérea de los enfermos. Debido a estas alteraciones se modifican las defensas
naturales del huésped, que se vuelve susceptible a infecciones crónicas pulmonares. La aparición de los microorganismos que colonizan la vía aérea de
estos pacientes tiene un impacto decisivo en la enfermedad y es la causa más frecuente de morbimortalidad. Actualmente el patógeno mejor estudiado
por su implicación clínica es Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Sin embargo, están apareciendo otros patógenos emergentes con un importante
impacto clínico y pronóstico. Por tanto, el diagnóstico microbiológico de los diferentes patógenos implicados, así como el control de esta infección
broncopulmonar crónica, resultan imprescindibles para un correcto control y seguimiento de los pacientes con FQ.
INTRODUCCIÓN
La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente
de la raza caucásica. Está causada por mutaciones en el gen que codifica
la proteína RTFQ (regulador de la conductancia transmembrana de la
FQ). Tiene como consecuencia la alteración en el transporte de iones,
fundamentalmente de cloro, en las células epiteliales, lo que conlleva
una producción de secreciones anormalmente espesas y viscosas en los
diferentes órganos afectados1. Por ello, los pacientes con FQ presentan
afectación multisistémica, que incluye deterioro de la función pulmonar,
infecciones de repetición (vías respiratorias alta y baja), malabsorción
por insuficiencia pancreática exocrina, pérdida de sal en el sudor, afectación hepatobiliar obstructiva e infertilidad masculina. Así, en el aparato
respiratorio se produce una secreción espesa, deshidratada y viscosa que
altera los mecanismos de aclaramiento mucociliar en la superficie de las
células epiteliales2. Una consecuencia de las características de este moco
bronquial anómalo es una mayor propensión a ser colonizado por microorganismos, que a su vez aumentan la inflamación bronquial. De esta
manera, la utilización de antiinflamatorios y antibióticos en los pacientes
con FQ para romper el círculo vicioso de inflamación - infección bronquial crónica y el control de las exacerbaciones han contribuido decisi-
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vamente a mejorar la calidad y el pronóstico de vida, que actualmente
llega casi a alcanzar los cuarenta años3,4. Pese a ello, más del 95% de
los pacientes con FQ sigue falleciendo de complicaciones respiratorias.
Dado que las complicaciones más importantes se relacionan con la infección bacteriana crónica broncopulmonar y la inflamación concomitante,
a continuación revisaremos la importancia de esta infección bronquial
crónica, así como los principales patógenos que colonizan la vía aérea de
los pacientes con FQ.
EL CÍRCULO VICIOSO INFLAMACIÓN INFECCIÓN BRONQUIAL EN LA FQ
El deterioro de la función pulmonar está vinculado a la instauración de
un círculo inflamación - infección en la vía aérea de los enfermos con
FQ. Se ha demostrado que incluso antes de que se produzca una infección por microorganismos existe una respuesta inflamatoria5. La inflamación de las vías respiratorias de estos pacientes es fundamentalmente
neutrofílica6; los neutrófilos liberan oxidasas y proteasas que dañan directamente el epitelio bronquial, con lo que contribuyen a la formación
de bronquiectasias, pero también generan o estimulan la producción de
citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, que perpetúan el círculo
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vicioso de inflamación - infección - daño pulmonar irreversible77. Además, como consecuencia de las infecciones pulmonares, los neutrófilos
se acumulan en las vías respiratorias y producen enzimas proteolíticas y
oxidantes que destruyen el pulmón. Estudios recientes demuestran que
tanto la inflamación como la infección se detectan desde edades muy
tempranas en estos enfermos. Los marcadores de inflamación (neutrófilos y citoquinas proinflamatorias) están ya presentes en las primeras semanas de vida y aumentan con la edad y con las infecciones. La infección
pulmonar se asocia a detección de elastasa neutrofílica libre, a aumento
de mieloperoxidasa en el lavado broncoalveolar y a marcadores de daño
pulmonar por estrés oxidativo, lo que indica que las defensas pulmonares
antioxidantes y antiproteasas están aumentadas en estos pacientes. En
niños diagnosticados por cribado neonatal se conoce que ya desde los
tres primeros meses de vida presentan parámetros elevados de inflamación, infección y alteraciones estructurales, lo que confirma la relación
entre los marcadores de inflamación elevados y el deterioro pulmonar8.
Debido a estas alteraciones, se modifican las defensas naturales del huésped, que se vuelve susceptible a infecciones crónicas pulmonares. La aparición de los microorganismos que colonizan la vía aérea tiene una secuencia en el tiempo que está bastante bien definida y se asocia a la edad
del paciente9. Durante los primeros años de vida, son las infecciones por
virus las principales. Tras este periodo inicial, la colonización más frecuente es la de Staphylococcus aureus (S. aureus) y Haemophilus influenzae
(H. influenzae). A medida que avanza la edad del paciente aumenta el
aislamiento de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), que se incrementa de forma progresiva hasta convertirse en el patógeno más prevalente
en la edad adulta10. A medida que se deteriora la función pulmonar y
que aumentan la edad y la presión antibiótica aparecen otros bacilos
gram negativos no fermentadores, como Stenotrophomonas maltophilia
(S. maltophilia), Alcaligenes xylosoxidans (Achromobacter) o Burkholderia cepacia (B. cepacia), así como hongos del tipo Candida albicans (C.
albicans), Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) y Scedosporium apiospermum (S. apiospermum). En los últimos años se está poniendo de manifiesto la importancia que podrían tener los microorganismos anaerobios
y su papel patogénico como coadyuvantes en la inflamación11. Otros
microorganismos emergentes son las micobacterias atípicas, que también pueden colonizar de forma crónica las vías aéreas de los pacientes
con FQ. En este caso la distinción entre infección pulmonar activa y
colonización bronquial no siempre es sencilla en un paciente con FQ.
INFECCIÓN BRONQUIAL CRÓNICA
Se emplea el término colonización - infección en FQ para expresar la ambivalencia patogénica de los microorganismos en la vía aérea de estos
pacientes. El proceso de colonización - infección broncopulmonar mejor
estudiado en la FQ es el causado por P. aeruginosa. Normalmente, colonización indica el desarrollo bacteriano sobre una superficie, sin que del
establecimiento de la población se derive necesariamente la producción
de efectos lesivos aparentes. Aunque el término infección se utiliza normalmente para expresar un efecto patogénico derivado de la invasión
microbiana de tejidos, en la FQ la invasión tisular es excepcional. Lo
que se produce es un deterioro con destrucción progresiva del epitelio
bronquial como consecuencia de una enorme masa microbiana y una
respuesta inflamatoria local exacerbada con efectos lesivos a nivel local12.
A pesar de que los criterios para su identificación han ido variando13, la
infección bronquial crónica se define como una infección persistente a
pesar del tratamiento y de la respuesta inmune e inflamatoria del huésped. En la Tabla 1 se muestran de forma esquemática los estadios que se
suceden habitualmente en la colonización por P. aeruginosa14. Sin embargo, como hemos descrito anteriormente, la vía aérea de los pacientes con
FQ puede infectarse con otros patógenos15. A continuación revisaremos
la importancia de cada uno de estos microorganismos en la FQ.
Tabla 1
Estadios de la colonización - infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) en el paciente con FQ14
Estadio
Criterios microbiológicos
Criterios clínicos
Comentarios
Colonización inicial
Primer cultivo positivo de
P. aeruginosa
Sin manifestaciones clínicas ni
respuesta inmunológica específica
Cepas no mucosas, con escasa
diversidad de morfotipos y
sensibles a antimicrobianos
Colonización intermitente
Cultivos intermitentemente
positivos y negativos
Sin signos de infección o
respuesta inmunológica patente
Pueden aparecer cepas con
colonias mucosas y otros
morfotipos coloniales
Colonización inicial con
infección broncopulmonar
Los mismos criterios
microbiológicos que en
la colonización inicial o
esporádica
Aparición de signos clínicos o
inmunológicos de infección
Suelen ser cepas con colonias
no mucosas, con escasa
diversidad de morfotipos y
sensibles a antimicrobianos
Colonización crónica
Cultivos positivos persistentes
de P. aeruginosa
Ausencia de nuevos signos clínicos
de infección
Suele producirse por cepas
con colonias mucosas y otros
morfotipos coloniales
Infección broncopulmonar
crónica (exacerbación)
Los mismos criterios
microbiológicos que en la
colonización crónica
Signos clínicos de exacerbación
o con respuesta inmunológica
incrementada durante la
colonización crónica
En pacientes sin estudio
puede usarse el aumento de
anticuerpos en dos muestras de
sangre sucesivas
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PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Las vías respiratorias de los pacientes con FQ son propicias para el crecimiento de P. aeruginosa. Este fenómeno está favorecido por el aumento
de la unión bacteriana al epitelio16, la disminución de la eliminación de
bacterias a través de los mecanismos de inmunidad innata17 y la presencia de un microambiente permisivo dentro de las placas mucosas con
nichos hipóxicos18. Por estos motivos, es la infección más frecuente asociada a la enfermedad. Se estima que el 80% de los adultos con FQ están
infectados por Pseudomonas, siendo la primera causa de morbimortalidad en FQ13.
Inicialmente, P. aeruginosa crece como una cepa no mucoide que puede
ser eliminada bien por el huésped o bien con tratamiento antibiótico
intensivo19. Con el tiempo, las colonias de P. aeruginosa sintetizan una
capa de alginato a su alrededor y forman los denominados biofilms o
biopelículas20. Una vez establecidas estas biopelículas, son muy difíciles
de eliminar con el tratamiento antibiótico habitual; es muy característico
en ellas la alta carga de inóculo bacteriano, lo que favorece la selección
de mutantes resistentes, sobre todo en las cepas conocidas como hipermutadoras.
Existe una mejora de la supervivencia en aquellos casos que se mantienen
libres de infección por P. aeruginosa21. Por este motivo se ha aumentado
la vigilancia de su presencia y se han desarrollado estrategias para su
erradicación con antibióticos orales e inhalados22. Con ello se consigue
disminuir la prevalencia de la infección crónica, mejorar la salud de los
pacientes y mejorar la función pulmonar, así como una disminución de
los costes hospitalarios y antibióticos23. La infección bronquial crónica
por P. aeruginosa una vez instaurada es imposible de erradicar, debido a la
especial capacidad de la bacteria de crecer en biopelículas. De este modo,
el principal objetivo del tratamiento en la infección bronquial crónica
por P. aeruginosa consistiría en reducir la carga bacteriana para evitar el
daño que produce la presencia de este microorganismo a largo plazo en
la vía aérea. Durante años se emplearon distintas estrategias de tratamiento con antibióticos por vía oral, intravenosa cíclica o bien inhalada,
con formulaciones para la vía parenteral. Posteriormente, con la llegada
de las preparaciones específicas para la vía aérea se han puesto de manifiesto los beneficios tanto a corto como a largo plazo de esta estrategia
de tratamiento para la infección bronquial crónica. La administración
de antibióticos por vía inhalada es un método ideal para el control de la
infección bronquial crónica, dado que consigue altas concentraciones en
la vía aérea con una mínima absorción sistémica. El tratamiento antibiótico inhalado prolongado en pacientes colonizados de forma crónica por
P. aeruginosa ha demostrado disminuir la densidad bacteriana en las vías
aéreas, disminuir el número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios,
aumentar la función pulmonar, disminuir la mortalidad y mejorar la
calidad de vida del paciente24.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILÍN RESISTENTE
Aproximadamente entre el 15% y el 25% de los pacientes con FQ
presentan Staphylococcus aureus meticilín-resistente (SAMR) en sus vías
respiratorias33, y este porcentaje está aumentando cada año, por lo que
tiene una importancia creciente en los pacientes con FQ debido a las
implicaciones sobre la morbimortalidad. Varios estudios recientes sugieren que la infección bronquial crónica por SAMR se asocia con un peor
curso clínico25-27. Después de ajustar por factores confusores, la infección
persistente se asocia con una mayor disminución de la función pulmonar25. También se ha relacionado la infección crónica por SAMR con un
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mayor riesgo de padecer exacerbaciones y con una mayor pérdida del
FEV1 después de la exacerbación26. En relación con la supervivencia, en
un estudio de cohortes que utilizó datos longitudinales del registro de la
Fundación Americana de FQ, y comparando los pacientes con nuevos
cultivos positivos para SAMR con aquellos en los que nunca se había
detectado, la tasa de mortalidad fue del 27,7% en los que tenían SAMR
crónico y del 18,3% en los que nunca lo tuvieron. Esto en términos
de riesgo de muerte supone el 1,27% más de riesgo para aquellos con
SAMR crónico y la media de supervivencia es de 6,2 años menos27. Por
todas las implicaciones descritas, se están diseñando estrategias de tratamiento para conseguir la erradicación efectiva tras el primer aislamiento
de SAMR, así como el tratamiento en la infección bronquial crónica.
STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA
S. maltophilia tiene también un papel emergente en pacientes con FQ3,
pero hasta ahora no se ha podido demostrar que su presencia se asocie
con el deterioro del estado de salud de los pacientes. Se sugiere que la
presencia de S. maltophilia puede ser un marcador de enfermedad más
avanzada y de una mayor presión antibiótica. Los estudios retrospectivos
no encuentran diferencia en el FEV1 entre pacientes no colonizados y
colonizados de forma intermitente o crónica. Aunque los pacientes con
FQ con S. maltophilia tienen peor función pulmonar en el momento del
aislamiento, no se encontró asociación entre este patógeno y el aumento
de la tasa de declive del FEV1 después de controlar por los factores de
confusión28. En el estudio de Waters se ha comprobado que los pacientes
infectados de forma crónica tienen un mayor riesgo de experimentar
una exacerbación con una respuesta inmune específica29. Sin embargo,
esta infección no es un factor independiente para recuperar el FEV1 tras
la exacerbación, ni un tratamiento específico para S. maltophilia acorta
su duración. En relación con la supervivencia, en un estudio de cohortes realizado con más de 20.000 pacientes del registro de la Fundación
Americana de FQ con un seguimiento medio de cuatro años no había
diferencias en la supervivencia entre los pacientes con algún aislamiento
frente a aquellos en los que nunca se aisló dicho organismo30. Sin embargo, recientemente un estudio sobre una cohorte de pacientes más pequeña sugiere que la infección crónica basal por S. maltophilia se asocia con
un aumento del riesgo de muerte o de trasplante de pulmón en pacientes
con FQ de casi tres veces más31. No obstante, cuando las variables del
estudio se valoran en el tiempo la presencia de S. maltophilia pierde significación estadística como factor de riesgo de muerte. Por tanto, aún
no está claro si la infección crónica por S. maltophilia es simplemente
un marcador de la gravedad de la enfermedad o si la presencia de este
patógeno tiene una relación causal con la progresión de la misma32. En
relación con el tratamiento, una reciente revisión Cochrane no identificó
ninguna evidencia sobre la efectividad del tratamiento antibiótico para
S. maltophilia33. Por tanto, el abordaje práctico en este caso se hace más
complejo, dado que no se ha podido establecer una relación contundente entre su aislamiento y una peor evolución. Esto no quiere decir que
no sea un microorganismo patógeno, sino que la amplia comorbilidad
de estos pacientes y la falta de ensayos clínicos, estudios multicéntricos o
metaanálisis que armonicen lo publicado hasta este momento impiden
establecer una conclusión clara acerca de la evolución y la necesidad de
realizar tratamientos más o menos agresivos en relación o no con deterioro clínico o funcional. Hasta que se disponga de evidencia, los clínicos
deben utilizar su juicio sobre si deben o no tratar la infección crónica por
S. maltophilia en estos pacientes.
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BURKHOLDERIA COMPLEX
CONCLUSIONES
Burkholderia constituye un género especialmente relevante en la FQ. El
complejo Burkholderia cepacia está compuesto por más de nueve especies, de las que muchas tienen una serie de características que las convierten en especialmente problemáticas, como son la resistencia a los
antibióticos de manera innata, el hecho de ser transmisibles de persona a
persona y ser altamente virulentas. Se ha descrito que la infección por B.
cepacia puede causar una rápida disminución de la función pulmonar y
un aumento de la mortalidad en los pacientes con FQ34. Ocasionalmente, la infección por el complejo Burkholderia puede causar una bacteriemia invasiva de mal pronóstico, que algunos autores han denominado
“síndrome cepacia”.
La vía aérea de los pacientes con FQ constituye un hábitat favorable para
el crecimiento de microorganismos. El proceso inicial de inflamación,
exacerbado por la presencia de microorganismos que terminan por colonizar de manera crónica el árbol bronquial, ejerce un claro deterioro de
la función pulmonar. En estos pacientes, la infección broncopulmonar
crónica es la causa más frecuente de morbimortalidad. Por consiguiente,
tanto el diagnóstico microbiológico de los diferentes patógenos implicados como el tratamiento de esta infección broncopulmonar crónica son
imprescindibles para un correcto control y seguimiento de los pacientes
con FQ.
B. cenocepacia, una de las especies del complejo Burkholderia, produce
una infección altamente transmisible que está asociada con un deterioro
notable en la salud, probablemente relacionado con la mayor capacidad
del organismo de provocar una respuesta inflamatoria más intensa que
otras especies de B. cepacia35. Otras especies del complejo B. cepacia,
como multivorans y dolosa también pueden causar deterioro pulmonar
agudo36,37, lo que destaca la necesidad de un control eficaz de la infección
en todos los centros de FQ.
MICOBACTERIAS ATÍPICAS
Las micobacterias atípicas se encuentran ocasionalmente en las secreciones de las vías respiratorias de los pacientes con FQ. Sin embargo, no
queda claro si este hallazgo representa una verdadera infección en todos
los casos o si es sólo una colonización en algunos pacientes38. De ellas,
Mycobacterium avium complex (72%) y Mycobacterium abscessus (16%)
fueron las dos especies más frecuentemente encontradas en el primer estudio sobre prevalencia de estas micobacterias en pacientes con FQ39. En
el año 2007 se establecieron los criterios diagnósticos de infección pulmonar por micobacterias atípicas, y en la actualidad se han revisado de
forma específica para los pacientes con FQ40. La relación entre la presencia de estas micobacterias y su impacto en la enfermedad es controvertida38, pues no todos los autores encuentran una relación41. Sin embargo,
a pesar de que la importancia clínica de la presencia de micobacterias
atípicas en esputos de pacientes con FQ no está bien establecida, parece
razonable considerar que los frotis o cultivos de esputo positivos persistentes deben vigilarse estrechamente para evaluar su potencial papel en
el desarrollo de la enfermedad99.
ASPERGILLUS FUMIGATUS
Otro organismo que puede causar la colonización sin infección invasiva es Aspergillus fumigatus. El papel directo de la colonización por A.
fumigatus en la función pulmonar en los pacientes con FQ es difícil de
determinar. La evidencia acumulada muestra una asociación entre la presencia crónica de esta especie y los pacientes de más edad y con menor
función pulmonar. Sin embargo, por el momento no hay evidencia que
apoye directamente un efecto causal directo de la colonización de A. fumigatus sobre un mayor deterioro de la función pulmonar o un aumento de la morbilidad42. Una forma especial de manifestación clínica por
Aspergillus es la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), que tiene
una prevalencia del 7,8% en Europa, con un intervalo entre el 2,1% en
Suecia y el 13,6% en Bélgica43.
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