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Seguridad y eficacia de la terapia con carvedilol en pacientes con
cardiomiopatía dilatada secundaria a distrofia muscular
J. Rodas, R. Margossian, Darras BT, SD Colán, KJ Jenkins, T. Geva y AJ Powell
Recibido: 14 de junio de 2007 / Aceptado: 10 julio 2007
J. Rodas, R. Margossian, SD Colán, KJ Jenkins, T. Geva y AJ Powell
Departamento de Cardiología, Hospital Infantil de Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, EUA. Correo electrónico:
jonathan.rhodes@cardio.chboston.org
B. T. Darras
Departamento de Neurología, Hospital Infantil de Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, EUA.
Resumen
Antecedentes: A la edad de 20 años, casi todos los
pacientes con distrofia muscular Duchenne o
Becker han experimentado cardiomiopatía dilatada
(CMD), una condición que contribuye
significativamente a la morbilidad y la mortalidad.
Aunque los estudios han demostrado que el
carvedilol parece ser un tratamiento efectivo para
pacientes con otras formas de CMD, existen pocos
datos sobre su seguridad y eficacia para los
pacientes con distrofia muscular. Este estudio tuvo
como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del
carvedilol en pacientes con cardiomiopatía dilatada.
Métodos: En un ensayo clínico en una clínica
ambulatoria se investigaron 22 pacientes con
distrofia muscular, entre las edades de 14 a 46 años,
con CMD y fracción de eyección ventricular
izquierda (FEVI ) inferior al 50%. La dosis de
carvedilol se escalo por más de 8 semanas y luego
se administró la dosis máxima o más alta tolerada
por 6 meses. Se realizaron antes y después del
tratamiento imágenes de resonancia magnética
cardíaca (RMC), ecocardiografía, y monitoreo
Holter se registro.
Resultados: La terapia con carvedilol se asoció con
una mejoría modesta pero estadísticamente
significativa en la fracción de eyección en la RMC
(de 41% ± 8,3% a 43% ± 8%; p < 0,02). El
carvedilol también se asoció con mejoras
significativas tanto en la tasa media de aumento de
presión (dP/dt) durante la contracción
isòvolumetrica (de 804 ± 216 a 951 ± 282 mmHg/s;
p < 0,05), como el índice de rendimiento
miocárdico (de 0,55 ± 0,18 a 0,42 ± 0,15; p < 0,01).
Una tendencia hacia la mejora de la fracción de
acortamiento, relación E/E ', y el tiempo de
relajación isovolumétrica también se observó. Dos
pacientes tenían taquicardia ventricular no
sostenida superior a 140 latidos por minuto (bpm)
antes de la administración de carvedilol. La
taquicardia ventricular superior a 140 latidos por
minuto no se ha observado después del tratamiento
con carvedilol. El carvedilol fue bien tolerado y sin
acontecimientos adversos graves identificados.
Conclusiones: La terapia con carvedilol parece ser
segura para los pacientes con cardiomiopatía
dilatada secundaria a la distrofia muscular y
produce una modesta mejoría en la función sistólica
y diastólica.
Palabras clave: Resonancia magnética cardiaca –
Carvedilol – Cardiomiopatía - Distrofia muscular Función ventricular
Iniciando insidiosamente durante la primera década
de la vida, la cardiomiopatía dilatada (CMD) en
última instancia, afecta a casi todos los pacientes
con distrofia muscular Duchenne (DMD). La
evidencia clínica de cardiopatía está presente en un
tercio de los pacientes de la edad de 14 años, y en
casi todos los pacientes mayores de 18 años.
Anormalidades de la conducción y arritmias
también son bastante comunes. Hasta el 57% de los
pacientes con DMD mayores de 18 años tienen
síntomas relacionados con la enfermedad cardíaca.
Este porcentaje, sin duda, subestima la importancia
de este problema porque la mayoría de estos
pacientes están en silla de ruedas secundario a la
debilidad del músculo esquelético.
La insuficiencia cardíaca, arritmias, o ambas, son la
segunda causa más común de muerte entre estos
pacientes y probablemente contribuyen a la
insuficiencia respiratoria que en última instancia se
lleva a la mayoría de estos pacientes en la tercera
década de vida [3, 9, 13]. También es bastante
común encontrar CMD entre los pacientes con
distrofia muscular Becker (BMD), con una
incidencia y la gravedad casi igual a la que se
encuentran entre los pacientes con DMD [3, 13,
25].
Los pacientes con cardiomiopatía dilatada a
menudo tienen niveles elevados de catecolaminas
circulantes, probablemente reflejando la
hiperactividad del sistema nervioso simpático [5].
Esta condición se cree que exacerba la disfunción
del ventrículo izquierdo (VI) y constituye la base
para el razonamiento que apoya el uso de la terapia
con beta bloqueadores en pacientes con
cardiomiopatía dilatada. Durante la última década,
el tratamiento con bloqueadores de receptores beta
se ha convertido en un pilar en el tratamiento de
pacientes adultos con cardiomiopatía dilatada. Los
resultados han demostrado que el carvedilol, un
beta-bloqueante con propiedades únicas de
vasodilatador y antioxidante, es el agente
farmacológico más eficaz en esta clase. Los
estudios han encontrado que la terapia con
carvedilol mejora la función ventricular, la calidad
de vida y esperanza de vida de los adultos con
cardiomiopatía dilatada [6].
Es probable que la hiperactividad del sistema
nervioso simpático también juega un papel
importante en la fisiopatología de la CMD asociada
a la DMD y DMB, y que la terapia con carvedilol
sería beneficioso para los pacientes con CMD en
estas condiciones también. Sin embargo, la
literatura contiene pocos datos y contradictorios
sobre la eficacia del carvedilol u otro tipo de betabloqueantes en pacientes con cardiomiopatía
dilatada secundaria a la distrofia muscular y casi no
hay detalles sobre la seguridad de esta terapia [2, 8,
10 - 12, 21, 24]. Por otra parte, la dependencia casi
exclusiva de los estudios pasados en evaluaciones
ecocardiográficas de la función ventricular es una
desventaja importante porque los pacientes con
distrofia muscular suelen tener ventanas acústicas
pobres, lo que hace sospechar de la calidad de
datos. Además, la validez de muchos índices
ecocardiográficos de la función ventricular depende
de supuestos acerca de la geometría ventricular y el
movimiento de la pared simétrica, que puede no ser
válida en pacientes con cardiomiopatía dilatada
secundaria a la distrofia muscular. En este estudio
por lo tanto, el objetivo es utilizar la resonancia
magnética cardiaca (RMC), junto con la
ecocardiografía y otros métodos, para evaluar la
seguridad y la eficacia de la terapia con carvedilol
para este grupo único de pacientes.
Pacientes y Métodos
Protocolo de Estudio
Este estudio fue un ensayo de medicación
prospectivo, de una sola via, sin metodo ciego. El
protocolo de investigación fue aprobado por el
Comité de Revisión Científica del Departamento de
Cardiología y el Comité de Investigación Clínica
del Hospital Infantil de Boston. El consentimiento
informado y, en su dictamen conforme proceda, se
obtuvieron de todos los sujetos, de sus tutores, o
ambos.
Los registros de todos los pacientes mayores de 10
años seguidos en el Hospital Infantil de Boston y de
las instituciones afiliadas con el diagnóstico de
DMD o BMD fueron revisados para la elegibilidad
del estudio. Los pacientes que no tenían reciente
documentación (< 12 meses) ecocardiográfica de la
función sistólica del VI normal fueron invitados a
participar en el estudio. Los sujetos interesados se
sometieron a una evaluación de selección inicial
que incluía una historia clínica detallada, examen
físico, electrocardiograma, ecocardiograma, y
monitoreo Holter de 24 horas. Los pacientes con
evidencia ecocardiográfica de por lo menos leve
disfunción ventricular izquierda, que no cumplían
ninguno de los criterios de exclusión [23] que
figuran en la Tabla 1, se les pidio que regresen para
un estudio de RMC. Los pacientes con un reporte
clínico derivado de RMC de fracción de eyección
del VI (FEVI) inferior al 50% se inscribieron en el
estudio y comenzaron el tratamiento con carvedilol.
Antes de la primera dosis de carvedilol, mediciones
de espirometría se obtuvieron (a excepción de los
pacientes con una traqueotomía y los que de otro
modo era incapaz de realizar la espirometría). A los
pacientes también se les pidió completar un breve
cuestionario en cuanto a su calidad de vida y nivel
de sintomatología cardiopulmonar.
El Carvedilol se inició con una dosis de 3,125 mg
cada 12 h. En posteriores visitas a la clínica cada
dos semanas, la dosis de carvedilol se duplicó
progresivamente hasta alcanzar una dosis diaria de
50 mg. Cada vez que se aumentaba la dosis, el
medicamento se administró en un entorno
ambulatorio, con la evaluación del pulso del
paciente, la presión arterial y el nivel de los
síntomas cada 15 a 30 minutos por 2 horas.
Después del período inicial de escalado de dosis de
6 a 8 semanas, los pacientes fueron tratados con
carvedilol por un período de 6 meses como terapia
de mantenimiento. Si el paciente era incapaz de
tolerar el ajuste de dosis a una dosis diaria de 50
mg, la dosis más alta alcanzada durante el periodo
de 8 semanas de escalada de dosis fue utilizada
durante la fase de mantenimiento de 6 meses.
Durante la fase de mantenimiento, todos los
pacientes se evaluaron cada 1 a 2 meses para la
verificación de que estaban recibiendo y tolerando
la medicación prescrita. Al final de este período de
6 meses, los pacientes completaron el cuestionario
de nuevo y se sometieron a repetir la RMC,
ecocardiograma, 24 horas de monitoreo Holter,
electrocardiograma y espirometría. Un Consejo de
Vigilancia de Datos de Seguridad, integrado por un
cardiólogo pediátrico y un intensivista pediátrico
no asociados con el estudio, fue constituida para
supervisar el estudio y evaluación de todos los
informes de eventos adversos.
Tabla 1 Criterio de exclusion
1. Enfermedad estructural cardíaca congénita
2. Historia de arritmias ventriculares sostenidas o sintomáticas no controladas por tratamiento con medicacion o el uso de un
desfibrilador implantable
3. Historia o evidencia de detección en Holter de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado Mobitz tipo 2 o disfunción del
nodo sinusal en ausencia de un marcapasos en funcionamiento
4. Presión sistólica sentado de 85 mmHg o o ritmo cardíaco en descanso más bajo de 60 bpm o más lento en la detección física
5. La coexistencia de enfermedad obstructiva pulmonar o enfermedad fija reactiva de las vías (por ejemplo, asma) que requieran
tratamiento, o evidencia de sibilancias significativos en la detección física
6. Enfermedad terminal concomitante u otra enfermedad
7. Trastornos endocrinos, tales como aldosteronismo primario, feocromocitoma, hipertiroidismo o hipotiroidismo, o diabetes mellitus
insulino-dependiente
8. Falta de voluntad o incapacidad para cooperar
9. El uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días de su inscripción en el estudio o dentro de 5 vidas medias de carvedilol
10. Historia de sensibilidad a los fármacos alfa o beta-bloqueantes
11. El uso de cualquiera de los siguientes agentes dentro de las 2 semanas de inscripción:
Inhibidores de la monoamina oxidasa
Antagonistas de entrada de calcio
Alfa-bloqueantes
Disopiramida, flecainida, encanide, moricizina, propafenona o sotalol
Agonistas beta adrenérgicos
Medicamentos oor vía intravenosa anticongestivos (por ejemplo, digoxina, diuréticos)
12. Tratamiento con antagonistas de los receptores beta dentro de los 2 meses antes de inscribirse en el estudio
13. Procedimiento de cirugía mayor (por ejemplo, la cirugía de escoliosis), prevista dentro de los 6 meses después de inscribirse en el
estudio
Protocolo de RMC
Todos los exámenes de RMC se realizaron en un
escáner de resonancia magnética 1.5-Tesla, con un
ordenamiento de fase cardiaco de superficie de
bobina. Los volúmenes ventriculares y la función
se midieron utilizando una segmentación del
espacio k en estado estacionario sin la precesión de
secuencia de pulso cinematico con sincronización
electrocardiográfica retrospectiva, prescrita en dos
y cuatro planos de la cámara seguido por una pila
de 12 cortes cortos contiguos en el eje que se
extiende desde el plano de las válvulas
auriculoventriculares a través del ápice cardíaco.
Los parámetros de secuencia incluyen un tiempo de
repetición/tiempo de eco de 3,2/1,6 ms, un tamaño
de voxel en el plano de 1,8 X 1,8 mm, un grosor de
corte de 6 a 8 mm, un espacio intercorte de 0 a 2
mm, y un ángulo de inclinación de 60 grados.
Los parámetros de imagen al inicio del estudio y
los estudios de seguimiento fueron agrupados por
cada paciente. Para los pacientes que pudieron
tolerar respiración mantenida (n = 18), cada sector
fue adquirido en una sola respiración mantenida al
final de la inhación con un promedio de señal. De
lo contrario, una exploración libre de respiración se
realizó con tres promedios de señal (n = 2).
El análisis de imágenes se realizó después que
todos los pacientes habían completado el estudio,
realizado por un único observador experimentado
que desconocía si el examen se llevó a cabo al
inicio del estudio o el seguimiento y en el estudio .
Estas medidas, en lugar de las mediciones
reportadas clínicamente, se utilizaron para los
análisis en este estudio. Volúmenes ventriculares y
diastólicos finales izquierdo y derecho, masa,
volumen sistólico y la fracción de eyección se
midió utilizando el software disponible
comercialmente (MASS; Medis, Leiden, Holanda),
como previamente fue descrito [1, 16] . Se tuvo
cuidado de garantizar que las fronteras que
delimitan los ventrículos se elaboraran de manera
consistentes en línea de base y los estudios de
seguimiento.
Protocolo de Ecocardiograma
Los ecocardiogramas se realizaron con una
máquina de ultrasonido Philips Sonos 7500 o 5500
(Philips Medical Systems, Andover, MA) y una
sonda de transductor de tamaño apropiado. Debido
a que los pacientes con distrofia muscular tienen a
menudo pobres ventanas ecocardiográficas y quizá
anomalías segmentales del movimiento de la pared,
nosotros incluimos índices de la presión sistólica o
de la función diastólica del ventrículo izquierdo,
que se ven menos afectadas por la presencia de
anomalías segmentales del movimiento de la pared
y que pueden ser adquiridos aun cuando la calidad
de imágenes en dos dimensiones ecocardiográficas
es subóptima. Para cada paciente, por lo tanto, se
trató de adquirir los trazos siguientes: flujo de la
válvula mitral por pulsos de onda Doppler, flujo de
salida de la válvula aórtica por pulsos de onda
Doppler, y tejido de la válvula anular mitral por
Doppler. El índice de rendimiento miocárdico
(IRM) [26] se calculo como sigue:
isovolumétrica se determinó a partir de trazados de
pulso de onda Doppler de las válvulas mitral y
aórtica. El tiempo de relajación isovolumétrica, un
índice no invasivo de la relajación ventricular, se
calcula restando el tiempo de eyección y el tiempo
de contracción isovolumétrica del tiempo no
diastolico. La relación E/E ', un índice diastólico
que se correlaciona con la presión de la aurícula
izquierda, se mide como la relacion de la velocidad
diastólica pico precoz de onda de flujo (E) en el
trazado con pulso de onda Doppler de la válvula
mitral a la velocidad pico diastólica precoz (E ') en
la muestra tisular Doppler a nivel de la válvula
lateral del anillo mitral [17].
Para los pacientes con ventanas acústicas
adecuadas, trazados ecocardiográficos en dos
dimensiones guiados en modo M del ventrículo
izquierdo también se registraron, y la fracción de
acortamiento se midió de acuerdo con las
directrices de la Sociedad Americana de
Ecocardiografía [15].
El promedio de las tres mediciones separadas se
utilizó para cada parámetro ecocardiográfico. Las
mediciones se llevaron a cabo por un único
observador experimentado mediante un paquete de
software licenciado sin el conocimiento de los
resultados de otros estudios del paciente.
Cuestionario
IRM =(tiempo de contracción isovolumetrica +
tiempo de relajacción isovolumetrica) / (tiempo de
eyeccion),
donde el tiempo de eyección se midió a partir del
trazado con pulsos de onda Doppler de la válvula
aórtica. El numerador de la ecuación se calculó
restando el tiempo de eyección del tiempo'' no
diastolico'' (el intervalo de tiempo del trazado con
pulsos de onda Doppler de la válvula mitral entre el
cierre de la válvula mitral y la posterior apertura de
la válvula mitral) [19]. La tasa media de aumento
de presión ventricular durante la contracción
isovolumétrica (media dP/dtic) [20], un índice de la
función ventricular sistólica que se aproxima y se
correlaciona estrechamente con medidas invasivas
de pico de dP/dt, se calculó de la siguiente manera:
dp/dtic promedio = (presión sanguinea diastolico –
5) / (tiempo de contracción isovolumetrica),
donde la presión arterial braquial se determinó a
través de un dispositivo automático de la presión
arterial (Dinamapp, GE Medical Systems,
Milwaukee, WI), y el tiempo de contracción
Elcuestionario es un instrumento de ocho preguntas
diseñadas para cuantificar el estado de salud
general, así como los síntomas específicos (por
ejemplo, disnea , ortopnea, palpitaciones)
relacionados con la función cardiopulmonar.
Análisis estadístico
Un examen t para datos apareados de estudiante se
utilizó para comparar las variables continuas en el
momento inicial y después de 6 meses de terapia
con la dosis completa de carvedilol. Un examen de
señales se utilizó para analizar los datos del
cuestionario. Examen exacto de Fisher se utilizó
para analizar datos categóricos. Un valor de p
menor de 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Población de Pacientes
Un total de 39 posibles sujetos con DMD o DMB
fueron identificados a partir de la revisión de los
registros de los pacientes. De éstos, cinco
cumplieron uno o más de los criterios de exclusión,
11 se negaron a participar en el estudio, y 1 no
pudo ser contactado. Los restantes 22 pacientes (17
con DMD y 5 con DMB) se inscribieron en el
estudio. Sus edades iban de 14 a 46 años (media,
21,5 ± 8,4 años). Todos menos dos pacientes del
estudio (ambos con DMB) fueron no ambulatorio.
Cuatro pacientes se habían sometido a una
traqueostomía y requieren de apoyo ventilatorio
mecánico crónico. Tres pacientes recibian
tratamiento facial o nasal de presión positiva
continua en la vía aérea. Diez pacientes (5 con
DMD y 5 con DMB) se mantuvieron con
inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (IECA), 8 con digoxina, y 4 con
diuréticos.
Tolerancia al tratamiento con carvedilol
Para 21 de los 22 pacientes fue posible aumentar la
dosis del carvedilol a 50 mg/día durante la fase de
escalada de dosis y continuar con esta dosis los 6
meses de terapia de mantenimiento. Para un
paciente caquéctico (que pesa menos de 35 kg), se
decidió no aumentar la dosis de carvedilol más allá
de 25 mg/día. Durante la fase de escalada de dosis,
fue necesario disminuir o interrumpir
temporalmente el tratamiento con IECA en cinco
pacientes. Sin embargo, durante la fase de
mantenimiento, fue posible restituir esta terapia en
los niveles antes del estudio para cuatro de estos
pacientes. Para el resto de los pacientes, la terapia
con IECA fue nuevamente dada a una dosis
ligeramente por debajo de su nivel previo al
estudio.
El carvedilol fue bien tolerado por todos los
pacientes. Aunque hipotensión leve transitoria
sistólica (nunca inferior a 75 mmHg) se observó
ocasionalmente durante el período de escalado de
dosis, ningún paciente experimentó síntomas de
hipotensión durante el estudio, y se produjo
resolución espontánea en todos. Dos pacientes
fueron tratados con éxito por neumonía durante el
estudio. Ningunos otros eventos adversos graves
fueron identificados, y ningún paciente requirió de
un aumento permanente de la terapia de oxígeno o
de asistencia respiratoria.
Tabla 2 Efecto del carvedilol en los índices de función ventricular izquierda
Antes
despues
%Cambio
n
Valor p
LVEDV (ml)
LVESV (ml)
183 ± 76
113 ± 62
195 ± 77
115 ± 61
+6.6
+1.8
20
20
\0.01
NS
FE (%)
VS (ml)
IRM
41.0 ± 8.3
70 ± 18
0.54 ± 0.16
43.2 ± 8.3
80 ± 22
0.43 ± 0.15
+5.4
+14.3
–20.4
20
20
18
\0.02
\0.0001
\0.01
dP/dt (mmHg/s)
E/E’ ratio
TRI (ms)
FA
804
10.1
115
0.21
947 ± 276
8.8 ± 4.1
106 ± 38
0.23 ± 0.08
+17.8
–12.9
–7.8
+9.5
21
13
18
16
\0.05
NS
NS
NS
± 216
± 6.3
± 35
± 0.08
Antes, antes de iniciar el carvedilol; Después, de 6 meses de seguimiento; n, el número de los pacientes que completaron
los estudios previos y posteriores al tratamiento; LVEDV, volumen diastólico final del ventrículo izquierdo; LVESV,
volumen sistólico final del ventrículo izquierdo; NS, no significativo; FE: fracción de eyección; VS, volumen sistólico;
IRM, índice de rendimiento miocárdico; dP/dt, el cambio medio en la presión ventricular izquierda durante la contracción
isovolumétrica; TRI, tiempo de relajación isovolumétrica; FA, fracción de acortamiento
Efecto del carvedilol sobre la función cardíaca
De los 22 pacientes, 20 completaron con éxito los
estudios pre-y post-tratamiento de RMC. Su línea
de base derivada de RMC de una FEVI deprimida,
con un promedio de 41% ± 8,3%. Además, la
fracción de acortamiento previa al tratamiento y la
media de la dP/dtic eran bajas, y el IRM fue
anormalmente alto (Tabla 2).
Después de 6 meses de terapia de mantenimiento,
se observó una mejora modesta pero
estadísticamente significativa de la FEVI derivada
de la RMC (Tabla 2, fig. 1). En 14 pacientes, la
FEVI aumentó, y en 6 pacientes, se redujo. La
mejora de la FEVI se debió a un aumento en el
volumen diastólico final del VI sin ningún cambio
concomitante en el volumen sistólico final del VI.
El volumen sistólico se incrementó 14%, pasando
de 70 ± 18 a 80 ± 22 ml/latido (p < 0,0001), y la
frecuencia cardiaca en reposo se redujo de 90 ± 14
a 76 ± 26 latidos por minuto (BPM) (p < 0,0001).
En consecuencia, la salida cardíaca (es decir, el
producto del volumen sistólico y la frecuencia
cardíaca) no cambió.
El carvedilol también se asoció con mejora
estadísticamente significativa la del IRM y la media
dP/dtic. Tambien se observó una tendencia hacia la
mejora de la fracción de acortamiento, la relación
E/E', y el tiempo de relajación isovolumétrica, pero
estos cambios no alcanzaron significación
estadística (tabla 2).
Una mejora de la FEVI se observó en los seis
pacientes con una FEVI inicial inferior a 41%.
Entre los 14 pacientes con FEVI superior al 41%, la
respuesta a la terapia con carvedilol fue menos
consistente (Fig. 1). Del mismo modo, todos los
pacientes con una media de dP/dt menor de 760
mmHg, un IRM superior a 0,61, o un "cociente
E’/E superior a 12 han experimentado una mejora
en estos parámetros después de la terapia con
carvedilol.
Tabla de análisis de contingencia (examen exacto
de Fisher) mostró que los pacientes con una
fracción de eyección o una media de dP/dt debajo
de los valores antes mencionados tuvieron una
respuesta significativamente superior al carvedilol
que los pacientes con valores más altos (p < 0,05).
Los registros Holter de 24 h mostraron que el
carvedilol causó que la frecuencia cardíaca
máxima, media y mínima de los pacientes bajara
(Tabla 3). Dos pacientes tenían momentos de
taquicardia ventricular no sostenida superior a 140
latidos por minuto antes de la administración de
carvedilol. La taquicardia ventricular superior a 140
latidos por minuto no se ha observado después del
tratamiento con carvedilol.
Pruebas de función pulmonar
Para los pacientes capaces de realizar la
espirometría, el carvedilol se asoció con pequeños
descensos, estadísticamente insignificantes, en las
mediciones espirométricas (Tabla 4). Sin embargo,
ningún paciente requirió de un aumento
permanente en el nivel de su soporte ventilatorio.
Datos del Cuestionario
Sobre el cuestionario después del tratamiento, los
pacientes reportaron menos palpitaciones después
del tratamiento con carvedilol. Ninguno de los
pacientes refirieron palpitaciones más frecuentes (p
<0,02). Del mismo modo, cinco pacientes tuvieron
menos dispnea en el cuestionario después del
tratamiento de lo que había informado en el
cuestionario pre-tratamiento, mientras que sólo un
paciente refirió más dispnea. El resto de pacientes
informaron una cantidad similar de dispnea. Ocho
sujetos sentían que su estado general de salud había
mejorado en el transcurso del estudio, mientras que
12 consideró que no había cambiado, y 2
consideraron que su salud se había deteriorado un
poco. Los cambios en estos dominios no alcanzó
significación estadística.
Tabla 3 Efecto del carvedilol en el ritmo cardiaco
Antes
Min (bpm)
Media (bpm)
Despues
%Cambio
n
Valor p
63 ± 11
93 ± 13
53 ± 7
80 ± 11
–13
–14
22
22
\0.0001
\0.0001
Max (bpm)
137 ± 16
Reposo (bpm) 90 ± 14
117 ± 13
76 ± 26
–15
–16
22
22
\0.0001
\0.0001
Antes, antes de iniciar el carvedilol; Después, de 6 meses de
seguimiento; n, el número de pacientes que completaron los
estudios previos y posteriores al tratamiento; Min, frecuencia
cardíaca mínima de 24 horas de monitoreo Holter; Media,
frecuencia cardíaca media de 24 - h de monitoreo Holter; Max,
la frecuencia cardíaca máxima de 24 - h de monitoreo Holter;
Reposo, frecuencia cardíaca en reposo en el momento de la
resonancia magnética
Fig. 1 Cambio en la fracción de eyección y la media dP/dtic
derivada de imagen de resonancia magnética después de 6
meses de tratamiento con la dosis completa de carvedilol. La
terapia con carvedilol se asoció con mejorías estadísticamente
significativas en los índices de función ventricular izquierda.
Los pacientes con disfunción más severa tuvieron la mejor
respuesta a la terapia con carvedilol. La respuesta de los
pacientes con grados leves de disfunción fue menos
consistente. La media dP/dt, significa la tasa media de aumento
de presión ventricular durante la contracción isovolumétrica
Tabla 4 Efecto del carvedilol en mediciones
espirometricas
CVF (% predicho)
VEF1 (% predicho)
Antes
Despues %Cambio n
50 ± 27
51 ± 28
47 ± 30
46 ± 31
–6.0
–9.8
Valor p
16 NS
16 NS
Antes, antes de iniciar el carvedilol; Después, de 6 meses de
seguimiento; n, el número de los pacientes que completaron los
estudios de pre-y post-tratamiento; CVF, capacidad vital
forzada; NS, no significativo; VEF1, volumen espirado durante
el primer segundo de exhalacion forzada
Interacción con la terapia con IECA
Antes de la iniciación del carvedilol, la FEVI y la
fracción de acortamiento de los pacientes que
recibieron la terapia con IECA fueron más bajas
que la de los pacientes que no recibieron este
tratamiento (35,7 ± 8,3 vs 46,2 ± 3,9 y 0,24 ± 0,06
vs 0,16 ± 0,06, respectivamente; ambos p < 0,01).
Los pacientes tratados con IECA también tendían a
ser mayores, y sus otros índices de función
ventricular tienden a ser peor, pero estas diferencias
no alcanzaron significación estadística. Los
cambios en los índices de función ventricular
después del inicio de carvedilol fueron similares
entre los pacientes que recibieron y los que no
recibieron la terapia con IECA. Del mismo modo,
el uso concomitante de digoxina no influyó en la
respuesta a la terapia con carvedilol.
Discusión
Este estudio demostró que la terapia con carvedilol
puede iniciarse de forma segura para los pacientes
con DMD y DMB, y parece ser bien tolerado. A
pesar de que hipotensión leve fue vista de vez en
cuando durante la fase de escalada de dosis del
estudio, hipotensión sintomática nunca fue
encontrada. Reducciones transitorias de la terapia
con IECA a veces fuenecesario, pero
restablecimiento de la terapia con IECA en los
niveles a antes del estudio fue posible para todos,
excepto un paciente, que requirio una ligera
reducción. La ausencia de hipotensión ortostática (o
cualquier otro síntoma significativo) probablemente
estuvo relacionado con el protocolo de
escalonamiento de dosis progresivo utilizado para
este estudio, y al hecho de que todos los pacientes
excepto dos eran no ambulatorio.
La terapia con carvedilol también se asoció con una
mejoría moderada de la función ventricular.
Mejoras significativas se detectaron en la fracción
de eyección ventricular izquierda (secundaria a un
aumento del volumen diastólico final en el
ventrículo izquierdo, sin cambio en el volumen
sistólico final), la media dP/dtic, y IRM. Estos
cambios no fueron acompañados por un aumento
significativo de la relación E/E' (de hecho, esta
proporción disminuyó ligeramente). Esta
observación sugiere que las mejoras en los índices
de función ventricular, no se asociaron con un
aumento de la presión de la aurícula izquierda. Por
tanto, es poco probable que estos cambios son
atribuibles sólo al aumento de la precarga
secundaria a la bradicardia inducida por un betabloqueante.
Por otra parte, el tratamiento con carvedilol se
asoció con una tendencia hacia un tiempo de
relajación isovolumétrica abreviado, a pesar de la
caída en el ritmo cardíaco. Esta observación
implica que el tratamiento con carvedilol puede
haber sido asociado con un aumento de la función
diastólica del ventrículo izquierdo (así como la
sistólica), un hallazgo consistente con estudios
previos que investigaron el efecto del carvedilol
sobre la función ventricular en pacientes con
cardiomiopatía dilatada [18] .
También es importante tener en cuenta que la CMD
asociada a la DMD y la DMB es una enfermedad
implacable, progresiva [3, 9, 13]. En consecuencia,
las modestas mejoras en la función ventricular
observada en este estudio después del tratamiento
con el carvedilol son notables dandolo en un
intervalo de más ocho meses separado de las
evaluaciones de referencia y después del
tratamiento de la función ventricular.
Los pacientes con mayor disfunción severa del VI
parecían tener mejor respuesta a la terapia con
carvedilol. Todos los pacientes con una FEVI
menor del 41%, una media dP/dt de menos de 760
mmHg, un IRM superior a 0,62, o una relacion
E’/E superior a 12 han experimentado una mejora
en estos parámetros después de la terapia con
carvedilol. Mejoras en los parámetros de función
ventricular, no se observó consistentemente en los
pacientes con grados leves de disfunción del
ventrículo izquierdo. Este hallazgo es similar a lo
observado entre los pacientes con cardiomiopatía
dilatada secundaria a otras enfermedades [22].
El carvedilol también tuvo un efecto favorable
sobre problemas con el ritmo de los pacientes. La
taquicardia ventricular superior a 140 latidos por
minuto se observó en los estudios de monitoreo
Holter de 24 hr de dos pacientes antes del
tratamiento con carvedilol, pero no fue visto en el
estudio de post-tratamiento de cualquier paciente.
Efectos proarrítmicos no se detectaron en ninguno
de los estudios Holter.
La terapia con carvedilol también se asoció con
mejoras significativas en los síntomas de los
pacientes de las palpitaciones. Creemos que este
hallazgo corresponde probablemente a la
disminución de la frecuencia cardíaca/taquicardia
sinusal asociada al tratamiento con carvedilol.
Hubo una tendencia hacia la mejora en otros
dominios del cuestionario que no alcanzaron
significación estadística, y puede haber estado
relacionado con un efecto placebo más que el
efecto de la medicacion en sí.
El tratamiento con carvedilol se asoció con un
deterioro pequeño, estadísticamente insignificante
en las mediciones espirométricas. Ningún paciente
requirió un aumento permanente en el nivel del
soporte ventilatorio, sin embargo, y no está claro si
el deterioro observado supera lo que se espera
únicamente de la progresión de la distrofia
muscular de los pacientes durante los más de 8
meses que separaban a las dos evaluaciones de la
función pulmonar [14]. Por otra parte, la gran
mayoría de los pacientes reportaron mejoría de los
síntomas o sin cambios de la dispnea después de la
terapia con carvedilol, y todos menos dos pacientes
consideraban que su estado de salud general se
modificó o mejoró después de 6 meses de la dosis
completa de tratamiento con carvedilol. Sin
embargo, los resultados de los estudios
espirométricos plantean inquietudes con respecto a
un posible efecto deletéreo del carvedilol sobre la
función pulmonar de los pacientes e indica que es
importante vigilar de cerca el estado de las vías
respiratorias de pacientes con DMD y DMB que
reciben tratamiento con carvedilol.
Los estudios previos de terapia con carvedilol en
pacientes con cardiomiopatía dilatada secundaria a
la distrofia muscular han sido bastante limitados.
Kajimoto et al. [12] informó que la terapia con
carvedilol se asoció con una mejoría pequeña pero
estadísticamente significativa en el acortamiento
fraccional del ventrículo izquierdo de 13 pacientes
con cardiomiopatía dilatada secundaria a la
distrofia muscular. En contraste, Saito et al. [21]
encontró que la terapia con carvedilol no tuvo
ningún efecto sobre la función ventricular de los
ocho pacientes con cardiomiopatía dilatada
secundaria a DMD. Ishikawa et al. [10] trato 11
pacientes con cardiomiopatía dilatada secundaria a
DMD, usando una combinación de IECA y beta
bloqueador (pero no carvedilol) y se encontró una
mejora en los índices ecocardiográficos de la
función ventricular, los niveles hormonales,
neuroendocrinos y los síntomas y signos de
insuficiencia cardíaca . En ese estudio, no fue
posible diferenciar entre los efectos de los betabloqueantes y las terapias de los IECA.
Del mismo modo, Jefferies et al. [11] encuentra
mejoras en las mediciones derivadas de
ecocardiográma de la FEVI, IRM, y el índice de
esfericidad después del tratamiento con un IECA
solo (13 pacientes) o una combinación de IECA y
beta bloqueadores (18 pacientes). Sin embargo, sus
datos no permiten la evaluación de los efectos
producidos por solo la terapia con beta
bloqueadores. Además, la dosis de carvedilol
utilizada en su estudio (dosis media de 4 mg, rango
de 3.125 a 6.25 mg) era muy inferior a la dosis
objetivo recomendada del carvedilol y
significativamente menor que el alcanzado por
todos los pacientes en nuestro estudio ( todos
menos un paciente recibió 25 mg dos veces al día).
Notablemente, los datos presentados recientemente
por Duboc et al. [4] demostro que los pacientes con
DMD pueden beneficiarse de la implementación
temprana de la terapia con IECA. Por tanto, parece
posible que las mejoras detectadas en el estudio de
Jefferies et al. [11] se debieron principalmente a la
terapia con IECA en lugar de la baja dosis de betabloqueantes utilizados en su estudio.
Ninguno de los estudios anteriores de tratamiento
con beta bloqueadores en pacientes con
cardiomiopatía dilatada secundaria a la distrofia
muscular proporcionan detalles acerca de la
tolerancia de los pacientes de la terapia con
carvedilol. Además, todos los estudios anteriores se
basaron únicamente en las mediciones
ecocardiográficas de la función ventricular [2, 8, 10
- 12, 21, 24]. La calidad de los datos
ecocardiográficos depende de ventanas acústicas,
que a menudo son pobres en esta población de
pacientes como resultado de las deformidades de la
pared torácica y el tamaño grande de los pacientes.
Por otra parte, la ecocardiografía en dos
dimensiones y el modo M de cuantificación de
tamaño y función ventricular se ven limitadas por
supuestos geométricos que son menos fiables en los
corazones remodelados. Los datos y conclusiones
de los últimos estudios deben interpretarse con
cierta cautela.
Para maximizar la calidad de los datos, en el
presente estudio se utilizó RMC para cuantificar el
tamaño y función ventricular debido a su
consistente calidad de imagen y evitando supuestos
geométricos. Especialmente para la evaluación
seriada de las cardiomiopatías, la RMC es el
método preferido de imagen clínica, debido a su
excelente reproducibilidad entre estudios, que es
superior a la ecocardiografía de dos dimensiones
[7].
El estudio actual ha ampliado por lo tanto, nuestra
comprensión de la seguridad y la eficacia de la
terapia con carvedilol en pacientes con
cardiomiopatía dilatada secundaria a la DMD o
DMB. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se
trataba de un pequeño estudio aleatorizado,
prospectivo, que se centró principalmente en los
efectos a corto y medio plazo de este medicamento
sobre la función de los pacientes cardiovasculares y
pulmonares. A pesar de que las mejoras en la
función ventricular documentadas en este estudio
son alentadoras, los efectos a largo plazo de la
terapia con carvedilol y su impacto en la
supervivencia de esta compleja población de
pacientes no fueron evaluados. Ciertamente, la
importancia clínica de las modestas mejoras
documentada en este estudio aún no está claro.
Estudios adicionales son necesarios para la
definición óptima de la función desempeñada por
carvedilol en el tratamiento de pacientes con
cardiomiopatía dilatada secundaria a la distrofia
muscular.
Reconocimiento: Los autores agradecen la ayuda clínica
experta de Elizabeth Brown, RN; Julianne Evangelista,
PNP; Shay Dillis, PNP; y Terry Saia, PNP. También
estamos en deuda con los pacientes que se ofrecieron
voluntariamente a participar en el estudio. Este estudio
fue apoyado por una investigación iniciada por donación
de GlaxoSmithKline. Ningun otro conflicto de intereses
existe.
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