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“¿Cómo definimos beneficio
clínico y cómo cuantificamos los
resultados?”
Hospital Universitario Central de Asturias
Servicio de Oncología Médica
Emilio Esteban González
Tipos de Beneficio
• Tumor Localizado:
– Objetivo curación
– Mejorar la supervivencia Libre de recurrencia
• Tumor avanzado:
– La mayoría no son curables y/o asociados a síntomas con
influencia en la calidad de vida
– Objetivo mejorar:
• La Supervivencia (libre progresión/Global)
• La Supervivencia libre de empeoramiento clínico/Calidad de vida
ENDPOINTS
- Manejo clínico y valoración de resultados-
Supervivencia
Respuesta
Objetiva
Calidad de vida
(CdV)
Estudio
Manejo
Relevante
Estudio Fase III confirmativo
No relevante para un paciente de
forma individual
Relevante ?
Estudio fase II
Exploratorio/acelerado
El parámetro clínico más usado
Apropiado si no hay
diferencias en supervivencia
Relevante para el paciente de
forma individual
Endpoints utilizados en Oncología
Endpoints utilizados en Oncología
Endpoints utilizados en Oncología
Sustituto-Subrogado (Surrogate)
•
•
•
•
Supervivencia Libre de Progresión/Enfermedad
Respuestas Objetivas (RO)
Calidad de vida, alivio sintomático
Predictores de respuesta (enriquecer la muestra)
Ocaña A et al. J Clin Oncol 2010; 28(24)e420-e421
Sustitutos (Surrogate)
• Ventajas:
– Más rápidos en su análisis y acceso a drogas activas
– Requiere menor número de pacientes/eventos
– Clara relación entre agente y evento analizado
– Económica
• Desventajas
– Ausencia de validación
– Dudosa influencia en la supervivencia global
Criterios Morfológicos valoración de la
respuesta en tumores sólidos
Desvantajas de los criterios morfológicos
de respuesta (RECIST)
•
•
•
•
•
Necesita una lesión medible
Variabilidad entre los observadores
Corte en la medida de respuesta arbitraria
Momento en que se hace la evaluación arbitrario
Ausencia de información en las variaciones
biológicas, vasculares o metabólicas
FDG PET aplicación clínica
(Valoración Metabólica, Biológica)
van Meerbeeck JP. Screening and diagnosis of NSCLC. WHO Regional Consultation on lung cancer prevention and care. Cairo,
June 21-23, 2004.
Criterios morfológicos y Metabólicos para el
tratamiento y valoración de la respuesta
(2)
1. Choi H et al. J Clin Oncol 2007. 25: 1753-1759
2. Young H et al. Eur J Cancer 1999. 35: 1773-1782
(1)
Calidad de vida (CDV)
Concepto
Métodos de medición
•
Experiencia sensorial y emocional
agradable o no
•
Escalas de estado general
(Karnofsky, WHO, ECOG)
•
Multidimensional:
componentes
físicos, emocionales, sociales y
cognitivos
•
Escalas analógicas visuales
•
FLIC (Funcional Living Index of
Cancer)
•
EORTC (QLQ-C30)(Quality of life
questionaire- Core 30)
•
FACT-G (Functional Assessment
of Cancer)
•
Q-TWIST (CDV ajustada x tiempo
sin síntomas ni toxicidad)
•
•
Requiere una evaluación subjetiva
del propio paciente
Concepto no estático; requiere
varias mediciones y un momento
adecuado
Fase II comparativo
Gefitinib 500mg vs 250 mg
CPNM avanzado previo
tratamiento con QT
Doble ciego
Gefitinib 500
(n=114)
Gefitinib 250
(n=102)
• Objetivo primario : calidad de vida
sub-escala)
• Objetivo secundario: Supervivencia global
(LCS:lung cancer
Fase II comparativo
Gefitinib 500mg vs 250 mg
1º. Gefitinib mejora los síntomas
2º. Relación entre mejoría sintomática; respuesta y supervivencia
Magnitud del beneficio Clínico (δ)
• Tamaño en la diferencia entre dos tratamientos
en el endpoint pre-establecido
• Historicamente era la significación estadística (p)
• Actualmente se centra en la HR:
– 3 meses (HR 0,75) para SG
– 4-6 meses (HR 0,5) para SLP
FLEX Study: Cetuximab
Primary endpoint: OS (90% power to detect a 25% increase in median
survival) HR: 0.8
CT + Cetuximab
CT
100
90
HR [95% CI] = 0.871 [0.762–0.996]
p-value = 0.044*
Overall Survival
80
70
60
50
40
30
20
11,3
10,1
10
0
0
CT
CT + Erbitux
568
557
6
383
383
12
225
251
18
134
155
24
48
53
30
Months
0
3
Greenhalgh T. How to read a paper: papers that tell you what things cost (economic
analyses). BMJ 1997; 315: 596-599.
Escala numérica que mide la calidad de
vida de los pacientes, es decir, las
preferencias relativas por un estado de
salud
n
n
0: similar a “muerte”
1: “salud perfecta”
Teoría de Williams: Entidad que toma las decisiones
Teoría de Torrance: Preferencias del individuo
n
n
Población objeto del estudio
Población general
Investigadores
Año de Vida Ajustado por Calidad (AVAC - QALY): Años en un estadio clínico
(supervivencia), ajustado (multiplicado) por la utilidad en ese estadio (calidad
de vida)
What is a cost-effective intervention from the Spanish perspective?
2001
Spanish limit of efficiency 30.000 €/QALY
If we followed these criteria, patients would not have access to therapies with proven
clinical benefit but that exceed an outdated economic threshold set more than 10 years
ago
Sacristán et al, Gac Sanit 2002;16:334
Conclusiones
• El estándar de oro sigue siendo
Supervivencia, pero relacionada con:
– CDV-alivio sintomático
– Coste
la
Conclusiones
• Sustitutos nuevos como la valoración
metabólica o biológica de respuesta:
– Más adecuados para terapia dirigida
– Relación temprana con el beneficio clínico
• Supervivencia
• CDV y alivio sintomático
Conclusiones
• Enriquecimiento de la población
• Magnitud del beneficio clínico (HR 0,5-0,75)
Conclusiones
• Enriquecimiento de la población
• Magnitud del beneficio clínico (HR 0,5-0,75)