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[COMISIÓN DE INFECCIONES EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO]
3 de septiembre de 2012
SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA
COMISION DE INFECCIONES EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO
Setimembre2012
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Rol actual de la Anfotericina B deoxicolato en el paciente oncohematológico
La Anfotericina B deoxicolato (anfoB-d) ha sido la droga de primera línea para el
tratamiento de la mayoría de las infecciones fúngicas desde su descubrimiento en
1950 y su aprobación en 1960. Es una droga de amplio espectro y fungicida. La
resistencia, tanto primaria como adquirida, es infrecuente.
El principal mecanismo de acción es a través de la unión al ergosterol de la
membrana celular de los hongos. Esta unión permite la formación de poros y la
salida de electrolitos con la consiguiente lisis celular. La droga se une también al
colesterol de las células de los mamíferos, lo que podría explicar parte de su
toxicidad.
La anfoB-d produce además daño oxidativo e inhibición de la actividad
metabólica de las células fúngicas.
La utilidad de la droga se ve contrarrestada por su elevada toxicidad. Los
efectos adversos son aquellos relacionados con la infusión y probablemente
mediado por la liberación de citoquinas, que incluyen fiebre, escalofríos, nauseas,
vómitos, cefalea, e hipotensión arterial. Hay efectos adversos relacionados con la
dosis administrada, siendo el principal la toxicidad renal. La anfoB-d produce
disminución del filtrado glomerular, disminución del flujo sanguíneo renal,
acidosis tubular renal, hipokalemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica y
anemia normocrómica y normocítica (1).
La frecuencia de daño renal significativo definido como una disminución del
50% del filtrado glomerular y una creatinina igual o mayor a 2 MG por Dl. es de
aproximadamente 30%, pero la incidencia reportada es variable dado que se
utilizan diversas definiciones. La toxicidad renal ocurre con mayor frecuencia en
hombres, en mayores de 65 años, según la enfermedad de base, particularmente si
se ha realizado un trasplante de células hematopoyéticas (TCH), si se usan
concomitantemente otras drogas nefrotóxicas y con la dosis acumulativa (2).
En las últimas décadas se han intentado diversas estrategias para disminuir
su toxicidad tales como infundir soluciones salinas previo y post infusión de la
anfoB-d, y/o reponer soluciones electrolíticas. Otra opción es la infusión continúa
de anfoB-d, si bien no hay estudios controlados sobre la seguridad y eficacia de
ninguna de estas estrategias.
Bates y colaboradores publican en 2001 (3) una serie de 707 episodios en los
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cuales se administró anfoB-d utilizando premedicación con paracetamol,
hidrocortisona y meperidina. El 25% de los pacientes había recibido trasplante de
células hematopoyéticas (TCH) y el 21,6 presentaba enfermedad
oncohematológica. En el estudio, 30% de los pacientes presentaron insuficiencia
renal y cuando esta ocurrió hubo una prolongación promedio de la internación de
8,6 días, un incremento de los costos y un aumento significativo de la mortalidad
(RR 6,6). La incidencia de insuficiencia renal fue mayor en los pacientes con TCH.
Otra serie de 239 pacientes que recibieron anfoB-d como tratamiento por
aspergilosis invasiva probable o documentada mostró una incidencia de toxicidad
renal de 53%. Ésta fue significativa en 29% y hubo un incremento significativo de
la mortalidad en aquellos pacientes que requirieron hemodiálisis (4, 5). Similares
resultados fueron reportados en un estudio multicéntrico europeo (6).
Esposto y colaboradores mostraron recientemente su experiencia con 71
episodios en los que se administró anfoB-d a pacientes oncohematológico antes y
después de implementar un protocolo de hidratación asociado a la infusión de
anfoB-d. Se presentó toxicidad renal en 21% de los pacientes y en un tercio se
debió suspender el tratamiento debido a toxicidad, no hubo diferencias después
de la implementacion del protocolo de hidratación (7).
En la actualidad contamos con nuevas opciones terapéuticas, tales como las
formulaciones lipídicas de Anfotericina B, nuevos azólicos y candinas.
Las formulaciones lipídicas de Anfotericina B son agentes que han probado
ser efectivos y seguros en gran cantidad de estudios. Estos datos surgen de
estudios en vitro, modelos animales y estudios clínicos.
En dos estudios clínicos se comparó la eficacia y seguridad de las
Anfotericina B liposomal y Anfotericina B dispersión coloidal respecto a la anfoB-d
en el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos persistentemente febriles
(8, 9). En ambos estudios la eficacia de las formulaciones lipídicas fue similar a la de
anfoB-d, pero los pacientes que recibieron ésta última presentaron una toxicidad
renal y relacionada a la infusión significativamente mayores, también mostraron
mayor incidencia de infecciones fúngicas de brecha. En un tercer estudio
randomizado (10) se comparó anfoB-d vs Anfotericina B complejos lipídicos. La
toxicidad renal fue significativamente mayor en la rama que recibió anfoB-d pero
no hubo diferencias en la incidencia de la toxicidad relacionada a la infusión.
Estas formulaciones lipídicas han demostrado ser eficaces para el
tratamiento de aspergilosis, zigomicosis y candidiasis invasiva.
En el tratamiento de infecciones probables o documentadas hay pocos
estudios randomizados que comparen anfoB-d y formulaciones lipídicas. En todos,
sin embargo, la toxicidad es significativamente menor en las ramas que usan
formulaciones lipídicas (11).
Otra familia de drogas es la compuesta por los nuevos triazólicos, tales
como el voriconazol y el posaconazol. El voriconazol ha sido estudiado en el
tratamiento de diversas infecciones fúngicas y como profilaxis en pacientes de alto
riesgo. En un estudio randomizado en pacientes con aspergilosis invasiva en el que
se lo comparó con anfoB-d, a las 12 semanas la rama que recibió voriconazol
presentó mayor eficacia (52% vs. 32%) y significativamente mayor sobrevida
(70.8% vs. 57.9%) 12.
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Una tercera familia es la de las candinas, que actúan inhibiendo la síntesis
del 1,3-ß-D glucano de la pared celular fúngica. Hay tres drogas ampliamente
evaluadas en estudios clínicos: caspofungina, anidulafungina y micafungina (esta
última aún no disponible en nuestro medio). Las tres drogas han demostrado ser
eficaces para el tratamiento de candidiasis invasiva. Caspofungina demostró tener
eficacia comparable a la anfoB-d en el tratamiento de la candidiasis esofágica (13, 14).
Estas drogas muestran una significativa menor incidencia de efectos adversos
cuando se las compara con anfoB-d o las formulaciones lipídicas de Anfotericina (15,
16). Caspofungina fue comparada con Anfotericina B liposomal para el tratamiento
empírico de pacientes neutropénicos persistentemente febriles (17), presentando
igual eficacia y menor incidencia de efectos adversos.
Diversos estudios fármaco económicos han evaluado a los diferentes
antifúngicos disponibles en distintos escenarios clínicos: profilaxis, tratamiento
empírico, tratamiento anticipado e infecciones documentadas. El costo del
tratamiento de las infecciones fúngicas documentadas depende de la enfermedad
de base (TCH, oncohematológicos, HIV, etc.), el tipo de infección fúngica y la droga
antifúngica utilizada (18). El alto costo de adquisición de los nuevos antifúngicos
(formulaciones lipídicas, nuevos triazólicos y candinas) comparado con el de la
anfoB-d se equipara en la mayoría de los casos con los costos derivados del manejo
de la toxicidad de esta última. En particular, la toxicidad renal de la anfoB-d
prolonga la internación y obliga a rotar el tratamiento (19). Cuando la droga con la
cual se la compara es más eficaz y permite el pasaje precoz a la vía oral (Ej. anfoB-d
versus voriconazol para el tratamiento de aspergilosis invasiva 20, 21) el costo del
tratamiento se reduce considerablemente en la rama control. Aiello y
colaboradores (22) utilizando los datos del estudio de Herbrecht(12), le aplicaron los
costos de adquisición y sanitarios argentinos, concluyendo que el costo en la rama
anfoB-d era significativamente mayor y el costo por paciente curado
significativamente menor en la rama que recibió voriconazol. En candidemia el
tratamiento antifúngico inadecuado (retraso, agente y/o dosis inadecuada) genera
mayores días de internación y mayores costos (23). Por el contrario, en algunos
estudios de candidiasis invasiva los gastos de farmacia fueron mayores en la rama
control, pero ésta presentó mayor efectividad de la droga y mayor sobrevida (24).
En la mayoría de las recomendaciones internacionales la anfoB-d no se
considera droga de primera línea en los diversos escenarios mencionados (25). En
nuestro medio, debido al alto costo de adquisición de los nuevos antifúngicos, la
anfoB-d sigue siendo utilizada en muchos centros como droga de primera línea.
El Ministerio de Salud de la Nación ha establecido que El Programa Nacional de
Garantía de Calidad de la Atención Médica sea de aplicación obligatoria en todos
los establecimientos nacionales de salud (decreto 1421 del 23/12/1997) y que por
resolución 1616 del año 2007 el mismo creó la Comisión Nacional Asesora para la
Seguridad de los Pacientes. La utilización de un fármaco de estas características
habiendo alternativas tan efectivas pero menos tóxicas va en sentido contrario de
estas políticas.
Como conclusión, creemos que la anfoB-d no debe ser utilizada para
profilaxis, en el tratamiento empírico, anticipado ni de infecciones fúngicas
documentadas dado que se disponen de alternativas igual o mas efectivas, menos
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tóxicas y que los costos totales en la mayoría de los casos serán equiparables. Se
deben realizar todos los esfuerzos necesarios para que las drogas antifúngicas
mencionadas (formulaciones lipídicas de anfotericina B, triazólicos y candinas)
sean incorporadas al vademecum de las instituciones públicas y privadas.
Desaconsejamos la estrategia de iniciar el tratamiento con anfoB-d y rotarla
cuando se produce el deterioro de la función renal, dado que esta estrategia no ha
sido ampliamente evaluada y algunos estudios muestran que se asocia con
incremento de la mortalidad (26, 27). Creemos necesario enfatizar que dentro de los
criterios de selección de drogas para una misma indicación jamás se debe
privilegiar el costo de adquisición por sobre la eventual toxicidad.
Los miembros de la Comisión de Infecciones en el Paciente
Inmunocomprometido hemos organizado un taller sobre "Prevención, Diagnóstico
y Tratamiento de las Infecciones en el Paciente con Cáncer" a realizarse el 1 de
octubre de 2012. A partir de los resultados del taller se redactarán
recomendaciones para la profilaxis y tratamientos empírico, anticipado y de
infecciones fúngicas documentadas.
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