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HEPATITIS AUTOINMUNE SERONEGATIVA INDUCIDA
POR FÁRMACOS. UN RETO DIAGNÓSTICO
Carmen Rosales1, Carlos Huertas1, Leyanira Torrealba1, Silvia Viroles1, Fatimetu Mohamed1, Esther
Fort1, Delia García2, Andrea Sologaistoa3, Xavier Aldeguer1.
1 Servicio de Digestivo. Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Girona
2 Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Girona
3 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr. Josep Trueta. Girona
Introducción
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad poco frecuente con una incidencia en
Europa de 0.8-1.9/100.000 hab. caracterizada por hipergammaglobulinemia,
autoanticuerpos circulantes y hepatitis de interfase histológica. Tradicionalmente se ha
considerado una enfermedad de mujeres jóvenes, sin embargo estudios
epidemiológicos y retrospectivos recientes sugieren que podría ser una enfermedad
predominantemente de pacientes mayores (1).
Se ha publicado que hasta un 10% a 20% de pacientes son seronegativos para los
autoanticuerpos convencionales (ANA, ASMA, y anti-LKM). En términos de gravedad,
respuesta al tratamiento y pronóstico, estos pacientes son indistinguibles de los
pacientes con autoanticuerpos positivos (2).
Caso clínico
1. Paciente varón de 72 años con antecedentes personales de hipertensión arterial en
tratamiento con enalapril y trombofilia secundaria a mutación del gen de la
protrombina, anticoagulado con acenocumarol. No bebedor ni fumador.
2. En mayo de 2012 consulta por astenia y alteración del perfil hepático (10.05.2012:
GOT 1062 U/L, GPT 878 U/L, GGT 637 U/L, FA 247 U/L) con hiperbilirrubinemia leve (BT
1,7 mg/dl), dos semanas después de la ingesta de 1 gr de paracetamol/6h asociada a
ciprofloxacino 500 mg/12h durante 7 días, pautado por infección del tracto urinario. El
perfil hepático previo era normal. El estudio etiológico resultó negativo (serología viral
VIH, VHB, VHC, VHA, CMV, VEB; ANA, AMA, AntiM2, Anti-músculo liso, Anti-LKM, Antiantígeno soluble hepático, ANCA; ferritina; IST%; ceruloplasmina; alfa 1 antitripsina).
La ecografia abdominal demostró permeabilidad vascular tanto de las venas
suprahepáticas como del eje esplenoportal, sin evidenciar lesiones parenquimatosas
hepáticas o signos de hipertensión portal. No constaba antecedente epidemiológico de
ingesta de setas, productos de herboristería, alcohol o contacto con productos
químicos. El control analítico posterior demostró la práctica normalización del perfil
hepático (26.06.2012: GOT 48 U/L; GPT 45 U/L; GGT 64 U/L; FA 74 U/L). Se orientó el
cuadro como hepatitis aguda de probable etiología tóxica.
3. En agosto de 2012 el paciente presentó empeoramiento del perfil hepático tras la
ingesta de 1 gr de paracetamol por lumbalgia (28.08.2012: GOT 1191 U/L; GPT 869 U/L;
GGT 678 U/L; FA 209 U/L). Se realizó nuevamente una ecografía abdominal doppler y
una TC abdominal que resultaron normales. El control analítico al mes demostró
mejoría parcial, manteniendo la sospecha clínica de hepatitis de etiología tóxica. En el
control analítico se incluyó determinación de inmunoglobulinas (Ig A *644 mg/dL [90 450]; Ig G *4180 mg/dL [751 - 1560]; Ig M 225 mg/dL [46 - 304]) y se constató nuevo
aumento de transaminasas (09.11.2012: GOT 1746 U/L, GPT 1224 U/L, GGT 398 U/L, FA
266 U/L, BT normal), en esta ocasión sin antecedente epidemiológico de ingesta de
fármacos salvo acenocumarol. Se realizó biopsia hepática transyugular que evidenció
hepatitis portal y de interfase, hepatitis lobular con necrosis confluente, necrosis en
puentes a nivel periportal y fibrosis portal estrellada. Se reorientó el caso como
hepatitis autoinmune seronegativa.
4. Se inició tratamiento con budesonida (3 mg/8h) en pauta descendente, calcio (1,5
gr/24h) y vitamina D3 (400UI/24h), observando lenta disminución de las transaminasas.
A las 4 semanas se añadió micofenolato mofetil hasta dosis de 750 mg/12h y
ciclosporina oral hasta 125 mg/12h (15.01.2013: GOT 920 U/L, GPT 1056 U/L, GGT 402
U/L, FA 181 U/L).
5. Tres meses después el paciente acudió a urgencias por distensión abdominal,
edemas y oliguria. Se realizó una ecografía abdominal que evidenció dilatación de la
vena porta (16 mm), trombosis portal parcial y ascitis moderada. Analíticamente
presentaba mejoría bioquímica del perfil hepático destacando aumento de creatinina,
sugestivo de insuficiencia renal aguda secundaria a ciclosporina (creatinina 3,38 mg/dl;
GOT 97 U/L; GPT 83 U/L; GGT 180 U/L; FA 129 U/L, ciclosporina en sangre 276) y
anemia normocítica. Se realizó una gastroscopia que mostró varices esofágicas
pequeñas, sin estigmas de sangrado. Se modificó el tratamiento con IECAs por
propranolol 40 mg/12h y se suspendió el tratamiento con ciclosporina oral con mejoría
progresiva de las cifras de creatinina.
6. A los tres meses del alta se observó nuevamente empeoramiento del perfil hepático
(16.07.2013: creatinina 1,54 mg/dl; GOT 158 U/L; GPT 131 U/L; GGT 105 U/L; FA 103
U/L). Se decidió aumentar la dosis de micofenolato a 1gr/12h asociado a dosis de
ciclosporina de 25 mg/12h. Seis meses después el paciente permanece asintomático,
con permeabilidad ecográfica del eje esplenoportal, sin evidencia de ascitis y con
práctica normalidad de la bioquímica hepática (creatinina 1,38 mg/dl; GOT 45 U/L; GPT
34 U/L; GGT 44 U/L; FA 82 U/L, Ig G 3130 mg/dL).
Comentario
La hepatitis autoinmune puede presentarse clínicamente de diversas formas lo cual
puede dificultar su diagnóstico y tratamiento. La forma de presentación aguda puede
simular una hepatitis viral o tóxica, como en el caso presentado que debutó
clínicamente después de la ingesta de dosis de paracetamol > 3 gr/24h asociado a
ciprofloxacino. Está ampliamente descrito en la literatura que la HAI se puede
desarrollar después de la administración de varios fármacos. Metabolitos reactivos
hepáticos pueden ser reconocidos por el sistema inmune como neoantígenos. La
nitrofurantoína y la minociclina están implicados en el 90% de los casos de HAI
inducida por drogas a nivel mundial, aunque múltiples fármacos han sido relacionados
(3).
Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-músculo liso (AMS), anti-LKM y anti-antígeno
soluble hepático (SLA) son los marcadores serológicos convencionales de la hepatitis
autoinmune si bien ninguno es patogénico. Pueden aparecer y desaparecer en el
transcurso de la enfermedad por lo que la ausencia de autoanticuerpos característicos
en la presentación no impide su posterior aparición. El sistema de puntuación
diagnóstica del Grupo Internacional de la Hepatitis Autoinmune tiene capacidad para
diagnosticar a los pacientes que carecen de estos anticuerpos si otras características
de HAI son lo suficientemente sugestivas como para compensar su ausencia (4,5)⁠ . La
clasificación errónea de los pacientes con autoanticuerpos negativos como hepatitis
crónica criptogénica puede retrasar el inicio del tratamiento. Por tanto, la búsqueda de
serología de autoinmunidad en un paciente con un cuadro clínico e histológico
compatible no debería ser causa de demora en el inicio de tratamiento corticoideo.
Adicionalmente, una respuesta clínica y bioquímica dentro de las dos primeras
semanas tras el inicio de la terapia apoyan el diagnóstico. Esto es especialmente
relevante en pacientes mayores de 60 años, en los que se ha observado una mejor
respuesta al tratamiento corticoideo en relación a pacientes jóvenes (2)⁠ .
En la mayoría de los pacientes, la característica típica de laboratorio es la
hipergammaglobulinemia policlonal con elevación selectiva de IgG en suero, como
sucedió en el caso presentado. Este dato unido a la ausencia de ingesta de nuevos
fármacos previa al tercer brote de hipertransaminasemia orientó el cuadro hacia una
probable etiología autoinmune, a pesar de que el resultado de la autoinmunidad fuese
negativo. Por este motivo se realizó una biopsia hepática por vía transyugular, dado
que el paciente se mantuvo anticoagulado por su trombofilia de base. Por otra parte, la
anticoagulación no permitió disponer del INR como parámetro funcional hepático.
El 20% de las HAI en pacientes adultos ocurren después de la edad de 60 años, y su
enfermedad es frecuentemente indolente, agresiva e insospechada (6)⁠ , como ocurrió
en nuestro caso. La budesonida (3 mg/8h) en lugar de prednisona puede ser
considerada como una terapia de primera línea en esta población (7)⁠ principalmente
debido al menor número de efectos secundarios. En el caso presentado, el hecho de
tratarse de un paciente mayor de 70 años con probable osteopenia e hipertenso hizo
que nos decantásemos por esta opción de tratamiento.
En conclusión, aunque la HAI ha sido tradicionalmente considerada una enfermedad de
mujeres jóvenes se debe tener en cuenta el diagnóstico en pacientes mayores de 60
años, incluídos varones, con clínica e histología compatibles sin otra causa definida. El
antecedente epidemiológico de ingesta de fármacos potencialmente hepatotóxicos
puede ser compatible con el debut de una HAI.
Bibliografía
1.
Chen J, Eslick GD, Weltman M. Clinical Manifestations and Management of Autoimmune
Hepatitis in the Elderly. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(2):117–24.
2.
Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in special patient populations. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2011;25(6):689–700.
3.
Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Autoimmune
Hepatitis: Current Management and Challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887–
913.
4.
Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for
the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48(1):169–76.
5.
Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International
Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune
hepatitis. J Hepatol 1999;31(5):929–38.
6.
Al-Chalabi T, Boccato S, Portmann BC, McFarlane IG, Heneghan MA. Autoimmune hepatitis
(AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive
patients with definite AIH followed at a tertiary referral centre. J Hepatol 2006;45(4):575–83.
7.
Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al. Budesonide
induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with
autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139(4):1198–206.