Download Axitinib en carcinoma de células renales

68/2014 - Volumen V
Ficha
Axitinib en carcinoma de células renales
nº
68
Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Calificación 0:
Información insuficiente
Calificación 1:
No supone avance terapéutico
Calificación 3:
Modesta mejora terapéutica
Calificación 4:
Importante mejora terapéutica
Calificación 2:
Aporta en situaciones concretas
Fármaco comparador: sorafenib
Conclusiones
Lugar del producto en la terapéutica
Axitinib es un inhibidor de la tirosin quinasa (ITK) indicado como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) tras fracaso a tratamiento previo con sunitib o citoquinas.
Para que axitinib fuera eficiente frente a pazopanib y sorafenib, fármacos actualmente recomendados en estas situaciones clínicas, debería disminuir su coste actual. Frente a pazopanib la disminución debería oscilar entre un 27-35% del
coste actual; frente a sorafenib entre un 12-21%.
Junto a everolimus, las guías ESMO y NCCN lo posicionan como tratamiento de segunda línea en pacientes que hayan
recibido previamente ITK. En estos casos, everolimus se posiciona como tratamiento de elección estando recomendado
axitinib en aquellos pacientes en los que everolimus no está indicado, siempre que tengan un ECOG 0-1 y no presenten
metástasis en el sistema nervioso central.
Indicación autorizada evaluada
Pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.
Eficacia
Su eficacia se ha determinado en base al estudio AXIS, en el que se evaluó la eficacia y perfil de seguridad de dos ITKs, axitinib y sorafenib.
Tras finalización del estudio, en pacientes pre-tratados con sunitinib, axitinib mostró un aumento de la supervivencia libre de progresión de 1,4
meses (p < 0,0063), aunque podría cuestionarse la significación clínica de este resultado. En cuanto a la supervivencia global, en el subgrupo de
pacientes en tratamiento con axitinib se describieron peores resultados respecto a sorafenib aunque no se alcanzó la significación estadística.
Seguridad
Los efectos adversos más frecuentes registrados en el estudio AXIS y descritos en más del 30% de los pacientes tratados con axitinib fueron
diarrea (55%, cualquier grado), hipertensión (40%, cualquier grado), fatiga (39%), disminución del apetito (34%), náuseas (32%) y disfonía
(31%). Respecto a efectos adversos de grado 3 o superior, en la rama de axitinib se presentaron hipertensión (17%), diarrea (11%) y fatiga
(10%). Se registró un incremento de hemoglobina en el 9% de los pacientes tratados con axitinib.
Aspectos farmacoeconómicos
Tras fracaso a citoquinas, axitinib no es eficiente respecto a pazopanib y sorafenib debido a que el incremento de eficacia que supone no compensa el incremento en su coste.
Tras administración de inhibidores de la tirosina-quinasa, everolimus se posiciona frente a axitinib como tratamiento de elección en base a criterios de eficacia, tolerabilidad, seguridad (objetivados mediante comparaciones indirectas) y coste.
Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat
© de la presente edición: Generalitat, 2014
ISSN: 1989-5801
Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.
Diseño y Maquetación: Editorial MIC.
Depósito Legal:
Imprime:
Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.html
Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es
Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm
Elabora:
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Comité de redacción:
Andrés Blasco, Carlos. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.
Blat Marco, Teresa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Broseta Solaz, Rocío. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de Investigación del Hospital General Universitario de Valencia.
Díaz Modejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Benimaclet. Departament de Salut de València Clínic-La Malvarrosa.
Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Igual Guaita, Mª José. Servicio de Farmacia de Área. Departament de Salut de Gandia.
Ivorra Insa, Mª Dolores. Facultad de Farmacia. Universitat de València.
Montagud Penadés, Emilia. Servicio de Farmacia de Área .Departament de Salut Elx-Crevillent.
Morales Oliva, Francisco. Instituto Médico Valenciano.
Navarro Ruiz, Andrés. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Departament de Salut Elx-Hospital General.
Puig Ferrer, Magda. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Sánchez Alcaraz, Agustin. Servicio de Farmacia Hospitalaria .Hospital de La Ribera.
Sellés Carpena, Noelia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Usó Talamantes, Ruth. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Zapater Hernández, Pedro. Unidad de Farmacología.
Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.
Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.
Axitinib en carcinoma de células renales
Carlos Andrés Blasco (FIVO), Francisco Ferriols Lisart (Hospital
Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Ismael Pastor Climente
(FIVO), Mª Jesús Esteban Mensua (Hospital Quirón Valencia), Mercedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos
Sanitarios)
Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses.
Recibido en octubre 2014. Aceptado en noviembre 2014.
1. INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células renales (CCR) corresponde
al 2-3% de las neoplasias en adultos. Actualmente,
se diagnostican aproximadamente 210.000 nuevos
casos cada año en el mundo, de ellos más de 65.000
en Europa, con una mortalidad de 26.000 personas
al año.
En España el CCR representa la décima causa de
muerte por cáncer, con una incidencia alrededor de
4.000 nuevos casos al año que ha ido aumentado por
la mejora de técnicas diagnósticas. En cuanto a los datos de mortalidad, supone la novena causa de muerte
por cáncer en el varón y la decimotercera en la mujer,
con una relación de 2:1, siendo la mediana de edad
en el momento del diagnóstico de 60-70 años. En la
Comunidad Valenciana se registran cerca de 500 nuevos casos cada año, de ellos 300 hombres y 200 de
mujeres.
Las proyecciones realizadas en nuestro país indican
que el CCR sigue una tendencia de aumento en la incidencia, mortalidad y prevalencia, lo cual confirma la
necesidad de planificar medidas de prevención y tratamiento más efectivos. Así, el mayor número de casos
diagnosticados en estadios localizados elevarían las
posibilidades de curación.
Algunos datos epidemiológicos relacionan este tipo de
cáncer con el estilo de vida, la tendencia al sedentarismo y la obesidad ya que el perfil de los pacientes con
cáncer renal es el de un varón de 65 años de edad,
fumador y obeso.
La historia natural del CCR es muy variable. Los tumores de células claras son el tipo histológico más
común (75-85% de todos los CCR). En el momento
del diagnóstico, el 40-50% de pacientes se presentan
asintomáticos mientras que aproximadamente el 2030% de los pacientes manifiestan en el momento del
diagnóstico enfermedad metastásica. Por otra parte,
un 25-40% de los pacientes que se diagnostican con
enfermedad localizada van a desarrollar metástasis
durante el seguimiento. En los pacientes con enferme3
Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.2014; XX(68): 3-19
dad metastásica la supervivencia a 5 años es inferior
al 10%.
El tratamiento de la enfermedad avanzada se basa en
la resección quirúrgica del tumor primario y de algunas
metástasis para la citorreducción. Así, se ha observado que la mediana de la supervivencia aumenta un
60% tras la nefrectomía. La quimioterapia clásica y la
terapia hormonal presentan poca actividad citotóxica
en el carcinoma de células renales avanzado/metastático (CCRm) y actualmente no se recomiendan. Hasta
la aparición de los inhibidores de la tirosina quinasa
(ITK), la única opción de tratamiento farmacológico
era la inmunoterapia sistémica basada en citoquinas
(interleukina-2) e interferon alfa. Sin embargo, el mayor conocimiento de las bases biológicas del CCR
ha podido precisar vías de señalización, mutaciones
genéticas y susceptibilidad tumoral a las respuestas
inmunes, dando lugar al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La angiogénesis es clave para el
desarrollo y la progresión del CCR, dado el alto grado
de vascularización de estos tumores. Cerca del 70%
de los pacientes presentan una inactivación del gen
supresor de Von Hippel-Lindau (VHL), lo que produce una sobreexpresión de los genes inducibles por la
hipoxia, especialmente el gen del factor alfa inducible
por hipoxia (hipoxia inducible factor α-HIFα) y el gen
del factor de crecimiento endotelial vascular.
Los avances en el conocimiento de la biología molecular
del cáncer renal han permitido el desarrollo de fármacos
que actúan sobre la diana molecular responsable del desarrollo de la enfermedad, los factores de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) y sus receptores. Con este
mecanismo de acción, tanto bevacizumab, anticuerpo
monoclonal inhibidor del receptor VEGF, como los ITK
sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib han demostrado
beneficios clínicos en pacientes con CCRm.
Actualmente, el estándar de tratamiento en primera
línea de CCRm ha pasado de los fármacos inmunomoduladores como interferon α-2a (IFNα) a los ITK (sunitinib, pazopanib), bevacizumab y temsirolimus. En
segunda línea, las opciones de tratamiento incluyen
everolimus (autorizado tras ITK) sorafenib y axitinib
(autorizado tras sunitinib).
El presente informe tiene como objetivo el posicionamiento terapéutico de axitinib, dentro del arsenal
terapéutico descrito en segunda línea de CCRm, en
función del tratamiento utilizado en primera línea, los
factores pronóstico y la disponibilidad de estudios de
comparación directa e indirecta entre las diferentes
alternativas. La evaluación farmacoeconómica se ha
realizando comparando everolimus vs axitinib en base
a sus indicaciones clínicas aprobadas.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
2. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
• Nombre genérico: axitinib
Figura 1. Estructura química del axitinib
3.3. Posología, administración y ajustes
posológicos
La dosis de axitinib recomendada es de 5 mg dos veces al día, cada 12 horas aproximadamente, con o sin
alimentos (con un vaso de agua).
Ajustes de dosis
Se recomienda aumentar o reducir la dosis en función
de la seguridad y tolerabilidad individual.
• Nombre comercial: Inlyta®
• Laboratorio: Pfizer
• Clasificación ATC: L01XE17. Inhibidores directos
de la protein-quinasa
• Vía de administración: oral
• Tipo de dispensación: hospitalaria
• Vía de registro: centralizada
Tabla 1. Presentaciones y precio de Inlyta®
Forma farmacéutica
y dosis
Unidades
por envase
C.N.
PVL +
IVA(€)
Inlyta® 1mg comp
56 comp
693755.6
592,8
Inlyta® 5 mg comp
56 comp
693753.2
2.964
3. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1. Mecanismo de acción
Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de la tirosina quinasa (ITK) de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGFR-1, VEGFR-2 y
VEGFR-3 implicados en la angiogénesis patológica,
en el crecimiento tumoral y en la progresión metastásica del cáncer. Axitinib ha demostrado que inhibe de
forma potente la proliferación y supervivencia celular
de las células endoteliales mediada por VEGF.
Los pacientes que toleran la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas > Grado 2 (es decir, sin reacciones adversas
graves de acuerdo al Common Terminology Criteria
for Adverse Events [CTCAE] versión 3.0) durante dos
semanas consecutivas, pueden aumentar la dosis
a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión
arterial del paciente sea > 150/90 mmHg o que el
paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensivo. Utilizando el mismo criterio, los pacientes que
toleran una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al
día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10
mg dos veces al día.
El control de algunas reacciones adversas puede requerir una interrupción temporal o permanente y/o
reducción de la dosis del tratamiento con axitinib.
Cuando la reducción de dosis es necesaria, la dosis
de axitinib se puede reducir a 3 mg dos veces al día o
incluso a 2 mg dos veces al día.
Duración del tratamiento
El tratamiento debe continuar mientras se observe
beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad
inaceptable que no pueda manejarse con medicación
concomitante o ajuste de dosis.
3.4. Farmacocinética
3.2. Indicaciones clínicas aprobadas
EMA: autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras
fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas (autorizado 03/09/12).
AEMPS: indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras
fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas (autorizado 01/06/2014).
FDA: indicado en el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales tras el fracaso de una terapia
sistémica previa (autorizado 27/01/12).
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Tras la administración oral de axitinib, la media de la
biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 58%,
con una semivida plasmática entre 2,5 y 6,1 horas, alcanzándose el estado estacionario entre los 2-3 días
tras la dosis inicial.
Absorción: las concentraciones máximas de axitinib
en plasma se alcanzan generalmente dentro de las
4 horas siguientes a su administración, con una mediana de Tmax entre las 2,5 y las 4,1 horas. La media
de Cmax y AUC aumentó proporcionalmente en un
rango de dosis de 5 a 10 mg de axitinib. Axitinib se
puede administrar con o sin alimentos ya que una
comida rica en grasas y altamente calórica origina
4
Axitinib en carcinoma de células renales
una exposición un 19% superior en comparación
con el ayuno nocturno.
Distribución: in vitro, la unión de axitinib a proteínas
plasmáticas humanas es > 99% con una referencia
de unión a albúmina y una unión moderada al ácido
α1- glicoproteína. Con dosis de 5 mg dos veces al
día administradas con comida, la media de la Cmax
y del AUC a las 24h es de 27,8 ng/ml y 265 ng.h/ml
respectivamente. La media de aclaramiento oral y
volumen aparente de distribución es de 38 l/h y 160
l, respectivamente.
Biotransformación: axitinib se metaboliza principalmente en el hígado por CYP3A4/5 y en menor medida
por CYP1A2, CYP2C19 y UGT1A1.
Eliminación: axitinib se elimina por heces (30-60%) y
por orina (23%). En plasma, el metabolito N-glucurónido representa el componente mayoritario (50%), por
encima de axitinib inalterado y el metabolito sulfóxido
(20% cada uno). Los metabolitos sulfóxido y N-glucurónido muestran menos potencia in vitro, aproximadamente de 400 a 8.000 veces, respectivamente, frente a
VEGFR-2 comparado con axitinib.
3.5. Características comparadas de otros medicamentos con la misma indicación
Tabla 2. Características comparadas con otros fármacos con la misma indicación
Axitinib
Sorafenib
Everolimus
Pazopanib
Sutent®
caps 50 mg
caps 25 mg
caps 12,5 mg
Inlyta®
comp 5 mg
comp 1 mg
Nexavar®
comp 200 mg
Afinitor®
comp 10 mg
comp 5 mg
Posología
5 mg /12h diario
(hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad
intolerable).
Se recomienda aumentar la dosis en función
de la seguridad y
tolerabilidad individual
hasta 10 mg si no hay
efectos adversos >
grado 2, hipertensión o
tratamiento antihipertensivo.
400 mg/12h diario
(hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad
intolerable)
10 mg/24h diario
800 mg/24h diario
(hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad
intolerable)
50 mg/24h diario
durante 4 semanas
consecutivas, seguido
de 2 semanas de descanso para completar
un ciclo de 6 semanas.
Modificaciones de la
dosis con variaciones
de 12,5 mg en base a la
seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis
diaria no debe exceder
de 75 mg ni estar por
debajo de 25 mg.
Mecanismo
de acción
Inhibidor de la tirosina
quinasa de segunda
generación, potente y
selectivo
Pequeña molécula que
inhibe múltiples quinasas, incluyendo C-raf
y B-raf.
Inhibidor selectivo de
mTOR
Inhibidor de tirosina
quinasa que inhibe el
receptor del VEGFR
1,2y 3, del PDGFR alfa
y beta y del c-KITß
Inhibidor de los receptores del PDGFRα y PDGFRβ, de los receptores
de losVEGFR1, 2 y 3,
del receptor de factor
de células madre (KIT),
de la FLT3, del factor
CSF-1R, y del receptor
del factor neurotrófico
derivado de la línea
celular glial (RET).
Indicación
Tratamiento de pacientes adultos con CCR
avanzado tras fracaso
a un tratamiento previo
con sunitinib o citoquinas.
Tratamiento de pacientes con CCR avanzado
en los que ha fracasado la terapia previa
con interferón-alfa o
interleukina-2 o que se
consideran inapropiados para dicha terapia.
Tratamiento de pacientes con carcinoma de
células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado
durante o después del
tratamiento con una
terapia dirigida al VEGF.
Tratamiento de primera Tratamiento del CCR
línea del CCR avanza- avanzado/metastásico
do en adultos y para
en adultos
los pacientes con
enfermedad avanzada que han recibido
tratamiento previo con
citoquinas.
Perfil
de toxicidad
Diarrea, hipertensión, fatiga, disfonía,
náuseas, disminución
del apetito y síndrome
mano-pie.
Infarto/isquemia de
miocardio, perforación gastrointestinal,
hepatitis, hemorragia,
crisis hipertensiva y/o
hipertensión.
Anemia, fatiga, diarrea,
infecciones, estomatitis, hiperglucemia,
trombocitopenia,
linfopenia, neutropenia,
hipofosfatemia, hipercolesterolema, diabetes
mellitus y neumonitis.
Accidente isquémico
transitorio, accidente cerebrovascular
isquémico, isquemia de
miocardio, insuficiencia
cardiaca, perforación
gastrointestinal y fístula,
prolongación del intervalo QT y hemorragia
pulmonar, gastrointestinal y cerebral, síndrome
de leucoencefalopatia
posterior reversible, hipotiroidismo, proteinuria
y neumotorax
Presentación
5
Votrient®
comp 200 mg
comp 400 mg
Sunitinib
Insuficiencia renal,
insuficiencia cardiaca,
embolismo pulmonar,
perforación gastrointestinal y Hemorragias,
disminución del apetito, alteración del gusto,
hipertensión, fatiga,
alteraciones gastrointestinales, decoloración
de la piel y síndrome
mano-pie, hipotiroidismo y alteraciones
hematológicas.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
Axitinib
Sorafenib
Everolimus
Pazopanib
Sunitinib
Metabolismo
Se metaboliza principalmente en hígado por
CYP3A4/5, CYP1A2,
CYP2C19, UGT1A1.
Se metaboliza
principalmente en el
hígado por CYP3A4 y
UGT1A9.
Es un sustrato de CYP3A4 y de PgP.
Se metaboliza por
el CYP3A4 con una
contribución menor del
YP1A2 y CYP2C8.
Es un sustrato de
CYP3A4
Precauciones
Pacientes que sufran
previamente o desarrollen hipertensión,
alteración tiroidea,
acontecimientos embólicos y trombólicos, hemorragias, metástasis
cerebrales, perforación
gastrointestinal, elevación de hemoglobina,
cirugía programada,
proteinuria, síndrome
de leucoencefalopatía
posterior reversible,
insuficiencia hepática.
Pacientes que sufran previamente o
desarrollen síndrome
mano-pie, hipertensión,
hemorragia, isquemia
cardiaca y/o infarto, prolongación del
intervalo QT, perforación gastrointestinal,
insuficiencia hepática,
coadministración con
warfarina y pacientes
de edad avanzada.
Pacientes que sufran
previamente o desarrollen neumonitis
infecciosa, infecciones,
reacciones de hipersensibilidad, úlceras
bucales, insuficiencia
renal y hepática grave.
Pacientes que sufran
previamente o desarrollen insuficiencia
hepática, hipertensión,
fallo cardiaco, prolongación del intervalo QT,
acontecimientos tromboembólicos, acontecimientos hemorrágicos,
perforaciones gastrointestinales, hipotiroidismo, proteinuria y
neumotórax.
Pacientes con infecciones, alteración tiroidea,
acontecimientos embólicos y trombólicos
previos, hipertensión y/
oinsuficiencia cardiaca
y convulsiones.
Excipientes
Contiene lactosa
-
Contiene lactosa
-
-
Información disponible en www.ema.europa.eu
4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación
clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMA (03/09/2012)
y del informe CDER de la FDA (27/01/12).
Se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline
el 24 de marzo de 2014 con los términos [“Axitinib”
and “renal cancer” and “Randomized controlled trial”
(limits)]. No se encontraron más ensayos en fase III,
pero sí tres en fase II.
Para la evaluación de eficacia existe únicamente el ensayo clínico pivotal (AXIS) ensayo fase III abierto, aleatorizado en el que se evalúa la eficacia y seguridad de
axitinib frente a sorafenib en pacientes con CCRm tras
fracaso a un tratamiento previo.
4.2. Resultados de los ensayos clínicos Fase III
Tabla 3. Evaluación de la eficacia de axitinib. Resultados ensayo AXIS
Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Rini BI et al. Lancet 2011; 378: 1931–39
Actualización de datos: axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and
updated results from a randomised phase 3 trial. Motzer et al. Lancet Oncol 2013; 14: 552–62.
- Nº de pacientes: 723 (361 axitinib + 362 sorafenib).
- Diseño: Fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico e internacional, comparado con medicación activa.
- Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: axitinib 5 mg dos veces al día vs sorafenib 400 mg dos veces al día. Los pacientes que toleraron la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas graves durante dos semanas consecutivas,
pudieron aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión arterial del paciente fuera > 150/90 mmHg o que el paciente
estuviera recibiendo tratamiento antihipertensivo. Se podía realizar un nuevo aumento de dosis hasta 10 mg dos veces al día. El control de
algunas reacciones adversas pudo requerir una interrupción temporal o permanente y/o reducción de la dosis del tratamiento con axitinib.
Cuando la reducción de dosis fue necesaria, la dosis de axitinib se redujo a 3 mg dos veces al día o incluso a 2 mg dos veces al día.
- Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años con CCRm confirmado histológica o citológicamente, con histología de células
claras, evidencia de enfermedad medible según los criterios RECIST, fracaso a un tratamiento anterior para esta indicación (citoquinas,
interferon alfa + bevacizumab, sunitinib, o temsirolimus). Dos o más semanas desde el último tratamiento (cuatro en caso de bevacizumab).
Grado funcional ECOG 0 o 1. Esperanza de vida > 12 semanas. Adecuada función renal, hepática y hematológica.
- Criterios de exclusión: historia de malignidad distinta de CCRm, tratamiento anterior para CCRm con más de un tratamiento sistémico de
primera línea, cirugía en las últimas 4 semanas o radioterapia en las últimas 2 semanas, metástasis en SNC, uso presente o necesario en el
futuro de inductores de CYP405-3A4 o CYP1A2, VIH conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirido,
hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva o accidente cerebro-vascular en
los últimos 12 meses, TVP o embolia pulmonar en los últimos 6 meses.
- Pérdidas: 2 en el grupo de axitinib y 7 en el grupo de sorafenib.
- Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
6
Axitinib en carcinoma de células renales
Resultados a fecha 01/11/2011
Variable evaluada en el estudio
Axitinib
n=361
Sorafenib
n=362
RAR (IC95%)
Diferencia
HR (IC95%)
riesgo absoluto
Hazard ratio
Diferencia
medianas (DM)
Resultado principal:
- SLP: tiempo desde la aleatorización hasta progresión (criterios RECIST) o muerte por cualquier
causa (meses)
6,8 (6,4-8,3)a
8,3 (6,7-9,2)b
4,7 (4,6-6,3) a
5,7 (4,7-6,5) b
DM=2,1
HR=0,67 (0,56-0,81)
< 0,0001
< 0,0001
Por subgrupos:
-SLP tras citoquinas (meses)
12,0 (10,1-13,9)a
12,2 (10,2-15,5)b
6,6 (6,4-8,3)a
8,2 (6,6-9,5)b
DM=5,6
HR=0,52 (0,38-0,72)
< 0,0001
0,0022
- SLP tras sunitinib (meses)
4,8 (4,5-6,5)a
6,5 (5,7-7,9)b
3,4 (2,8-4,7)a
4,4 (2,9-4,7)b
DM=1,4
HR=0,74 (0,58-0,94)
0,0063
< 0,0001
Resultados secundarios:
- TRO: Tasa de respuesta objetiva (%) según
criterios RECIST v.1.0.
19,4%(15,4-23,9)a 9,4% (6,6-12,9)a
23%b
12%b
RAR=10
(4,9-15,1)
RR=2,06 (1,41-3,0)
0,001
- Duración de la respuesta (meses):
11
(7,4-no estimable) 10,6 (8,8-11,5)
DM=0,4
Por subgrupos:
- TRO tras citoquinas (%)
- TRO tras sunitinib (%)
35,7% (27,4-44,7) 16,8 (10,7-24,5)
12,9%(8,5-18,4)
8,7% (5,2-13,6)
RAR=18,9
RAR=4,7
RR=2,13 (1,35-3,35)
RR=1,48 (0,83-2,65)
<0,0003
NS
- SG: tiempo desde la aleatorización hasta la
muerte por cualquier causa (meses)
20,1 (16,7-23,4)
19,2 (17,5-22,3)
DM=1,1
HR=0,969 (0,8-1,17)
NS
Por subgrupos:
- SG tras citoquinas (meses)
29,4 (24,5-no
estimable)
27,8 (23,1-34,5)
DM=1,6
HR=0,813 (0,56-1,19)
NS
- SG tras sunitinib (meses)
15,2 (12,8-18,3)
16,5 (13,7-19,2)
DM=-1,3
HR=0,997 (0,78-1,27)
NS
p
NS
a. Medida por un radiólogo independiente. b. Medida por el investigador.
En su mayoría los pacientes fueron hombres (72%) de
raza caucásica (76%). La mediana de edad fue de 61
años (20-82) (un 34% eran >65 años). Sólo el 10% de
los pacientes tenían un pronóstico pobre según Heng et
al risk factors y el 33% según la MSKCC. Los pacientes
habían sido tratados previamente con sunitinib (54%),
citokinas (35%), bevacizumab (8%) o temsirolimus (3%).
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre
de progresión de acuerdo a una evaluación independiente del subgrupo tratado previamente con sunitinib
Una o más reducciones de dosis se realizaron en 110
(31%) pacientes que tomaban axitinib y en 185 (52%)
del grupo con sorafenib. La dosis de axitinib se incrementó en 132 (37%) pacientes.
Figura 2. Curva Kaplan-Meier de supervivencia libre de
progresión de acuerdo a una evaluación independiente
de la población global
7
Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre
de progresión de acuerdo a una evaluación independiente del subgrupo tratado previamente con citoquinas
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
En la actualización de datos de 2013 de Motzer et al,
se realizó un análisis multivariante incluyendo las características iniciales del estudio, mostrando que el
desarrollo de la presión arterial diastólica de 90 mm
Hg o más o la presión arterial sistólica de 140 mm Hg
o mayor durante el tratamiento, fueron predictores positivos independientes de la supervivencia global.
En cuanto al objetivo secundario calidad de vida, se
muestran los resultados en la siguiente tabla.
Tabla 4. Calidad de vida. Estudio AXIS
Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Rini BI et al. Lancet 2011; 378: 1931–39
Variable evaluada
Trat estudiado
n=361
DM (IC95%)
Diferencia de
medianas
Trat control
n=362
HR (IC95%)
Hazard ratio
p
Calidad de vida
Mediana TTD por FKSI-15 (meses)
3,1 (2,8-4,6)
2,8 (2,7-3)
DM=0,3
HR=0,829 (0,7-0,98)
0,014
Mediana TTD por FKSI-DRS (meses)
3,7 (2,8-4,6)
2,9 (2,8-3,5)
DM=0,8
HR=0,838 (0,707-0,993)
0,0203
La variable de calidad de vida evaluada en este ensayo
fue el tiempo hasta el deterioro (TTD), compuesto por los
siguientes parámetros: muerte, progresión de la enfermedad o deterioro en la calidad de vida (lo que ocurriese antes), medida con dos instrumentos específicos de calidad
de vida para el carcinoma renal metastásico avanzado
(FKSI-15 y FKSI-DRS). Como puede verse, el tratamiento
con axitinib produjo mejores resultados en cuanto a la TTD
comparado con sorafenib, con significación estadística.
vida relacionada con la salud empleando el cuestionario Treatment of Cancer Quality of Life QuestionnaireCore 30. El estudio concluye que el tratamiento con
axitinib presenta una calidad de vida en funcionamiento y síntomas (náuseas y vómitos, dolor y diarrea, principalmente) aceptable en comparación con los niveles
basales.
Debido a que seguramente el comparador ideal hubiera sido everolimus (sorafenib solo está aprobado en
primera línea tras citoquinas), se muestran los resultados de su ensayo pivotal.
Un ensayo abierto fase II con 53 pacientes con CCR
avanzado tratados con axitinib evaluó la calidad de
Tabla 5. Resultados de eficacia.
Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. RECORD-1. Motzer
RJ, Lancet 2008 Aug 9; 372 (9637): 449-56.
- Nº de pacientes: 416
- Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego frente a placebo, prospectivo, multicéntrico, internacional.
- Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: everolimus 10mg/d (n=277) y placebo (n=139) con los mejores cuidados de soporte para ambos brazos.
- Criterios de inclusión: cáncer de células renales avanzado (células claras), progresión de enfermedad en los últimos 6 meses tras tratamiento o durante tratamiento con sunitinib, sorafenib, o ambos, tratamiento previo con citoquinas (IL2 o IF alfa) o bevacizumab, enfermedad
medible por RECIST, Kamofsky>70%.
- Criterios de exclusión: inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia en las 4 semanas previas, pacientes en tratamiento crónico con corticoides o inmunosupresores, pacientes que hayan estado tratados anteriormente con inhibidores mTor, pacientes con intolerancia a everolimus
u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus, etc.) o a sus excipientes, eventos clínicamente incontrolables (diabetes, insuficiencia cardíaca,
arritmia cardíaca e infarto de miocardio en los últimos 6 meses), y metástasis cerebrales no tratadas o pacientes neurologicamente inestables a pesar del tratamiento para las metástasis.
- Pérdidas: 5 (3 everolimus, 2 placebo)
- Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (ITT)
Resultados
Everolimus
n= 277
(IC 95%)
Placebo
n= 139
(IC 95%)
RAR
Riesgo relativo
HR
(IC 95%)
p
Variable principal:
Supervivencia libre de progresión meses (revisión
central independiente ciega)
Tiempo desde la aleatorización hasta progresión
o muerte
4,9 meses
(4-5,5)
1,9 meses
(1,8-1,9)
3 meses
0,33*
(0,25-0,43)
< 0,0001
S
Supervivencia libre de progresión meses (SLP)
(revisión local por investigador)
5,5 meses
(4,6-5,8)
1,9 meses
(1,8-2,2)
3,6 meses
0,32
(0,25-0,41)
< 0,0001
S
Supervivencia libre de progresión tras cross over
5,1 meses
(3,7-7,6)
N= 106
-
-
-
Variable evaluada en el estudio
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
8
Axitinib en carcinoma de células renales
Variables secundarias
Respuesta Objetiva (RC + RP)
Respuesta Completa (RC)
Respuesta parcial (RP)
Enfermedad estable (ES)
1,8%
0%
5 (1,8%)
185 (66,8%)
0%
0%
0%
45 (32,45)
Calidad de vida
Tiempo hasta deterioro de KPS en 10%
Tiempo hasta deterioro definitivo de IPCW y DRS
5,7 meses
4,76 meses
3,84 meses
3,84 meses
1,86 meses
0,92 meses
0,66 (0,49-0,90)
0,75 (0,43-1,06)
P=0,004
P=0,053
S
S
Supervivencia global
14,8 meses
14,4 meses
0,4 meses
0,87 (0,65-1,15)
P=0,162
NS
Análisis por subgrupos SLP. Según everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular
endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Calvo E et al. Eur J Cancer.
2012 Feb;48(3):333-9.
Previo ITK (N=308)
5,9 meses
2,8 meses
3,1 meses
0,32 (0,24-0,43)
<0,001
Previo sunitinib en 1ª línea (N=43)
4,6 meses
1,8 meses
2,8 meses
0,22 (0,09-0,55)
<0,001
Previo sorafenib en 1ª línea (N=18)
3,8 meses
1,9 meses
1,9 meses
0,35 (0,25-0,41)
<0,001
Previo sorafenib y sunitinib (N= 108)
4,0 meses
1,8 meses
2,2 meses
0,32 (0,19-0,54)
<0,001
*El tratamiento con everolimus disminuye el riesgo de muerte o progresión a la enfermedad en un 70% vs placebo en cualquier momento del periodo de seguimiento
Las tasas de SLP a los seis meses fueron del 36% para
el tratamiento con everolimus comparado con el 9%
para placebo.
Se informaron de respuestas objetivas confirmadas
en 5 pacientes (2%) que recibían everolimus, mientras
ninguna en pacientes que recibieron placebo.
No se observó una diferencia estadísticamente significativa relacionada con el tratamiento respecto a
la supervivencia global (HR 0,87; IC 95% 0,65-1,15;
p=0,162). El cruce de pacientes desde el grupo placebo al tratamiento abierto con everolimus tras la progresión de la enfermedad, confundió en la detección
de diferencias en la supervivencia global relacionada
con el tratamiento.
Resultados: teniendo en cuenta las limitaciones de las
comparaciones indirectas, axitinib fue superior a pazopanib (HR 0,64; IC 95% 0,42–0.96) y sorafenib (HR 0,70; IC
95% 0,57–0,87) en SLP (Tabla 6). No existen diferencias
estadísticamente significativas entre axitinib y everolimus
en SLP. Sin embargo, axitinib se asoció con un riesgo
más elevado de fatiga y en menor medida de estomatitis.
Everolimus tiene un mecanismo de acción diferente y
permanece como una opción útil para pacientes tras
fallo a ITK.
Tabla 6. Resumen de la comparación estadística indirecta
4.3. R
evisiones sistemáticas publicadas y sus
conclusiones
4.3.1. George Dranitsaris, Susanne Schmitz, Reuben J.
Broom. Small molecule targeted therapies for the second-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: a
systematic review and indirect comparison of safety and
efficacy. J Cancer Res Clin Oncol (2013) 139:1917–1926
En este estudio se realizó una comparación estadística
indirecta de eficacia y seguridad entre los principales
agentes aprobados para el tratamiento del CCRm en segunda línea (axitinib, sorafenib, pazopanib y everolimus).
Método: se realizó una revisión sistemática de las principales bases de datos entre enero 2005 y junio 2013 para
ensayos clínicos randomizados. Se encontraron 4 ensayos que cumplieran los criterios de elección. Se utilizaron
modelos de comparación de tratamientos bayesianos.
9
HR (Hazard ratio), PFS (progresión-free survival), Crl (credible intervalo), OR (odds ratio)
a
An OR of greater than 1.0 suggests increased benefit with the former agent relative to the latter. A significant benefit is suggested if
the 95% Crl is above and does not cross 1.0
b
A HR of less than 1.0 suggests increased benefit with the former
agent relative to the latter. A significant benefit is suggested if the 95
% Crl is below and does not cross
c
At the 5% level of significance
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
4.3.2. Cochrane
Coppin C, Kollmannsberger C, Le L, Porzsolt F, Wilt
TJ. Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU Int. 2011 Nov; 108(10):
1556-63.
-- A
xitinib puede ser superior a sorafenib en segunda línea de CCR avanzado tras tratamiento previo con citoquinas, y pazopanib es una
alternativa disponible.
-- Tras tratamiento con sunitinib: everolimus o
axitinib, el cual parece tener mayor tasa de
respuesta.
-- Tras sorafenib en primera línea: everolimus
alcanza mayor SLP, pero pocas respuestas
objetivas, y no modifica la calidad de vida
global.
-- Tras temsirolimus o bevacizumab + IFN-alfa:
no hay ensayos disponibles.
4.4. Ensayos clínicos fase II
4.4.1. Estudio A4061023. Rini B, Wilding G, Hudes
G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib- refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4462–8.
La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue 44,2% (IC
95% 30,5–58,7), con 2 respuestas completas (4%)
y 21 respuestas parciales (40%). Se informó de enfermedad estable en 22 pacientes (42%) durante
8 semanas o más, mientras 13 pacientes tuvieron
enfermedad estable durante 24 semanas o más. La
mediana de duración de la respuesta fue de 23 meses El tiempo medio hasta la progresión fue de 15,7
meses (IC95% 8,4–23,4) y la supervivencia global
media fue de 29,9 meses (IC95% 20,3—no estimable).
4.4.2. Estudio A4061012. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with
cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a
phase II study. Lancet Oncol. 2007;8(11):975–84.
Se obtuvo una TRO de 22,6%. La supervivencia libre de progresión fue de 7,4 meses (IC95% 6,7–
11,0) y la supervivencia global media fue 13,6 meses (IC95% 8,4–18,8). La mediana de duración de la
respuesta fue de 17,5 meses
4.4.3. Estudio A4061035. Tomita Y, Uemura H,
Fujimoto H, Kanayama HO, Shinohara N, Nakazawa H, et al. Key predictive factors of axitinib
(AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: a
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
phase II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell Carcinoma. Eur J
Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602.
Realizado únicamente en pacientes japoneses. Se
obtuvo una TRO de 50%. La mediana de duración
de la respuesta fue de 11,5 meses. La supervivencia
libre de progresión fue de 11 meses.
4.5. Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Limitaciones de diseño y/o comentarios: Estudio AXIS
-- Estudio no enmascarado. Aunque los objetivos de eficacia fueron evaluados por un
radiólogo independiente enmascarado y podría no haber influencia, puede constituir un
sesgo en cuanto a la toxicidad. Este diseño
se justifica por los incrementos de dosis en
el brazo de axitinib por buena tolerancia, que
no se producían en el brazo de sorafenib, si
bien podría haberse evitado sin grandes dificultades.
-- Los pacientes con buena tolerancia o sin
hipertensión durante las dos primeras semanas de tratamiento con axitinib pudieron
incrementar la dosis, lo que pudo influir
en una mayor eficacia, pero también mayor
toxicidad (se realizó incremento de dosis en
132 (37%) pacientes). Para los pacientes randomizados a sorafenib no estaban contemplados aumentos de dosis, puesto que no ha
demostrado ventajas a mayores dosis.
-- Los reducidos tamaños de los subgrupos.
Concretamente, los tamaños de los grupos
pre-tratados con bevacizumab-IFNa (n=59) o
temsirolimus (n=25) son muy pequeños, por
lo que no pueden extraerse conclusiones.
-- Hay que destacar que la elección del comparador podría no haber sido adecuada.
Sorafenib no está aprobado como segunda
línea tras ITKs, por lo que podría ser considerado como un comparador experimental
en el subgrupo de pre-tratados con sunitinib.
Sin embargo, el uso de placebo tampoco sería ético (podría acelerarse la evolución de
la rama control) y el único agente aprobado para CCRm en el momento de diseñar e
iniciar el estudio AXIS era sorafenib. Es de
destacar, que es en los pacientes donde está
indicado el sorafenib donde mayores diferencias se encuentran entre ambos.
-- Seguramente el comparador ideal actualmente sería everolimus.
10
Axitinib en carcinoma de células renales
-- S
iendo un ensayo en cáncer metastático, sería preferible la SG como variable principal
de eficacia en lugar de la SLP. Sin embargo,
aparece como variable secundaria.
En la tabla adjunta (EPAR, Rini 2011) se expone la
incidencia comparada de efectos adversos obtenida en el ensayo clínico AXIS.
Los efectos adversos más frecuentes, descritos
en más del 30% de pacientes tratados con axitinib
fueron diarrea (55%, cualquier grado), hipertensión
(40%, cualquier grado), fatiga (39%), disminución
del apetito (34%), náuseas (32%) y disfonía (31%).
Además, hipertensión, náuseas, disfonía e hipotioidismo fueron más frecuentes con axitinib, mientras
que síndrome mano-pie, alopecia y rash fueron
más frecuentes con sorafenib. Respecto a efectos
adversos de grado 3 o superior, hipertensión (17%),
diarrea (11%) y fatiga (10%) se presentaron en la
rama de axitinib, mientras que síndrome mano-pie,
hipofosfatemia, elevación de lipasa e hipertensión
se registraron en la rama de sorafenib. También registró un incremento de hemoglobina en el 9% de
pacientes tratados con axitinib. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos
adversos fue inferior con axitinib (3,9%) que con
sorafenib (8,2%).
Relevancia clínica de los resultados:
-- E
n pacientes pre-tratados con sunitinib, la diferencia de SLP es sólo de 1,4 meses y, pese
a que la diferencia es estadísticamente significativa (p-valor <0,0063), podría cuestionarse su significación clínica. El HR calculado es
de 0,74 (0,58-0,94). En cuanto a SG, en este
subgrupo de pacientes se describen peores
resultados con respecto a sorafenib, aunque
no se alcanza la significación estadística.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1. Seguridad demostrada en los ensayos clínicos
comparativos
En los dos estudios fase II previos (Rini 2009, Rixe 2007)
se documentaron como efectos adversos más frecuentes hipertensión, fatiga y toxicidad gastrointestinal en
los pacientes tratados con axitinib e hipertensión, fatiga, síndrome mano-pie, linfopenia, disnea, diarrea y dolor abdominal en los pacientes tratados con sorafenib.
En general, axitinib parece ser tolerado de manera
aceptable en monoterapia en pacientes con CCR
avanzado que han fracasado al tratamiento con citoquinas o sunitinib.
Tabla 7. Seguridad comparativa de axitinib vs sorafenib.
Referencia:
Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised
phase 3 trial. Rini BI et al. Lancet 2011; 378: 1931–39
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
-Cualquier evento
-Diarrea
-Hipertensión
-Fatiga
-Falta de apetito
-Nauseas
-Disfonía
-Síndrome mano-pie
-Pérdida de peso
-Vómitos
-Astenia
-Estreñimiento
-Hipotiroidismo
-Tos
-Mucositis
-Artralgia
-Estomatitis
-Rash
-Alopecia
11
Cualquier grado
Grave (grado 3-4)*
Axitinib
N (359)
Sorafenib
N (355)
RAR
(IC 95%)
Axitinib
N (359)
Sorafenib
N (355)
RAR (IC 95%)
342
197
145
140
122
116
111
98
89
85
74
73
69
55
55
54
54
45
14
347
189
103
112
101
77
48
181
74
61
50
72
29
59
44
39
44
112
115
-2,5% (-5,2 a 0,2%)
1,6%(-5,7 a 8,9%)
11,4%(4,4 a 18,3%)
7,4%(0,5 a 14,4%)
5,5%(-1,3 a 12,3%)
10,6%(4,2 a 17,1%)
17,4%(11,4 a 23,4%)
-23,7%(-30,6 a -16,7%)
3,9%(-2,2 a 10,1%)
6,5%(0,6 a 12,4%)
6,5%(1 a 12,1%)
0,1%(-5,8 a 6%)
11,1%(6,1 a 16%)
-1,3%(-6,7 a 4,1%)
2,9%(-2,1 a 8%)
4,1%(-0,9 a 9%)
2,6%(-2,4 a 7,7%)
-19%(-24,9 a -13,1%)
-28,5%(-33,8 a -23,2%)
236
38
56
41
18
9
0
18
8
12
19
4
1
3
5
7
5
1
0
242
26
39
18
13
4
0
57
5
3
9
3
0
2
2
5
1
14
0
-2,4%(-9,3 a 4,5%)
3,3% (-0,9 a 7,4%)
4,6%(-0,4 a 9,6%)
6,4%(2,3 a 10,4%)
1,4% (-1,6 a 4,3%)
1,4%(-0,6 a 3,3%)
0
-11%(-15,5% a -6,6%)
0,8%(-1,1 a 2,8%)
2,5%(0,4 a 4,6%)
2,8%(-0,1 a 5,6%)
0,3%(-1,2 a 1,7%)
0,3%(-0,3 a 0,8%)
0,3%(-0,9 a 1,5%)
0,8%(-0,6 a 2,3%)
0,5% (-1,3 a 2,4%)
1,1%(-0,2 a 2,4%)
-3,7%(-5,8 a -1,6%)
0
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
Cualquier grado
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Anemia
Elevación hemoglobina
Neutropenia
Trombocitopenia
Linfopenia
Elevación Creatinina
Hipofosfatemia
Hipercalcemia
Hipocalcemia
Elevación Lipasa
Grave (grado 3-4)*
Axitinib
N (359)
Sorafenib
N (355)
RAR
(IC 95%)
Axitinib
N (359)
Sorafenib
N (355)
RAR (IC 95%)
113/320
31/320
19/316
48/312
106/317
185/336
43/336
19/336
132/336
91/338
165/316
3/316
26/308
44/310
111/309
131/318
158/318
5/319
188/319
148/319
-16,9%(-24,5 a -9,3%)
8,7%(5,3 a 12,2%)
-2,4%(-6,5 a 1,6%)
1,2%(-4,4 a 6,8%)
-2,5%(-9,9 a 5%)
13,9%(6,3 a 21,5%)
-36,9%(-43,4 a -30,3%)
4,1%(1,3 a 6,9%)
-19,6%(-27,2 a -12,1%)
-19,5%(-26,7 a –12,21%)
1/320
NA
2/316
1/312
10/317
0
6/336
0
4/336
16/338
12/316
NA
2/308
0
11/309
1/308
51/318
0
5/319
47/319
-3,5%(-5,7 a -1,3%)
NA
0%
0,3%(-0,3 a 0,9%)
-0,4%(-3,2 a 2,4%)
-0,3%(-0,9 a 0,3%)
-14,3%(-18,5 a -10%)
0
-0,4%(-2,2 a 1,4%)
-10%(-14,5 a -5,5%)
*Según la clasificación Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0
Tabla 8. Resumen de seguridad.
Resultado
Efectos adversos (EA)
Grado 3
Grado 4
Suspensiones debidas a EA
Axitinib (n, %)
N=359
Sorafenib (n,%)
N=355
RAR (IC 95%)
342 (95%)
181 (50%)
21 (6%)
347 (98%)
182 (51%)
36 (10%)
-2,5 (-5,2 a 0,2)
-0,8 (-8,2 a 6,5)
-4,3 (-8,3 a -0,3)
33 (9%)
46 (13%)
-3,8 (-8,4 a 0,8)
EA serios*
106 (30%)
110 (31%)
-1()
Muertes
113 (31%)
109 (31%)
0,8 (-6,0 a 7,6)
Muertes durante el tratamiento o en los 28 días siguientes a la última dosis
- Debido a progresión de la enfermedad
- Debido a otra razón
36 (10%)
26 (7%)
10 (3%)
24 (7%)
17 (5%)
7 (2%)
3,3 (-0,8 a 7,3)
2,5 (-1,0 a 5,9)
0,8 (-1,4 a 3,0)
4 (1%)
5 (1%)
-0,3 (-1,9 a 1,3)
Muertes relacionadas con el tratamiento
**EA serios : progresión de la enfermedad, deshidratación, diarrea, pirexia, neumonía, disnea, embolismo pulmonar, vómitos, neumotórax, infección, fatiga, derrame
pleural, dolor, deterioro físico generalizado, infarto de miocardio, hemorragia gastrointestinal, hipotensión, anemia, infección del tracto respiratorio inferior.
NNH (número de pacientes necesario para que se produzca un efecto adverso):
Variable de seguridad
Efecto adverso
Alteración de los valores
de Laboratorio
Resultados de seguridad
Ítem
NNH en cualquier grado
HTA
9 (6 a 23)
Fatiga
14 (7 a 201)
Náuseas
10 (6 a 24)
Disfonía
6 (5 a -9)
SMP
-5 (-6 a -4)
Vómitos
16 (9 a 167)
Astenia
16 (9 a 101)
Hipotiroidismo
10 (7 a 17)
Rash
-6 (-8 a -5)
Alopecia
-4 (-5 a -3)
Anemia
-6 (-11 a -5)
Elevación Hemoglobina
12 (9 a 19)
Elevación creatinina
8 (5 a 16)
Hipofosfatemia
-3 (-4 a -3)
Hipercalcemia
25 (15 a 77)
Hipocalcemia
-6 (-9 a -4)
Elevación lipasa
-6 (-9 a -4)
NNH en grado 3-4
16 (10 a 44)
-10 (-16 a -7)
-28 (-63 a -18)
-8 (-10 a -6)
-11 (-19 a -7)
Efectos adversos grado 4
-24 (-334 a -13)
EA serios
5 (4 a 6)
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
12
Axitinib en carcinoma de células renales
Casi todos los pacientes (95,3% de los pacientes
en el brazo de axitinib y 97,7% de los pacientes en
el brazo de sorafenib) experimentaron al menos un
evento adverso durante el periodo del estudio pivotal. La mayoría de estos efectos adversos fueron de
grado 1-2. La incidencia de muchos de los efectos
adversos más comunes es mayor en los pacientes
tratados con axitinib tras tratamiento previo con
sunitinib, mientras que la frecuencia de hipertensión fue superior en ambos grupos que habían recibido tratamiento previo con citoquinas. Axitinib
aumenta la incidencia de hipertensión y disfunción
tiroidea, y a veces puede agravar las ya existentes. Sin embargo, estos efectos adversos son fácilmente manejables. La tensión arterial y la función
tiroidea deben ser monitorizadas antes y durante el
tratamiento, así como los síntomas de perforación
gastrointestinal y fístula, los niveles de hemoglobina y hematocrito (por el riesgo de eventos tromboembólicos), proteinuria y función hepática.
artralgia, disfonía) y se han registrado dos efectos
adversos severos (al menos grado 3) en pacientes
tras 2 años de tratamiento, isquemia de miocardio y
obstrucción intestinal.
El perfil de seguridad de axitinib es consistente con
el esperado para un ITK selectivo de VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Pueden ocurrir eventos severos,
serios e incluso fatales, pero la incidencia es baja.
La mayoría son bien conocidos y fácilmente manejables con reducciones de dosis o retrasos en el
tratamiento. No parece haber más efectos adversos
en los pacientes tratados con axitinib que con sorafenib, aunque la incidencia de cada efecto adverso
por separado puede ser diferente (más hipertensión,
pero menos toxicidad dermatológica, menos síndrome mano-pie, menos anemia y menor alopecia).
Hipersensibilidad a axitinib o a alguno de los excipientes (lactosa entre otros).
En general, se considera positivo el balance beneficio-riesgo para axitinib en pacientes adultos con
CCR pre-tratados con citoquinas o sunitinib. Debido al pequeño tamaño de muestra, no pueden extraerse conclusiones en pacientes previamente tratados con bevacizumab o temsirolimus.
El riesgo de presentar Síndrome mano-pie (SMP)
fue evaluado de acuerdo con los datos incluidos en
6 ensayos clínicos. De los 984 pacientes incluidos,
la incidencia global de SMP fue del 29,2% (IC 95%
14,0-51,1) para todos los grados y del 9,6% (IC
95% 4,2-20,7) para grado 3-4. Estos datos confirman que axitinib presenta mayor incidencia de SMP
que pazopanib y menor incidencia que sorafenib.
La seguridad de axitinib se ha evaluado en pacientes largos superviviente (Rini 2013) (5 o más años de
tratamiento). La tasa de efectos adversos habituales parece ser mayor en el primer año de tratamiento (fatiga, diarrea, hipertensión, náuseas, anorexia,
13
Un estudio en 64 pacientes japoneses previamente
tratados con citoquinas reveló que la proteinuria basal puede ser un indicador de la proteinuria inducida
por axitinib, causa en numerosas ocasiones de la
interrupción del tratamiento.
Asimismo, se ha evaluado el valor predictivo del
desarrollo de hipertensión arterial como indicador
de eficacia clínica y, en primera línea, parece existir
una relación entre incrementos de la presión diastólica iguales o mayor de 15 mm Hg con mejores
resultados clínicos.
5.2. Contraindicaciones
5.3. Precauciones de empleo en casos especiales
Hipertensión
En los ensayos clínicos se ha notificado de forma
muy frecuente hipertensión. La mediana del tiempo
de inicio de la hipertensión (PAS > 150 mm Hg o
PAD > 100 mm Hg) se produjo en el primer mes tras
el inicio del tratamiento y los incrementos se observaron a los 4 días de la administración. La presión
arterial debe estar bien controlada antes del inicio
del tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes
y tratarlos con una terapia antihipertensiva estándar. En caso de hipertensión persistente a pesar del
uso de antihipertensivos, la dosis de axitinib debe
reducirse. En caso de hipertensión grave, se ha de
interrumpir axitinib temporalmente y reiniciar a dosis inferior. En caso de hipertensión arterial grave
o persistente y síntomas que indiquen un síndrome
de leucoencefalopatía posterior reversible, realizar
un diagnóstico por resonancia magnética cerebral.
Alteración tiroidea
Se ha notificado hipotiroidismo y, en menor extensión, hipertiroidismo. Se debe monitorizar la función tiroidea antes del inicio del tratamiento y de
forma periódica. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo se deben tratar de acuerdo a la práctica médica
habitual.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
Acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales
Proteinuria
Se han notificado acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales (incluyendo ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular
y oclusión de las arterias retinianas). Debe utilizarse
con precaución en pacientes que estén en riesgo o
con antecedentes. Axitinib no se ha estudiado en pacientes con antecedentes en los 12 meses anteriores.
Se han notificado casos de proteinuria, incluyendo de
grado 3. Se debe monitorizar la proteinuria antes del
inicio del tratamiento y de forma periódica. En caso
de proteinuria moderada o grave, reducir dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento.
Acontecimientos embólicos y trombóticos venosos
Se han notificado reacciones adversas hepáticas,
siendo las más frecuentes aumentos de ALT, AST y bilirrubina. Se debe monitorizar la función hepática antes
del inicio del tratamiento y de forma periódica.
Se han notificado acontecimientos embólicos y trombóticos venosos (incluyendo embolismo pulmonar,
trombosis venosa profunda y oclusión/trombosis retinal venosa). Debe utilizarse con precaución en pacientes en riesgo o con antecedentes. Axitinib no ha sido
estudiado en pacientes con estos antecedentes en los
6 meses anteriores.
Efectos hepáticos
En pacientes con insuficiencia hepática moderada
(Child-Pugh clase B) la exposición sistémica a axitinib
fue aproximadamente dos veces superior comparada
con pacientes con función hepática normal, por lo que
se recomienda una reducción de la dosis.
Elevación de hemoglobina o hematocrito
Se debe monitorizar la hemoglobina o el hematocrito
antes del inicio del tratamiento y de forma periódica. Si
estos valores se incrementan por encima de los límites
normales, los pacientes deben tratarse de acuerdo a la
práctica médica habitual.
Hemorragia
Se han notificado acontecimientos hemorrágicos. Axitinib no ha sido estudiado en pacientes con evidencia
de metástasis cerebrales no tratadas o con hemorragia gastrointestinal activa reciente y no debe ser utilizado en estos pacientes.
En insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C)
no debe utilizarse.
Insuficiencia Renal
No se ha estudiado axitinib en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica > 1,5 veces el LSN y aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). Sin embargo, análisis
farmacocinéticos han mostrado que el aclaramiento de
axitinib no se modifica en pacientes con insuficiencia
renal, no siendo necesario un ajuste en la dosis.
Pacientes de edad ≥ 65 años
No se requiere ajuste de dosis
Perforación gastrointestinal y formación de fístulas
Población pediátrica
Se han notificado casos de perforación gastrointestinal y fístulas. Se deben monitorizar de forma periódica
posibles síntomas relacionados.
Axitinib no ha sido estudiado en pacientes < 18 años
edad.
Complicaciones en la cicatrización de heridas
Embarazo y Lactancia
Se debe suspender el tratamiento con axitinib al menos 24 horas antes de una cirugía programada. La reanudación del tratamiento tras la cirugía se ha de basar
en la evaluación clínica de una adecuada cicatrización
de las heridas.
No debe utilizarse axitinib durante el embarazo, a no
ser que la situación clínica de la mujer justifique el tratamiento con este fármaco. No debe utilizarse durante
la lactancia.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
5.4. Interacciones
Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. En esta situación se debe
suspender el tratamiento con axitinib y se desconoce
si es seguro reiniciarlo.
Inhibidores potentes del CYP3A4/5 (ketoconazol,
itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, atazanavir, boceprevir, telaprevir, indinavir, nelfinavir,
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
14
Axitinib en carcinoma de células renales
lopinavir, ritonavir, saquinavir) pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de axitinib. El pomelo
también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. Se recomienda seleccionar un
tratamiento concomitante que tenga nulo o mínimo
potencial de inhibición del CYP3A4/5. Si se tiene que
co-administrar un inhibidor potente del CYP3A4/5,
se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib.
Inductores potentes del CYP3A4/5 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [Hierba de San Juan]) puede reducir las concentraciones
plasmáticas de axitinib. Se recomienda seleccionar
un tratamiento concomitante que tenga nulo o mínimo
potencial de inducción del CYP3A4/5. Si se tiene que
co-administrar un inductor potente del CYP3A4/5, se
recomienda un ajuste de la dosis de axitinib.
Tabaco: cuando se administre axitinib a fumadores
se ha de considerar el riesgo de que el tabaco reduzca las concentraciones plasmáticas de axitinib.
Teofilina: la administración concomitante de axitinib
con sustratos del CYP1A2, como teofilina, puede
dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP1A2.
6. COMPARACIÓN CON OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA RENAL AVANZADO
Axitinib es el cuarto ITK (junto con sunitinib, sorafenib
y pazopanib) y la séptima molécula en recibir la indicación para el tratamiento del CCR avanzado. Concretamente axitinib ha sido aprobado en segunda línea de
tratamiento tras fracaso a sunitinib o citoquinas. Éste
comparte indicación parcialmente con el resto de ITK.
Así pazopanib y sorafenib están indicados en pacientes que han fracasado a terapias previas con citoquinas, pero en ficha técnica no tienen la aprobación para
ser utilizados en pacientes que ya hayan recibido ITK.
Everolimus, un inhibidor de la mTor, está indicado en el
tratamiento del CCR avanzado en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento
con una terapia dirigida al VEGF, por lo que probablemente este sea el comparador más idóneo para axitinib.
Por todo ello, es necesario posicionar este nuevo
fármaco dentro de las diferentes alternativas que
presenta el arsenal terapéutico para esta patología.
Actualmente, el algoritmo de tratamiento para el cáncer renal según las guías NCCN, ESMO y SOGUG es:
15
Tabla 9. Recomendaciones en el tratamiento del CCR
metastático.
Línea
Grupo de riesgo
Tratamiento
Opciones
Sunitinib
IL-2
Buen pronóstico y
Bevacizumab + IFN Citokinas
1ª Línea pronóstico intermedio
Pazopanib
Mal pronóstico
Post citoquinas
2ª Línea
Post VEGFR-TKI
Temsirolimus
Sunitinib
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Everolimuns
Axitinib
Las guías NCCN (versión 1. 2013) clasifican las alternativas terapéuticas en base a los siguientes grados
de evidencia:
• C
ategoría 1: recomendación basada en evidencia
de alto nivel + consenso uniforme de la NCCN.
• Categoría 2A: recomendación basada en evidencia
de alto más bajo + consenso uniforme de la NCCN.
• Categoría 2B: recomendación basada en evidencia
de alto más bajo + no existe consenso uniforme de
la NCCN.
• Categoría 3: recomendación basada en cualquier
nivel de evidencia + desacuerdo importante de la
NCCN.
Estas guías NCCN sitúan a axitinib como fármaco de
segunda línea tras tratamiento con ITK en el tratamiento de CCR estadío IV de histología células claras (categoría 1). También posicionan everolimus con
el mismo grado de evidencia (categoría 1). Sunitinib y
sorafenib tiene categoria 2A. Pazopanib tiene categoria 3. En la misma indicación, pero tras tratamiento con
citoquinas, todos los ITK (axitinib, sorafenib, sunitinib
y pazopanib) obtienen la misma puntuación y tienen
categoria 1.
Para poder decidir en la práctica clínica, es necesario conocer si existen diferencias en la eficacia entre
las diferentes alternativas mediante comparaciones
directas. Sólo se ha localizado un estudio que realiza una comparación directa de la administración de
axitinib frente a sorafenib en segunda línea (estudio
AXIS) por lo que se hace necesario realizar comparaciones indirectas, que pese a presentar menor robustez pueden resultar de utilidad a la hora de tomar
decisiones.
En este sentido, Dranistaris y col. llevaron a cabo una
revisión sistemática de los tratamientos utilizados en el
CCR y posteriormente realizaron una comparación indirecta entre las diferentes alternativas terapéuticas para
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
determinar si existen diferencias entre ellas tanto en la
seguridad como en la eficacia de las mismas cuando se
administran en segunda línea. De este estudio se deduce que axitinib es estadísticamente más eficaz que sorafenib y pazopanib. Sin embargo no presenta diferencias estadísticamente significativas en cuanto a eficacia
frente everolimus. Hay que considerar que a parte de la
limitación derivada de la metodología utilizada, tampoco diferencia respecto a la primea línea de tratamiento
administrado (citoquinas o sunitinib).
En las siguientes tablas (tablas 10 y 11) podemos observar la SLP obtenidas en los diferentes estudios pivotales, para las diferentes alternativas, dependiendo
del tratamiento previo inicial
Tabla 10. SLP obtenidos por las diferentes alternativas
tras fracaso a citoquinas.
Mediana SLP
(meses)
Estudio
Comparador
Axitinib
12,0 (10,1-13,9)
AXIS
Sorafenib
HR: 0,52 (0,38-0,72)
Sorafenib
6,6 (6,4-8,3)
AXIS
Axitinib
7,4 (5,6-12,9)
Stenberg
2010
Placebo
HR: 0,54 (0,35-0,84)
Pazopanib
Tabla 11. SLP obtenidos por las diferentes alternativas
tras fracaso a inhibidores tirosina quinasa (Sunitinib o
Sorafenib)
Mediana
SLP (meses)
Estudio
Comparador
Axitinib
(tras
Sunitinib)
4,8 (4,5 – 6,5)
AXIS
Sorafenib
HR: 0,74(0,58-0,94)
Sorafenib
(tras
Sunitinib)
3,4 (2,8 – 4,7)
AXIS
Axitinib
Everolimus
4,6 (4,0-5,5)
Calvo et
al. 2012
Placebo
HR: 0,22 (0,09-0,55)
La administración de axitinib tras fracaso a sunitinib
obtiene una mediana de SLP similar la obtenida tras
administración de everolimus. En este caso, la elección de una u otra alternativa, vendrá determinada
por el coste del tratamiento de ambas alternativas.
No hay que olvidar que la elección de un determinado
fármaco puede verse condicionada por dos factores,
la tolerabilidad al fármaco y la secuenciación en la terapia. En el primer caso, el axitinib es mucho más especifico en su mecanismo de acción que el resto de
inhibidores tirosina quinasa, lo que conlleva un mejor
perfil de toxicidad, siendo este, además diferente al
del everolimus. En segundo lugar, se encuentra la secuenciación en la terapia. Es necesario conocer que
secuenciación es más eficiente, ITK-ImTor-ITK ó ITK-ITK-ImTor. Actualmente, las valoraciones se han obtenido tras revisar de forma retrospectiva los distintos
estudios, por lo que se hace necesario realizar estudios prospectivos que aclaren dicha secuenciación.
Esta decisión, tiene por tanto implicación en la elección para la segunda línea de tratamiento
7. ÁREA ECONÓMICA
Actualmente se dispone para el tratamiento del cáncer renal metastático en segunda línea las siguientes alternativas: sunitinib, sorafenib, everolimus,
pazopanib y axitinib.
Las guías de práctica clínica, recomiendan, con mayor grado de evidencia, la utilización de sorafenib,
sunitinib y pazopanib, en segunda línea, cuando en
primera línea se hayan utilizado citoquinas y no inhibidores tirosina quinasa. Everolimus se utilizará en
segunda línea cuando hayan fracasado los inhibidores tirosina quinasa en primera línea. Sin embargo,
axitinib, se podrá utilizar en segunda línea tras fallos
a citoquinas o sunitinib (inhibidores tirosina quinasa) (Guías de la ESMO y NCCN).
Resultados según investigadores independientes
Los resultados de los estudios pivotales muestran
que el axitinib parece más eficaz cuando se administra tras fracaso de citoquinas, ya que alcanza SLP
del orden de los 12 meses (similares a los obtenidos
por el resto de alternativas cuando se administran en
primera línea). Aunque es cierto, por otra parte, que
desde que aparecieron en el mercado los inhibidores de la tirosina-quinasa, el porcentaje de pacientes
que inician tratamiento con citoquinas es muy bajo.
En este caso, la diferencia en los valores de eficiencia
determinaría el posicionamiento del axitinib frente al
resto de competidores.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Por tanto, deberemos comparar la eficiencia del
axitinib con sus comparadores según el tratamiento
administrado en primera línea.
En todos los casos se ha considerado el PVF (previo
venta factura= PVL-7,5% + 4% IVA).
Axitinib tras fracaso a citoquinas
Actualmente, la administración de citoquinas en primera línea de CCRm es casi testimonial, por lo que
la repercusión económica de la elección que se tome
también será escasa.
16
Axitinib en carcinoma de células renales
En este caso, las alternativas a comparar con axitinib, sería sunitinib, pazopanib y sorafenib. Solamente existe comparación directa de axitinib con
sorafenib (estudio AXIS), por lo que para poder
determinar la diferencia de eficacia entre las otras
alternativas nos tenemos que basar en comparaciones indirectas (estudio de Dranistaris), desprendiéndose de éste que axitinib es más eficaz que sorafenib y pazopanib
Por otra parte, en un informe previo del CAENT se
revisó la eficiencia de sunitib y pazopanib en CCRm
tras administración de citoquinas, concluyendo que
ambos poseen una eficacia similar, siendo pazopanib más eficiente y mejor tolerado. Por ello se va a
comparar axitinib con sorafenib y pazopanib.
En la siguiente tabla se muestra el resultado de la comparación entre dichas alternativas:
Tabla 12. Comparación de coste del tratamiento de axatinb tras fracaso a citoquinas
Axitinib 5mg
Sorafenib
200mg
Pazopanib
400mg
PVF unidad
48,96 €
(comp 1 mg: 9,79 €)
30,39 €
43,66 €
Posologia
5mg/12h
(37% a
10mg/12h)*
400mg/12h
800 mg/día
SLP (meses)
12,0
(10,1-13,9)**
6.6
(6,4-8,3)**
7,4
(5,6-12,9)***
Costes
asociados
Similares
Similares
Similares
Coste día
tratamiento
5mg/12h = 97,92 €
7 mg/12h = 137,08 €
10mg/12h = 195,84 €
121.56 €
87,32 €
48.082,24 €
(35.740,02 €)*****
24.403,07 €
19.654 €
Coste
tratamiento****
C axitinib-C sorafenib/SLP axitinib-SLP
(52.620,38 € año SLP)
C axitinib-C pazopanibb/SLP axitinib-SLP
(74.160,78 € año SLP)
sorafenib
= 4.385,03 € /mes de SLP
pazopanib
= 6.180,07 € /mes de SLP
*Coste según posología Ficha técnica y AXIS= 15 días el 100% de los pacientes llevan dosis de 5mg/12h, 15 días siguientes al menos el 37% llevan
7 mg/12h. Desde el segundo mes hasta progresión el 37% de los pacientes
llevan 10mg/12h.
**AXIS
*** VEG105192
****Se supone que se mantiene el tratamiento hasta progresión.
***** Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta progresión.
Aunque la dosis recomendada es de 5mg/12h, en la
ficha técnica del producto se recomienda aumentar
o reducir la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual. Se indica que los pacientes que
toleran la dosis de inicio de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas > Grado 2 durante
17
dos semanas consecutivas, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión
arterial del paciente sea > 150/90 mm Hg o que el
paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensivo. Utilizando el mismo criterio, los pacientes que
toleran una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al
día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10
mg dos veces al día. Este incremento de dosis, según los resultados de seguridad obtenidos en el ensayo pivotal (ver tabla 8) se podría alcanzar hasta en
el 44% de los pacientes, ya que únicamente presentaron reacciones adversas grado>2 en el 56% de los
pacientes. Sin embargo, se ha utilizado el dato del
37%, como el porcentaje máximo de pacientes susceptibles de tener un incremento de dosis, de acuerdo con los datos obtenidos en el estudio pivotal.
El análisis farmacoeconómico muestra que axitinib
no es eficiente respecto a pazopanib y sorafenib en
segunda línea de tratamiento tras citoquinas. Esto es
debido que el incremento de eficacia que supone la
administración de axitinib no compensa su incremento en el coste. Por otra parte, hay que distinguir entre
diferencias estadísticamente significativas y clínicamente significativas. Estos resultados se han obtenido considerando los efectos obtenidos en estudios
diferentes mediante comparaciones indirectas, por lo
que la robustez de los resultados es menor que si se
hubiesen obtenido mediante una comparación directa
entre ambos fármacos.
Si comparamos la eficiencia de axitinib con pazopanib, en el caso que se mantuviera durante todo el
tratamiento la dosis inicial de 5mg/12h, sin que se
produjesen incrementos de dosis en ningún caso, el
coste del tratamiento de axitinib debería reducirse
entre el 2 y el 13% del coste actual del tratamiento
para ser eficiente. Sin embargo, esta última estimación es poco probable, ya que en ficha técnica, aunque se recomienda la dosis de 5mg/12h, también se
recomienda incrementar la dosis si la seguridad y
tolerabilidad por parte del paciente lo permiten. Si
comparamos la eficiencia de axitinib con sorafenib
en la misma situación, el tratamiento con axitinib seria eficiente.
Por ello, considerando que en el 37% de los pacientes (porcentaje de pacientes que han incrementado
la dosis en el estudio pivotal) se produjese incremento de dosis, para considerar la alternativa de axitinib
eficiente frente al pazopanib para esta indicación
(coste por año de SLP inferior a 30000 - 40000 euros) debería disminuir el PVF del tratamiento de axitinib entre un 27 - 35% del coste actual. En cuanto
al sorafenib, la reducción necesaria sería entre un
12 – 21% del coste.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Axitinib en carcinoma de células renales
Tras la administración de sunitinib (inhibidores tirosina quinasa)
Axitinib es el único inhibidor de tirosina quinasa que
tiene indicación en CCRm tras fracaso a sunitinib. Actualmente el único fármaco que tiene indicación tras
fracaso a inhibidores de la VEGF es everolimus, tal
como queda reflejado en la mayoría de las guías clínicas de CCRm. Por ello, la evaluación farmacoeconómica se centra en la comparación entre estas dos
alternativas.
Como en el caso anterior, no existen estudios que
comparen everolimus y axitinib de forma directa. Sin
embargo, Dranistaris no encuentra diferencias estadísticamente significativas entre ambos fármacos cuando
se comparan de forma indirecta. Además los resultados de SLP obtenidos en los ensayos pivotales para
ambos fármacos son similares (4,8 meses para axitinib
vs 4,6 meses para everolimus, según el estudio del subgrupo tratado previamente con sunitinib en 1ª línea
en Calvo et al).
En la siguiente tabla se muestran los costes asociados
a ambos tratamientos:
Tabla 13. Comparación de costes del tratamiento evaluado tras fracaso a inhibidores de la tirosina-quinasa
PVF unidad
Posologia
SLP (meses)
Costes asociados
Axitinib 5mg
Everolimus
10mg
48.96 €
92.62 €
5mg/12h
(37% a 10mg/12h)*
10mg/día
4,8 (4,5-6,4)
4,6 (4,0-5,5)
Similares
Similares
5mg/12h = 97,92 €
Coste día tratamiento
7 mg/12h = 137,09 €
92,62 €
10mg/12h = 195,84 €
Coste tratamiento**
(150 días)
18.704 €
(14.296 €)***
12.959 €
CosteAxitinib - Coste Everolimus 5.745 € (1.337 €)****
*Coste según posología Ficha técnica y AXIS= 15 días el 100% de los pacientes llevan dosis de 5mg/12h, 15 días siguientes al menos el 37% llevan
7 mg/12h. Desde el segundo mes hasta progresión el 37% de los pacientes
llevan 10mg/12h.
**Se supone que se mantiene el tratamiento hasta progresión.
*** Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta progresión.
**** Diferencia de Coste si se mantiene la posología inicial de 5mg/12h hasta
progresión.
Por tanto, a igualdad de eficacia, la elección viene determinada por la tolerabilidad, seguridad y coste de las
diferentes alternativas. En este caso, para que el coste
también fuese similar al de everolimus, el coste de tratamiento de axitinib debería ser alrededor de un 28%
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
inferior al actual. Si no se recomendasen incrementos
de dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría que
reducir el coste del axitinib en un 9%. En este caso,
la elección vendría dada únicamente por el perfil de
seguridad y tolerabilidad del fármaco, que parece ser
mejor para axitinib.
CONCLUSIONES
Considerando los costes de adquisición actuales de
las distintas alternativas, se puede concluir:
• E
n el tratamiento de pacientes con CCRm que
hayan recibido tratamiento previo con citoquinas,
axitinib no es un ITK eficiente. La titulación puede
mejorar los niveles plasmáticos y la tasa de respuestas objetivas, pero esto no se traduce en una
mejor SLP. Para que axitinib fuese eficiente frente
a pazopanib debería disminuir el coste del tratamiento entre un 27-35% del coste actual, y frente a
sorafenib debería disminuir el coste del tratamiento
entre un 12-21% del coste actual.
Aunque el aumento de dosis está contemplado en
Ficha Técnica, en el caso de que por alguna circunstancia no se recomendasen incrementos de
dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría que
reducir el coste de axitinib entre 2 y el 13% del coste actual del tratamiento para ser eficiente frente a
pazopanib. Frente a sorafenib, en la misma situación, sería eficiente.
• E
n el tratamiento de pacientes con CCRm en segunda línea, tras haber recibido una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular
(bevacizumab o inhibidores tirosina quinasa) se recomienda la utilización de everolimus por ser más
eficiente que axitinib, excepto en pacientes con
hipersensibilidad, neumonitis, inmunodeprimidos o
con comorbilidades no incluidas en el ensayo pivotal (diabetes, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca e infarto de miocardio). Para que tuvieran la misma eficiencia, el coste de tratamiento con axitinib
debería ser un 28% inferior al actual.
En los pacientes en los que no estuviera indicado
everolimus, el tratamiento de elección sería axitinib,
siempre que tuvieran un ECOG 0-1 y no presentaran
metástasis en SNC, hipertensión incontrolada, infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia
cardiaca o accidente cerebro-vascular en los últimos
12 meses, TVP o embolia pulmonar en los últimos 6
meses o leucoencefalopatía posterior reversible.
En el caso de que no se recomendasen incrementos de dosis en el tratamiento de axitinib, se tendría
que reducir el coste de axitinib en un 9% para ser
eficiente.
18
Axitinib en carcinoma de células renales
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
19
tkins MB. Moleculary targeted therapy for advanced renal cell
A
carcinoma. In: D.S. Dizon (Ed), UpToDate. Retrieved from http:
www.uptodate.com/hombe/index.html.
Busch J, Seidel C, Kempkensteffen C, Johannsen M, Wolff I, et
al. Sequence therapy in patients witj metastatic renal cell carcinoma: comparasion of common targeted treatment options
follwing failure of receptor tyrosine kinase inhibitors. European
urology 2011; 60: 1163-1170
Pazopanib en carcinoma de células renales avanzado. Evaluación de novedades terapéuticas de la Comunidad Valenciana.
2013; IV(65):3-10
Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, Oudard S, Hutson TE, Porta
C et al. .Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer.
2012;48(3):333-9
Calvo E, Grünwald V, Bellmunt J. Controversies in renal cell
carcinoma: treatment choice after progression on vascular
endotelial growth factor-targeted therapy. Eur J Cancer. 2014;
50:1321-1329.
Coppin C, Kollmannsberger C, Le L, Porzsolt F, Wilt TJ. Targeted therapy for advanced renal cell cancer (RCC): Cochrane systematic review of published randomised trials. BJU Int.
2011; 108(10): 1556-63.
Dranistaris G, Schmitz S, Broom RJ. Small molecule targeted
herapies for the second-line treatment for metastatic renal cell
carcinoma: a systematic review and indirect comparason of
safety and efficacy. J Cancer Res Clin Oncol 2013. 139; 19171926
Ficha técnica Afinitor®. Disponible en WWW.aemps.es (acceso
abril 2014)
Ficha técnica Inlyta®. Disponible en www.aemps.es (acceso
Abril 2014)
Ficha técnica Nexavar®. Disponible en www.aemps.es (acceso
Abril 2014)
Ficha técnica Sutent®. Disponible en www.aemps.es (acceso
Abril 2014)
Ficha técnica Votrient®. Disponible en www.aemps.es (acceso
Abril 2014)
Fischer A, Wu S, Ho AL, Lacouture ME. The risk of hand-foot
skin reaction to axitinib, a novel VEGF inhibitor: a systemic review of literature and meta-analysis. Invest New Drugs 2013;
31 (3): 787-97.
George Dranitsaris, Susanne Schmitz, Reuben J. Broom. Small
molecule targeted therapies for the second-line treatment for
metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and indirect comparison of safety and efficacy. J Cancer Res Clin
Oncol (2013) 139:1917–1926
U.S.Food and Drug Administration (FDA). Medication Guides.
Inlyta®. 2012. Disponible en http://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs/label/2012/202324lbl.pdf
European Medicines Agency. Inlyta® EPAR Product Information. EMEA/H/C/002406. Disponible en http://www.ema.euro-
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
pa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002406/WC500132190.pdf
Informe del Grupo de Evaluación de Novedades, Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de axitinib como segunda línea en carcinoma de células
renales metastático. http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/
genesis/Documents/axitinib_ca_renal_GFTHA_11_12.pdf
Motzer et al.Axitinib versus sorafenib as second-line treatment
for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and
updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2013; 14: 552–62.
Motzer R, Escudier B , Oudard S, Hutson T, Porta C. Phase
III trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma. Final
results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010, sep
15: 4256-4265
Motzer RJ et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase
III trial. RECORD-1. Lancet 2008 Aug 9; 372 (9637): 449-56
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Kidney cancerversion 2.2014. NCCN.org.
Rini B, de La Motte Rouge T, Harzstark AL, et al. Five-year survival in patients with cytokine-refractory metastático renal cell
carcinoma treated with axitinib. Clin Genitourin Cancer 2013;
11 (2): 107-14
Rini B, Escuder B, Tomczak P, Kaprin A, Sczylik C, Hutson T,
et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in
advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3
trial. Lancet 2011; 378: 1931-1939
Rini B, Grünwald V, Fishman MN, et al. Axitinib for first-line metastatic renal cell cancer: overall efficacy and pharmacokinetic
analyses from a randomized phase II study. J Clin Oncol 2012;
30 (suppl): 4503
Rini B, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib
in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 2009; 27 (27): 4462-8
Rini BI, Schiller JH, Fruehauf JP, et al. Diastolic blood pressure
as biomarker of axitinib efficacy in solid tumors. Clin Cancer
Res 2011; 17 (11): 3841-9
Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment
in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 8 (11): 975-84
Souza DBL, Bernal MM. Incidencia, prevalencia y mortalidad
del cáncer renal en España: estimaciones y proyecciones para
el periodo 1998-2022. Actas Urol Esp. 2011
Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Sczylik C, Lee E, Wagstaff
J, et al. Pazopanib in locally advanced or metstatic renal cell
carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol
2010: 28: 1061-1068
Tomita Y et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)
induced proteinuria and efficacy: a phase II study in Japanese
patients with cytokine-refractory metastático renal cell Carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47 (17): 2592-602
w ww.ivo.es/uploads/EFE-Valencia-Cancer_de_Riñon.pdf
Mayo 2011
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana