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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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INFORMACION PARA PRESCRIBIR
ALPLAX® 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberación controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIÓN: ALPLAX®:
Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada comprimido de liberación
controlada de ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Ansiolítico. INDICACIONES:
Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis
óptima se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relación a la
tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia:
Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día, pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por día,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con
enfermedad hepática avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante
la dosis inicial, ésta debe ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno
de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de 0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado,
incrementando 0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis
de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada
lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o respiratoria
debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando gradualmente la dosis según la respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación:
Las reducciones de la medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos
pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias
divididas de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al día. CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede usarse en los
pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben
discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en
áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u
otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolépticos.
Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si
las dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia
física al alprazolam, es más severo en pacientes tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que después de
tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron:
dificultad de la concentración, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la visión,
irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio, registrados
con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser
incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se
atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia, recaídas o
rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro
psicofármaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden
existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución
en los pacientes con compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía asociados con el uso de alprazolam en
pacientes con depresión. El alprazolam tiene un débil efecto uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina,
fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos macrólidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina.
Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea, disminuyendo la captación de iodo radiactivo.
Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia:
Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en niños
menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente
desaparecen durante el transcurso del mismo. Los más comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y
10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar,
debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos
psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión, desorientación,
confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación,
disnea, rinitis alérgica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación controlada.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007.
NEUROTICISMO,
REGULACIÓN
EPIGENÉTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRÉS
Dr. Carlos A. Soria
Médico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatría. Especialista en
Farmacología. Presidente de la Asociación
Argentina de Psicofarmacología. Director del
Instituto de Biociencias Henri Laborit.
Simposio Gador. Congreso APSA, Mar del Plata 23/4/2010
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organización de este Simposio, a los profesores Stagnaro, Bonet y Silva
por acompañarnos en esta mesa y a ustedes por
vuestra amable presencia.
La agenda de mi ponencia se basa en los aportes
de la medicina traslacional aplicada a una condición particular, el neuroticismo. Desde allí, procuraremos comprender los fundamentos de la heterogeneidad clínica y la alta comorbilidad existente entre la depresión, los trastornos de ansiedad
y las enfermedades relacionadas al estrés.
Iniciamos la marcha con la dilucidación del
genoma humano a partir del cual conocimos que
la secuencia de nucleótidos que conforman el
ADN encierra el mensaje que ordena al ARN que
aglutine aminoácidos para construir proteínas.
De las proteínas dependen la estructura, la función y las fuentes de energía del edificio de 10
billones de células que conforman el organismo
humano. Las proteínas participan, también, del
conjunto de metabolitos que configuran el caos
altamente organizado y vastamente regulado
que llamamos metabolismo.
A la vera de la vía de progreso que se abrió con
el genoma han crecido disciplinas que inician su
desarrollo autónomo, el transcriptoma, proteoma
y metaboloma muestran su perfil diferenciado
con leyes y procedimientos propios. Así, el transcriptoma nos explica cómo por ordenamientos alternativos del ARN siguientes a la transcripción
del ADN nuestros –aproximadamente– 30.000
genes pueden codificar para la génesis de
100.000 proteínas. Y también cómo modificaciones postraslacionales (cambios en la proteína
posteriores a la traslación del ARN) por fosforilación, proteólisis y glicosilación dan forma y función a 1.000.000 de proteínas humanas diferentes, cumpliendo el precepto evolutivo de la diversidad. En la Naturaleza lo extraordinario es algo
que abunda mucho porque la evolución consume
diversidad. Llegamos por esta vía a las tierras del
proteoma para comprender un hecho fundamental: las proteínas son las verdaderas expresiones
funcionales del genoma y de los genes. El término proteoma fue acuñado en 1994 por Marc R.
Wilkins investigador del Proteome Systems de
Sydney, Australia. En 2001, al momento de la
presentación de los datos del Proyecto Genoma
Humano se dio inicio al Proyecto Proteoma
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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Humano (HUPO por sus siglas en inglés), bajo la
dirección del Dr Sam Hanash pionero destacado
en los estudios sobre proteómica del cáncer. Los
conocimientos actuales hacen insostenible lo que
fue denominado como uno de los dogmas de la
biología, la idea de un gen-una proteína. El
mundo de las proteínas aparece como un universo cuantitativamente (y posiblemente, cualitativamente) mayor y más complejo que el de los
genes.
Para muchas personas quizá supuso una decepción saber que “sólo” poseemos unos 30.000
genes, un número no mucho mayor que el de
otros organismos funcionalmente inferiores. Para
tales personas podría servirles de consuelo el conocer que la relación entre el número de proteínas y los genes es sólo de 1-2 en bacterias, de 3
en levaduras y levemente superior en organismos
intermedios pero que, en los seres humanos ese
número es sustancialmente más elevado, posiblemente en el rango de 6-8.
Es evidente que tenemos que ir más allá del
genoma. Hemos ingresado en la era postgenómica y algunos científicos manejan ya el término
de operómica, como el conjunto de abordajes de
estudio a realizar durante todo el trayecto que va
desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las
proteínas y el análisis molecular y celular de sus
funciones.
Dado que casi todos los medicamentos o son
proteínas o actúan sobre proteínas la suma de
estas hijas del progreso nos pone en los umbrales de una medicina molecular personalizada. En
este punto cobra dimensión y sentido la medicina
traslacional, impulsada desde el año 2007 por
los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU.,
propone un Programa-guía bajo la premisa de
que “Los conocimientos científicos deberían ser
transformados en aplicaciones prácticas”, enfatiza que a tenor de la abrumadora cantidad de
nuevos hallazgos debiera fortalecerse el camino
de dos vías que conduce desde la investigación
básica –al nivel molecular-celular- al nivel clínico.
La investigación traslacional reactualiza el
arcano clínico “the bench at the bedside” (desde
el banco del investigador hasta la silla junto la
cama del paciente), se propone en suma, un
mapa del camino para que la nueva información se convierta en aplicaciones prácticas al
servicio de la praxis médica habitual. Por otra
parte, la dilucidación del genoma re-jerarquizó
a su opuesto conceptual, el ambioma e impulsa
una profunda revisión de nuestros sistemas nosográficos, tal vez, el enclave más frágil del edificio gnoseológico psiquiátrico. Nuestros sistemas
de clasificación se han basado tradicionalmente
en exofenotipos: un conjunto de manifestaciones
exteriores, presentes por un espacio de tiempo
consensualmente establecido. En la práctica las
categorías así determinadas carecen casi por
completo de marcadores biológicos que las expliquen o den cuenta de una fisiopatogenia claramente establecida. La fluidez sintomática entre
diagnósticos diversos es más la regla que la excepción, las áreas de superposición, interfases y
espectros sindrómicos constituyen alternativas
provisorias de comprensión que han elevado artificialmente el fenómeno de la “comorbilidad”.
La investigación a partir de endofenotipos
(desde la intimidad bioquímica, molecular, hacia
la clínica) promete la creación de modelos que
den sustento racional al proceso de enfermar y
otorguen un ratio fundado en certidumbres comprobables a nuestras intervenciones terapéuticas
sean estas instrumentadas desde la psicoterapia
o la farmacoterapia. Los endofenotipos entendidos como rasgos que se heredan y representan
el sustrato genético de la vulnerabilidad en familiares no afectados proponen un creciente
cúmulo de características subclínicas de tipo bio
(Imagen I) Cada nivel de exploración se apoya
en metodologías que conducen desde la interioridad hacia los agrupamientos (clusters) sintomáticos.
químico, neurofisiológico, endocrinológico, neuroanatómico y neuropsicológico a partir de los
cuales podremos avanzar con mayor certidumbre “de la molécula al sindrome” incrementando
exponencialmente nuestra eficacia para entender y tratar la enfermedad.
A partir de Tsuang (1993) disponemos de criterios claramente establecidos para definirlos,
para ser tal un endofenotipo deberá presentar:
a) especificidad, el endofenotipo está más ampliamente asociado con la enfermedad de interés que con cualquier otra condición psiquiátrica; b) independencia de estado, el endofenotipo
es estable a través del tiempo y no resulta un epifenómeno de la enfermedad o de su tratamiento;
c) heredabilidad, la variancia en el endofenotipo está asociada con variación genética; d) asociación familiar, el endofenotipo es más prevalente entre familiares de probandos enfermos
comparado con un adecuado grupo control y; e)
plausibilidad clínica y biológica, el endofenotipo
contiene una relación conceptual con la enfermedad.
Esta sistematización de nuestras indagaciones
adquiere especial relevancia cuando la aplicamos a los estados depresivos, los trastornos de
ansiedad y a las enfermedades relacionadas al
estrés como han señalado Angst y Dobler-MIkola (1985,1990,2000); y Merikangas et al,
2003. “Los trastornos del humor y de ansiedad
como son definidos por los manuales DSM muestran alta comorbilidad y sustancial fluidez sintomática con frecuentes cambios de subtipos diagnósticos a través del tiempo”.
La búsqueda de endofenotipos ha cambiado,
asimismo, la dirección de nuestras estrategias de
investigación, ya no buceamos desde la clínica
hacia la intimidad biológica, en la actualidad se
han impuesto las estrategias “de abajo hacia
arriba” (bottom-up), desde la genética hacia la
manifestación conductual, afectiva y perceptual
ESTRATEGIA ABAJO-ARRIBA (BOTTOM-UP)
Tamaño
Obeto de estudio
Técnica de estudio
1 Am
ADN
Genética
1 µm
Neurona
Sinapsis
Neuroquímica
neurofisiología
100 µm
Neuronas
Histología
Neurofisiología
Redes neurales
Técnicas
Neurofisiológicas
1-10 cm
Mapas funcionales
Neuroimageb
PET-RMN-SPECT
10-30 cm
Estructura cerebral
TAC
RM
Síntomas aslados
Escalas
Tests
Agrupaciones
sintomáticas
Criterios
Clusters
1 mm
imagen 1
Ahora bien, si queremos seguir esta estrategia
para comprender las rutas comunes –los endofenotipos- que vinculan desde la comorbilidad y la
heterogeneidad clínica a los estados depresivos
(ED), los trastornos de ansiedad (TA) y la enfermedades relacionadas al estrés (ERE) ¿cuál sería
el mejor punto de partida?, ¿desde qué instancia clínica podríamos comenzar para comprender mejor las rutas fisiopatogénicas que ligan a
estas condiciones? El neuroticismo, entendido
como una vulnerabilidad general a padecer síntomas depresivos y síntomas de ansiedad bajo
estrés se ofrece como un razonable candidato.
El neuroticismo, conocido también en su condición de endofenotipo bajo la denominación de
“Incremento de la sensibilidad al estrés” implica
a los ED, TA y ERE. Si analizamos a uno de ellos,
la depresión por ejemplo, comprobamos que la
heredabilidad se estima dentro de un rango que
se extiende del 31 al 41%, lo que indica que el
49 al 69% (casi dos tercios del total) podría imputarse a factores ambientales, epigenéticos.
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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Humano (HUPO por sus siglas en inglés), bajo la
dirección del Dr Sam Hanash pionero destacado
en los estudios sobre proteómica del cáncer. Los
conocimientos actuales hacen insostenible lo que
fue denominado como uno de los dogmas de la
biología, la idea de un gen-una proteína. El
mundo de las proteínas aparece como un universo cuantitativamente (y posiblemente, cualitativamente) mayor y más complejo que el de los
genes.
Para muchas personas quizá supuso una decepción saber que “sólo” poseemos unos 30.000
genes, un número no mucho mayor que el de
otros organismos funcionalmente inferiores. Para
tales personas podría servirles de consuelo el conocer que la relación entre el número de proteínas y los genes es sólo de 1-2 en bacterias, de 3
en levaduras y levemente superior en organismos
intermedios pero que, en los seres humanos ese
número es sustancialmente más elevado, posiblemente en el rango de 6-8.
Es evidente que tenemos que ir más allá del
genoma. Hemos ingresado en la era postgenómica y algunos científicos manejan ya el término
de operómica, como el conjunto de abordajes de
estudio a realizar durante todo el trayecto que va
desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las
proteínas y el análisis molecular y celular de sus
funciones.
Dado que casi todos los medicamentos o son
proteínas o actúan sobre proteínas la suma de
estas hijas del progreso nos pone en los umbrales de una medicina molecular personalizada. En
este punto cobra dimensión y sentido la medicina
traslacional, impulsada desde el año 2007 por
los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU.,
propone un Programa-guía bajo la premisa de
que “Los conocimientos científicos deberían ser
transformados en aplicaciones prácticas”, enfatiza que a tenor de la abrumadora cantidad de
nuevos hallazgos debiera fortalecerse el camino
de dos vías que conduce desde la investigación
básica –al nivel molecular-celular- al nivel clínico.
La investigación traslacional reactualiza el
arcano clínico “the bench at the bedside” (desde
el banco del investigador hasta la silla junto la
cama del paciente), se propone en suma, un
mapa del camino para que la nueva información se convierta en aplicaciones prácticas al
servicio de la praxis médica habitual. Por otra
parte, la dilucidación del genoma re-jerarquizó
a su opuesto conceptual, el ambioma e impulsa
una profunda revisión de nuestros sistemas nosográficos, tal vez, el enclave más frágil del edificio gnoseológico psiquiátrico. Nuestros sistemas
de clasificación se han basado tradicionalmente
en exofenotipos: un conjunto de manifestaciones
exteriores, presentes por un espacio de tiempo
consensualmente establecido. En la práctica las
categorías así determinadas carecen casi por
completo de marcadores biológicos que las expliquen o den cuenta de una fisiopatogenia claramente establecida. La fluidez sintomática entre
diagnósticos diversos es más la regla que la excepción, las áreas de superposición, interfases y
espectros sindrómicos constituyen alternativas
provisorias de comprensión que han elevado artificialmente el fenómeno de la “comorbilidad”.
La investigación a partir de endofenotipos
(desde la intimidad bioquímica, molecular, hacia
la clínica) promete la creación de modelos que
den sustento racional al proceso de enfermar y
otorguen un ratio fundado en certidumbres comprobables a nuestras intervenciones terapéuticas
sean estas instrumentadas desde la psicoterapia
o la farmacoterapia. Los endofenotipos entendidos como rasgos que se heredan y representan
el sustrato genético de la vulnerabilidad en familiares no afectados proponen un creciente
cúmulo de características subclínicas de tipo bio
(Imagen I) Cada nivel de exploración se apoya
en metodologías que conducen desde la interioridad hacia los agrupamientos (clusters) sintomáticos.
químico, neurofisiológico, endocrinológico, neuroanatómico y neuropsicológico a partir de los
cuales podremos avanzar con mayor certidumbre “de la molécula al sindrome” incrementando
exponencialmente nuestra eficacia para entender y tratar la enfermedad.
A partir de Tsuang (1993) disponemos de criterios claramente establecidos para definirlos,
para ser tal un endofenotipo deberá presentar:
a) especificidad, el endofenotipo está más ampliamente asociado con la enfermedad de interés que con cualquier otra condición psiquiátrica; b) independencia de estado, el endofenotipo
es estable a través del tiempo y no resulta un epifenómeno de la enfermedad o de su tratamiento;
c) heredabilidad, la variancia en el endofenotipo está asociada con variación genética; d) asociación familiar, el endofenotipo es más prevalente entre familiares de probandos enfermos
comparado con un adecuado grupo control y; e)
plausibilidad clínica y biológica, el endofenotipo
contiene una relación conceptual con la enfermedad.
Esta sistematización de nuestras indagaciones
adquiere especial relevancia cuando la aplicamos a los estados depresivos, los trastornos de
ansiedad y a las enfermedades relacionadas al
estrés como han señalado Angst y Dobler-MIkola (1985,1990,2000); y Merikangas et al,
2003. “Los trastornos del humor y de ansiedad
como son definidos por los manuales DSM muestran alta comorbilidad y sustancial fluidez sintomática con frecuentes cambios de subtipos diagnósticos a través del tiempo”.
La búsqueda de endofenotipos ha cambiado,
asimismo, la dirección de nuestras estrategias de
investigación, ya no buceamos desde la clínica
hacia la intimidad biológica, en la actualidad se
han impuesto las estrategias “de abajo hacia
arriba” (bottom-up), desde la genética hacia la
manifestación conductual, afectiva y perceptual
ESTRATEGIA ABAJO-ARRIBA (BOTTOM-UP)
Tamaño
Obeto de estudio
Técnica de estudio
1 Am
ADN
Genética
1 µm
Neurona
Sinapsis
Neuroquímica
neurofisiología
100 µm
Neuronas
Histología
Neurofisiología
Redes neurales
Técnicas
Neurofisiológicas
1-10 cm
Mapas funcionales
Neuroimageb
PET-RMN-SPECT
10-30 cm
Estructura cerebral
TAC
RM
Síntomas aslados
Escalas
Tests
Agrupaciones
sintomáticas
Criterios
Clusters
1 mm
imagen 1
Ahora bien, si queremos seguir esta estrategia
para comprender las rutas comunes –los endofenotipos- que vinculan desde la comorbilidad y la
heterogeneidad clínica a los estados depresivos
(ED), los trastornos de ansiedad (TA) y la enfermedades relacionadas al estrés (ERE) ¿cuál sería
el mejor punto de partida?, ¿desde qué instancia clínica podríamos comenzar para comprender mejor las rutas fisiopatogénicas que ligan a
estas condiciones? El neuroticismo, entendido
como una vulnerabilidad general a padecer síntomas depresivos y síntomas de ansiedad bajo
estrés se ofrece como un razonable candidato.
El neuroticismo, conocido también en su condición de endofenotipo bajo la denominación de
“Incremento de la sensibilidad al estrés” implica
a los ED, TA y ERE. Si analizamos a uno de ellos,
la depresión por ejemplo, comprobamos que la
heredabilidad se estima dentro de un rango que
se extiende del 31 al 41%, lo que indica que el
49 al 69% (casi dos tercios del total) podría imputarse a factores ambientales, epigenéticos.
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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Dada la escasa especificidad entre estresores y
evoluciones psicopatológicas, se podría hipotetizar que la interacción genes-estresores da cuenta
de la especificidad diferencial resultante. Analizado con los criterios de Tsuang, el neuroticismo
cumple cabalmente con los mismos: a) muestra
una permanencia relativamente invariable durante la adultez, b) presenta independencia de
estado, c) existe consistente evidencia de heredabilidad, asociación familiar y cosegregación, d)
no es un residuo de la depresión aunque el
estado depresivo impacta sobres sus escores en
tanto que, como comprobamos en el estudio
GEMA ni los trastornos de ansiedad o las ERE los
modifican. Por otra parte, el neuroticismo muestra un impacto género específico, si bien hombres y mujeres se muestran igualmente sensibles
a estresores, existen diferencias de género en la
respuesta post-estresor. La respuesta ergotrófica
inicial se revela idéntica, no así la fase trofotrófica de recuperación. El sistema parasimpático femenino parece operar como un cargado tren de
mercancías, lento en su inicio, pero que una vez
lanzado demora mucho más en detenerse. Esta
particular tendencia hace 3 veces más prevalente la respuesta femenina, guarismo que se revela
simétrico con los datos epidemiológicos de los
ED y los TA que afectan en una proporción
mayor (3 a 1) al sexo femenino. Por todo esto
la noción de neuroticismo se ofrece como un
constructo diagnóstico consistente, de alta utilidad para estudios genéticos dado que encierra
en su sustrato genes de vulnerabilidad. Para
abordar de manera secuencial todas las instancias que participan de la respuesta de estrés recurrimos a la sistematización de Hess (1924) y
Hellhammer (2008), que discriminan a las tres
fases del proceso, la inicial, la fase ergotrófica
conformada por el locus coeruleus y el sistema
nervioso simpático, prepara globalmente al organismo para la huída o la lucha; la siguiente, la
fase trofotrófica integrada por el sistema nervioso parasimpático y el sistema serotoninérgico
realiza la tarea de restauración orgánica subsiguiente a la reacción de alarma y, c) mediando
entre ambas, opera la fase glandulotrófica de la
que participan el núcleo paraventricular, la hipófisis anterior, las glándulas adrenales y los receptores glucocorticoideos. Los tres sistemas operan
coordinadamente, modulados por procesos de
contrarregulación, de modo que cada uno de
ellos puede presentar por causas genéticas o epigenéticas estados diferentes de actividad (hipo o
hiperactividad) o reactividad (hipo e hiperactividad). Si contemplamos in toto al sistema, tenemos 3 instancias (ergotrótica, trofotrófica y glandulotrófica), con 8 sub-estaciones, que pueden
operar de 4 modos diferentes, en suma 3 X 8 y X
4: 96 niveles en donde el sistema puede operar
de modo disfuncional (Imagen 2).
1. INTERFASE ERGOTRÓFICA
a) LOCUS COERULEUS
b) SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
perfil de 5 dimensiones (neuroticismo, extroversión, apertura, amabilidad y responsabilidad) y,
b) el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo
(STAI-X) (Spielber, Gorsuch y Lushene, 1970) que
permite discriminar entre la ansiedad clínica, sintomática (estado) y la ansiedad como rasgo temperamental (rasgo). Compartiremos algunos de
los datos obtenidos hasta aquí. (Imagen 4)
–adaptativo-, al estrés crónico –deletéreo-; para
ello seleccionamos marcadores que fluctúen lentamente, que reflejen cambios somáticos en el
largo plazo y que cumplan con los preceptos de
la medicina traslacional: que sean de bajo costo,
técnicamente accesibles, éticamente aceptables
y fácilmente adaptables a marcos interdisciplinarios. Sobre estos ejes diseñamos el Estudio
GEMA 20-811, un ensayo naturalístico (en el
mundo clínico habitual), prospectivo, de fase IV,
en el que evaluamos parámetros cognitivos, neurobioquímicos y calidad de vida relacionada a
la salud, en pacientes que presentan ansiedad,
neuroticismo y carga alostática, en estado basal
y tras su tratamiento con alprazolam. Hemos presentado datos emergentes del Proyecto GEMA
(incluídos pacientes de la práctica clínica) en los
Congresos de la WPA* (Praga, 2008), WFSBP*
(París, 2009) y los haremos prontamente en el
CINP* (Hong-Kong, 2010) (Imagen 3)
PROYECTO GEMA
n: 90
MOPEG
722
V7
0
1000
2000
3000
[3] (8)
4
PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811
3. INTERFASE GLANDOTRÓFICA EJE HHA
a) NÚCLEO PARAVENTRICULAR
b) HIPÓFISIS ANTERIOR
c) ADRENALES
d) RECEPTORES GLUCOCORTICOIDEOS
NATURALÍSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTÁTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUÍMICOS
CALIDAD DE VIDA
96
Hipoactividad
Hiperactividad
Hiporreactividad
Hiperreactividad
8,6
V7
WPA (Praga, 2008)
WFBPS (París, 2009)
CINP (Hong-Kong, 2010
15,31 %
9,8
0
1000
2000
3000
4000
imagen 4
Esta imagen refleja el impacto de la acción del
alprazolam sobre los mediadores primarios de la
respuesta de estrés. Revela las variaciones del
MOPEG (3-metoxi-4.hidroxifenietilglicol), el producto final de noradrenalina, expresión fiel de
la activación ergotrófica, medido desde la visita
1 (basal, sin tratamiento) hasta la visita 7 en la
que se completaron 90 días de tratamiento con
alprazolam. El resultado es elocuente, sobre un n
de 90 pacientes se verifica un descenso del
81,12% como respuesta. El cortisol, a su vez, es
un parámetro que expresa la dimensión glandulotrófica de la respuesta de estrés (RE), muestra
aquí un descenso más lento y sostenido en el
tiempo de 15,31% respecto del basal. Ambos se
midieron en saliva, con una técnica no invasiva
y traslacional. (Imagen 5)
imagen 2
Para estudiar las interfases de la respuesta de
estrés en sus distintos niveles de integración recurrimos a estrategias de evaluación de marcadores de carga alostática. Para estos procedimientos adoptamos y desarrollamos técnicas que
permiten mensurar los cambios que se producen
en el pasaje de la respuesta al estrés agudo
4000
COTISOL
V1
2. INTERFASE TROFOTRÓFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO.
b) SISTEMA SEROTONINÉRGICO.
81,12 %
3825
V1
ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuñez, 2008)
imagen 3
Si deseamos acercarnos con un criterio bottomup a las bases genómicas de la ansiedad, el
estrés y de las enfermedades relacionadas al
estrés, el neuroticismo aparece como un favorable candidato por su perfil dimensional. Dos instrumentos resultan útiles en su detección, a) la
Escala NEO-FFI (Costa y MacRae, 1986) aplicable al estado de normalidad y que brinda un
- WPA: World Psychiatric Association.
- WFSBP: World Federation of Societies of Biological Psychiatry
- CINP: International College of Neuropsychopharmacology
5
NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
4
Dada la escasa especificidad entre estresores y
evoluciones psicopatológicas, se podría hipotetizar que la interacción genes-estresores da cuenta
de la especificidad diferencial resultante. Analizado con los criterios de Tsuang, el neuroticismo
cumple cabalmente con los mismos: a) muestra
una permanencia relativamente invariable durante la adultez, b) presenta independencia de
estado, c) existe consistente evidencia de heredabilidad, asociación familiar y cosegregación, d)
no es un residuo de la depresión aunque el
estado depresivo impacta sobres sus escores en
tanto que, como comprobamos en el estudio
GEMA ni los trastornos de ansiedad o las ERE los
modifican. Por otra parte, el neuroticismo muestra un impacto género específico, si bien hombres y mujeres se muestran igualmente sensibles
a estresores, existen diferencias de género en la
respuesta post-estresor. La respuesta ergotrófica
inicial se revela idéntica, no así la fase trofotrófica de recuperación. El sistema parasimpático femenino parece operar como un cargado tren de
mercancías, lento en su inicio, pero que una vez
lanzado demora mucho más en detenerse. Esta
particular tendencia hace 3 veces más prevalente la respuesta femenina, guarismo que se revela
simétrico con los datos epidemiológicos de los
ED y los TA que afectan en una proporción
mayor (3 a 1) al sexo femenino. Por todo esto
la noción de neuroticismo se ofrece como un
constructo diagnóstico consistente, de alta utilidad para estudios genéticos dado que encierra
en su sustrato genes de vulnerabilidad. Para
abordar de manera secuencial todas las instancias que participan de la respuesta de estrés recurrimos a la sistematización de Hess (1924) y
Hellhammer (2008), que discriminan a las tres
fases del proceso, la inicial, la fase ergotrófica
conformada por el locus coeruleus y el sistema
nervioso simpático, prepara globalmente al organismo para la huída o la lucha; la siguiente, la
fase trofotrófica integrada por el sistema nervioso parasimpático y el sistema serotoninérgico
realiza la tarea de restauración orgánica subsiguiente a la reacción de alarma y, c) mediando
entre ambas, opera la fase glandulotrófica de la
que participan el núcleo paraventricular, la hipófisis anterior, las glándulas adrenales y los receptores glucocorticoideos. Los tres sistemas operan
coordinadamente, modulados por procesos de
contrarregulación, de modo que cada uno de
ellos puede presentar por causas genéticas o epigenéticas estados diferentes de actividad (hipo o
hiperactividad) o reactividad (hipo e hiperactividad). Si contemplamos in toto al sistema, tenemos 3 instancias (ergotrótica, trofotrófica y glandulotrófica), con 8 sub-estaciones, que pueden
operar de 4 modos diferentes, en suma 3 X 8 y X
4: 96 niveles en donde el sistema puede operar
de modo disfuncional (Imagen 2).
1. INTERFASE ERGOTRÓFICA
a) LOCUS COERULEUS
b) SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
perfil de 5 dimensiones (neuroticismo, extroversión, apertura, amabilidad y responsabilidad) y,
b) el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo
(STAI-X) (Spielber, Gorsuch y Lushene, 1970) que
permite discriminar entre la ansiedad clínica, sintomática (estado) y la ansiedad como rasgo temperamental (rasgo). Compartiremos algunos de
los datos obtenidos hasta aquí. (Imagen 4)
–adaptativo-, al estrés crónico –deletéreo-; para
ello seleccionamos marcadores que fluctúen lentamente, que reflejen cambios somáticos en el
largo plazo y que cumplan con los preceptos de
la medicina traslacional: que sean de bajo costo,
técnicamente accesibles, éticamente aceptables
y fácilmente adaptables a marcos interdisciplinarios. Sobre estos ejes diseñamos el Estudio
GEMA 20-811, un ensayo naturalístico (en el
mundo clínico habitual), prospectivo, de fase IV,
en el que evaluamos parámetros cognitivos, neurobioquímicos y calidad de vida relacionada a
la salud, en pacientes que presentan ansiedad,
neuroticismo y carga alostática, en estado basal
y tras su tratamiento con alprazolam. Hemos presentado datos emergentes del Proyecto GEMA
(incluídos pacientes de la práctica clínica) en los
Congresos de la WPA* (Praga, 2008), WFSBP*
(París, 2009) y los haremos prontamente en el
CINP* (Hong-Kong, 2010) (Imagen 3)
PROYECTO GEMA
n: 90
MOPEG
722
V7
0
1000
2000
3000
[3] (8)
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PROYECTO GEMA
ESTUDIO GEMA - 20811
3. INTERFASE GLANDOTRÓFICA EJE HHA
a) NÚCLEO PARAVENTRICULAR
b) HIPÓFISIS ANTERIOR
c) ADRENALES
d) RECEPTORES GLUCOCORTICOIDEOS
NATURALÍSTICO
PROSPECTIVO
FASE IV
ANISIEDAD
NEUROTICISMO
CARGA ALOSTÁTICA
COGNITIVO
NEUROBIOQUÍMICOS
CALIDAD DE VIDA
96
Hipoactividad
Hiperactividad
Hiporreactividad
Hiperreactividad
8,6
V7
WPA (Praga, 2008)
WFBPS (París, 2009)
CINP (Hong-Kong, 2010
15,31 %
9,8
0
1000
2000
3000
4000
imagen 4
Esta imagen refleja el impacto de la acción del
alprazolam sobre los mediadores primarios de la
respuesta de estrés. Revela las variaciones del
MOPEG (3-metoxi-4.hidroxifenietilglicol), el producto final de noradrenalina, expresión fiel de
la activación ergotrófica, medido desde la visita
1 (basal, sin tratamiento) hasta la visita 7 en la
que se completaron 90 días de tratamiento con
alprazolam. El resultado es elocuente, sobre un n
de 90 pacientes se verifica un descenso del
81,12% como respuesta. El cortisol, a su vez, es
un parámetro que expresa la dimensión glandulotrófica de la respuesta de estrés (RE), muestra
aquí un descenso más lento y sostenido en el
tiempo de 15,31% respecto del basal. Ambos se
midieron en saliva, con una técnica no invasiva
y traslacional. (Imagen 5)
imagen 2
Para estudiar las interfases de la respuesta de
estrés en sus distintos niveles de integración recurrimos a estrategias de evaluación de marcadores de carga alostática. Para estos procedimientos adoptamos y desarrollamos técnicas que
permiten mensurar los cambios que se producen
en el pasaje de la respuesta al estrés agudo
4000
COTISOL
V1
2. INTERFASE TROFOTRÓFICA
a) SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO.
b) SISTEMA SEROTONINÉRGICO.
81,12 %
3825
V1
ALPRAZOLAM
(Soria, Remedi, Roldan, Nuñez, 2008)
imagen 3
Si deseamos acercarnos con un criterio bottomup a las bases genómicas de la ansiedad, el
estrés y de las enfermedades relacionadas al
estrés, el neuroticismo aparece como un favorable candidato por su perfil dimensional. Dos instrumentos resultan útiles en su detección, a) la
Escala NEO-FFI (Costa y MacRae, 1986) aplicable al estado de normalidad y que brinda un
- WPA: World Psychiatric Association.
- WFSBP: World Federation of Societies of Biological Psychiatry
- CINP: International College of Neuropsychopharmacology
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
PROYECTO GEMA
N:90
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STAI (AE)
STAI (AR)
25,2
V7
37,1
V1
10
0
20
30,1
V7
30
35,0
V1
40
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10
19,15 %
HARS
35,58
10
0
20
75,58 %
40
30
40
27,67
V7
V1
30
NEO-FI
8,58
V7
20
7,52 %
30
30,0
V1
40
0
10
20
7,77 %
imagen 5
En esta imagen cotejamos variables diferentes,
en la HARS (Escala de Hamilton para la ansiedad; Hamilton, 1959) se verifica un descenso ostensible, del 75,58%, en la ansiedad sintomática, que se acompaña con una disminución del
19,08% en la ansiedad estado (AE en le STAI-X).
Ambas reflejan la clínica ansiosa con un matiz
singular, la STAI-X es auto-administrada -el paciente es su propio evaluador-, en la HARS el
médico es el examinador. El cotejo de la diferencia de guarismos entre lo que se observa objetivamente desde afuera y la autopercepción por el
paciente es llamativo: 75,58% vs. 19,15% (una
diferencia del 56,43%) y manifiesta cómo se imprimen las cogniciones negativas del neuroticismo en los sistemas de percepción. Pero tal vez el
cotejo más interesante surja al observar la simetría de descenso entre la variante neuroticismo
del NEO-FFI (7,77%) y la ansiedad-rasgo del
STAI-X (7,52%), lo que señala que la vertiente
temperamental -ligada a la dotación genética del
individuo- sólo registra cambios leves bajo tratamiento. Resumiendo los datos: el MOPEG y la clínica ansiosa se muestran altamente reductibles y
controlables bajo tratamiento con alprazolam, el
MOPEG espeja la respuesta ergotrófica –de acti
vación- de la RE y aparece como el elemento
más dinámico e influenciable por lo ambiental o
epigenético. La respuesta del MOPEG ante la
acción de alprazolam sugiere la existencia de un
mecanismo de modulación frente al impacto ambiental, mientas que la impronta genómica
(expresada por el neuroticismo y la ansiedad-rasgo) se muestra escasamente influenciable por el
tratamiento. Dos conclusiones resultan evidentes:
a) podemos modular farmacológicamente el impacto epigenético y, b) lo genético se muestra
ligado a lo causal pero inabordable –con los recursos actuales- a nuestra posibilidad de intervención. Y es en esta senda -todavía inaccesibleen donde debemos profundizar. Los estudios en
gemelos mono y dicigóticos muestran discordancias clínicas entre poblaciones genéticamente
idénticas. Estas diferencias sólo pueden explicarse por otro factor: la incidencia de mecanismos
epigenéticos que resultan operativos en el control
de la expresividad genética. La acción ambiental
sobre la fase fenocrítica suma a la ecuación el
factor temporal, en los procesos de desarrollo los
genes presentan un momento crítico de acción,
en el cual la influencia del entorno puede determinar la actividad génica al modificar su penetrancia y expresividad. Uno de los grandes hallazgos recientes es nuestra comprensión de los
procesos de neurogénesis, el cerebro no es
–como tradicionalmente consideramos– un
órgano que se desplaza por el curso vital desde
una primavera hacia un otoño neuronal. Los
aportes de Mc Ewen muestran que en el gyrus
dentado y en el área CA3 del hipocampo se producen fenómenos de neuroplasticidad. Pero,
estas áreas de progenie se acompañan de
muchas otras en dónde las neuronas no son reemplazadas por lo que, impactos tempranos
pueden dejar cambios permanentes o semipermanentes en la transcripción génica, reforzados
por “second hits” (segundos impactos) que
plazo. Un concepto central para comprender la
elevada comorbilidad entre ED, TA y ERE, es el
de la ubicuidad de las cascadas de señalización.
En su origen genético, las moléculas de señalización presentan variantes alélicas y están sujetas,
también, a alteraciones en la transcripción que
dan lugar a distintos tipos de anomalías. Muchas
de ellas, a pesar de estar ampliamente difundidas, resultan compatibles con la vida y aún con
diversos “estados de salud”, pero también es
dable la presencia de averías repetidas y topográficamente circunscriptas que provocan enfermedad y afectación de múltiples sistemas (con su
traducción clínica de fenómenos comórbidos), la
enfermedad comórbida se produce, entonces,
cuando una vastedad de diferentes transcriptomas (todos los transcriptos presentes en un
tiempo dado) impactan sobre tejidos y sistemas
diversos de modo simultáneo. Y esto se sustenta
por que nuestro organismo opera con cascadas
de señalización compartidas de modo que anomalías unitarias se replican en tejidos diferentes,
influyen en esto las variantes tejido-específica, la
haploinsuficiencia, el imprinting genético, los fenómenos de splicing (empalmes alternativos) y
las variaciones estoicoisométricas. A estas anomalías múltiples y topográficamente circunscriptas se oponen los mecanismos resilientes, esto es,
la capacidad de los tejidos de compensar anomalías. Cuando los mecanismos resilientes resultan desbordados por los transcriptos anómalos
surge la enfermedad en forma de clusters
(agrupamientos) sindrómicos clínicamente diversos (si los examinamos desde los exofenotipos) e
íntimamente conectados desde lo fisiopatogénico (si los examinamos desde los endofenotipos)
dado que proceden de cascadas de señalización compartidas. Allí está la clave de por qué
afrontamos procesos disímiles en la clínica pero
hermanados en su génesis y sobre los que resultan operantes idénticos agentes terapéuticos. Por
pueden conducir a la producción de fenómenos
temporalmente distantes del evento inicial. Allí es
donde el estudio de la epigenética adquiere su
rol fundamental en la respuesta a la pregunta
¿por qué mecanismos eventos vitales tempranos
regulan cambios conductuales en el largo
plazo?, cambios que se expresan en disímiles
adopciones de estrategias de afrontamiento de
la realidad y que podrían explicarse por diferencias en la expresividad genética. Conocemos algunos de estos mecanismos tempranos, por
ejemplo que, en el interjuego entre factores de
transcripción y el ADN pueden producirse modificaciones covalentes por mecanismos de metilación o cambios en la expresividad del ADN por
acetilación de las histonas y, también, por qué
experiencias negativas tempranas como el
abuso o la negligencia parental pueden decantar en vulnerabilidad para ansiedad y depresión
a través de un aumento persistente en la expresión del gen del CRF y en la actividad neuronal
del CRF. Pero el avance más notable es nuestra
comprensión de la actividad de las moléculas de
señalización intracelular ligadas a factores neurotróficos. Cuando analizamos la comorbilidad
entre estados depresivos, trastornos de ansiedad
y enfermedades relacionadas al estrés encontramos que comparten prominentes déficits cognitivos y cambios volumétricos del cerebro lo que sugiere modificaciones evidentes en la plasticidad
y en los mecanismos de resiliencia neural. Valga
como ejemplo la actividad del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) elemento clave en
el crecimiento, funcionamiento y sobrevivencia
de las neuronas ejercido a través del soporte trófico e inhibición de las cascadas de muerte celular. En los procesos mórbidos referidos (cambios
cognitivos y volumétricos) se comprueba un descenso del BDNF, el TrkB –su receptor intracelulary en el CREB, elemento clave en la conversión de
la memoria de corto plazo en memoria de largo
7
NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
PROYECTO GEMA
N:90
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STAI (AE)
STAI (AR)
25,2
V7
37,1
V1
10
0
20
30,1
V7
30
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V1
40
0
10
19,15 %
HARS
35,58
10
0
20
75,58 %
40
30
40
27,67
V7
V1
30
NEO-FI
8,58
V7
20
7,52 %
30
30,0
V1
40
0
10
20
7,77 %
imagen 5
En esta imagen cotejamos variables diferentes,
en la HARS (Escala de Hamilton para la ansiedad; Hamilton, 1959) se verifica un descenso ostensible, del 75,58%, en la ansiedad sintomática, que se acompaña con una disminución del
19,08% en la ansiedad estado (AE en le STAI-X).
Ambas reflejan la clínica ansiosa con un matiz
singular, la STAI-X es auto-administrada -el paciente es su propio evaluador-, en la HARS el
médico es el examinador. El cotejo de la diferencia de guarismos entre lo que se observa objetivamente desde afuera y la autopercepción por el
paciente es llamativo: 75,58% vs. 19,15% (una
diferencia del 56,43%) y manifiesta cómo se imprimen las cogniciones negativas del neuroticismo en los sistemas de percepción. Pero tal vez el
cotejo más interesante surja al observar la simetría de descenso entre la variante neuroticismo
del NEO-FFI (7,77%) y la ansiedad-rasgo del
STAI-X (7,52%), lo que señala que la vertiente
temperamental -ligada a la dotación genética del
individuo- sólo registra cambios leves bajo tratamiento. Resumiendo los datos: el MOPEG y la clínica ansiosa se muestran altamente reductibles y
controlables bajo tratamiento con alprazolam, el
MOPEG espeja la respuesta ergotrófica –de acti
vación- de la RE y aparece como el elemento
más dinámico e influenciable por lo ambiental o
epigenético. La respuesta del MOPEG ante la
acción de alprazolam sugiere la existencia de un
mecanismo de modulación frente al impacto ambiental, mientas que la impronta genómica
(expresada por el neuroticismo y la ansiedad-rasgo) se muestra escasamente influenciable por el
tratamiento. Dos conclusiones resultan evidentes:
a) podemos modular farmacológicamente el impacto epigenético y, b) lo genético se muestra
ligado a lo causal pero inabordable –con los recursos actuales- a nuestra posibilidad de intervención. Y es en esta senda -todavía inaccesibleen donde debemos profundizar. Los estudios en
gemelos mono y dicigóticos muestran discordancias clínicas entre poblaciones genéticamente
idénticas. Estas diferencias sólo pueden explicarse por otro factor: la incidencia de mecanismos
epigenéticos que resultan operativos en el control
de la expresividad genética. La acción ambiental
sobre la fase fenocrítica suma a la ecuación el
factor temporal, en los procesos de desarrollo los
genes presentan un momento crítico de acción,
en el cual la influencia del entorno puede determinar la actividad génica al modificar su penetrancia y expresividad. Uno de los grandes hallazgos recientes es nuestra comprensión de los
procesos de neurogénesis, el cerebro no es
–como tradicionalmente consideramos– un
órgano que se desplaza por el curso vital desde
una primavera hacia un otoño neuronal. Los
aportes de Mc Ewen muestran que en el gyrus
dentado y en el área CA3 del hipocampo se producen fenómenos de neuroplasticidad. Pero,
estas áreas de progenie se acompañan de
muchas otras en dónde las neuronas no son reemplazadas por lo que, impactos tempranos
pueden dejar cambios permanentes o semipermanentes en la transcripción génica, reforzados
por “second hits” (segundos impactos) que
plazo. Un concepto central para comprender la
elevada comorbilidad entre ED, TA y ERE, es el
de la ubicuidad de las cascadas de señalización.
En su origen genético, las moléculas de señalización presentan variantes alélicas y están sujetas,
también, a alteraciones en la transcripción que
dan lugar a distintos tipos de anomalías. Muchas
de ellas, a pesar de estar ampliamente difundidas, resultan compatibles con la vida y aún con
diversos “estados de salud”, pero también es
dable la presencia de averías repetidas y topográficamente circunscriptas que provocan enfermedad y afectación de múltiples sistemas (con su
traducción clínica de fenómenos comórbidos), la
enfermedad comórbida se produce, entonces,
cuando una vastedad de diferentes transcriptomas (todos los transcriptos presentes en un
tiempo dado) impactan sobre tejidos y sistemas
diversos de modo simultáneo. Y esto se sustenta
por que nuestro organismo opera con cascadas
de señalización compartidas de modo que anomalías unitarias se replican en tejidos diferentes,
influyen en esto las variantes tejido-específica, la
haploinsuficiencia, el imprinting genético, los fenómenos de splicing (empalmes alternativos) y
las variaciones estoicoisométricas. A estas anomalías múltiples y topográficamente circunscriptas se oponen los mecanismos resilientes, esto es,
la capacidad de los tejidos de compensar anomalías. Cuando los mecanismos resilientes resultan desbordados por los transcriptos anómalos
surge la enfermedad en forma de clusters
(agrupamientos) sindrómicos clínicamente diversos (si los examinamos desde los exofenotipos) e
íntimamente conectados desde lo fisiopatogénico (si los examinamos desde los endofenotipos)
dado que proceden de cascadas de señalización compartidas. Allí está la clave de por qué
afrontamos procesos disímiles en la clínica pero
hermanados en su génesis y sobre los que resultan operantes idénticos agentes terapéuticos. Por
pueden conducir a la producción de fenómenos
temporalmente distantes del evento inicial. Allí es
donde el estudio de la epigenética adquiere su
rol fundamental en la respuesta a la pregunta
¿por qué mecanismos eventos vitales tempranos
regulan cambios conductuales en el largo
plazo?, cambios que se expresan en disímiles
adopciones de estrategias de afrontamiento de
la realidad y que podrían explicarse por diferencias en la expresividad genética. Conocemos algunos de estos mecanismos tempranos, por
ejemplo que, en el interjuego entre factores de
transcripción y el ADN pueden producirse modificaciones covalentes por mecanismos de metilación o cambios en la expresividad del ADN por
acetilación de las histonas y, también, por qué
experiencias negativas tempranas como el
abuso o la negligencia parental pueden decantar en vulnerabilidad para ansiedad y depresión
a través de un aumento persistente en la expresión del gen del CRF y en la actividad neuronal
del CRF. Pero el avance más notable es nuestra
comprensión de la actividad de las moléculas de
señalización intracelular ligadas a factores neurotróficos. Cuando analizamos la comorbilidad
entre estados depresivos, trastornos de ansiedad
y enfermedades relacionadas al estrés encontramos que comparten prominentes déficits cognitivos y cambios volumétricos del cerebro lo que sugiere modificaciones evidentes en la plasticidad
y en los mecanismos de resiliencia neural. Valga
como ejemplo la actividad del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) elemento clave en
el crecimiento, funcionamiento y sobrevivencia
de las neuronas ejercido a través del soporte trófico e inhibición de las cascadas de muerte celular. En los procesos mórbidos referidos (cambios
cognitivos y volumétricos) se comprueba un descenso del BDNF, el TrkB –su receptor intracelulary en el CREB, elemento clave en la conversión de
la memoria de corto plazo en memoria de largo
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
8
vía de la comorbilidad podemos comprender al
neuroticismo como un estado premórbido con
potencial de devenir bajo condiciones estresantes
en ED, TA y ERE. Y podemos entender, además,
por qué estos estados se pueden asociar -por endofenotipos compartidos y alteraciones comunes
en las cascadas de señalización- con enfermedad cardiovascular, enfermedad atópica, diabetes tipo II, migraña y síndrome metabólico. Sirva
como ejemplo el hallazgo de una variante alélica en la genómica del AMPc que modifica la
reactividad vascular generando migraña en asociación con ED, TD y ERE, por el mecanismo de
endofenotipos compartidos en las cascadas de
señalización intracelular. Tenemos así una explicación de la comorbilidad. Avancemos ahora,
en nuestro intento de comprensión de la heterogeneidad clínica que ofrecen los ED, los TA y las
ERE.
Hasta la dilucidación del genoma humano nuestros intentos para conocer el funcionalismo cerebral se basaban en modelos computacionales
centrados en el procesamiento de la información, en la actualidad -genómica mediante- nuestro interés se ha desplazado al estudio de los microcircuitos implicados en la respuesta emocional y allí la serotonina (5-HT) juega un rol central. Desde lo filogenético el sistema serotoninérgico forma parte de un sistema de señales químicas al servicio de la comunicación intercelular.
Es un sistema muy antiguo cuya existencia se ha
probado en organismos tan sencillos como las
esponjas y en épocas previas al desarrollo del
sistema nervioso central. Desde el punto de vista
evolutivo ha ido incrementando su aptitud funcional por el aumento y diversificación del número
de sus receptores. Los genes que les dan origen
presentan un tronco común lo que alude a variantes de una familia génica primordial que por
procesos de duplicación y divergencia han incre
mentado su número y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de allí que el
número de sub-receptores serotoninérgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tónica rítmica,
con un patrón de marcapasos autónomo que
genera potenciales de acción de 0,5 a 3 Hz,
que determina un “tono serotoninérgico difuso”,
un barrido -símil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia función homeostática
al servicio del procesamiento de la información
global. Simultáneamente y merced a la exquisita
especialización de sus receptores maneja también señales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas –el barrido de
“brocha gorda” y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema límbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emoción y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificación del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una información altamente específica, el sistema es más apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de “brocha gorda” de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninérgico
causará un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepción. He allí una de las claves de
la heterogeneidad clínica: una disfunción en el
sistema serotoninérgico se expresará en múltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para
Por ende, todo lo que afecte al transportador de
5-HT afectará a los rasgos psicológicos y funcionales bajo su control. De tal modo que, en la
complejidad funcional de la 5-HT destaca el
papel de la proteína transportadora (5-HTT). El
transportador de 5-HT es un auténtico “cuello de
botella funcional” en la regulación serotoninérgica. La disminución en su actividad provoca un
cambio muy significativo en toda la regulación
serotoninérgica y en la cantidad de 5-HT disponible en la sinapsis. Asumido esto, resulta justificado que se prestara especial atención a los
genes que codifican la función serotoninérgica y
en particular al gen codificador del 5-HTT. El gen
5-HTT se localiza en la posición 17q11.1-q12.
En su región reguladora destaca un elemento
único, rico en GC (guanina-citosina). Este elemento repetitivo da origen a la aparición de un
polimorfismo, debido a la existencia de un indel
(inserción/deleción) de 44 pares de bases que
afecta a las repeticiones VI, VII y VIII. El polimorfismo recibe el nombre de 5-HTTPLR (5-HTT gene
linked polimophic region) y mayoritariamente
produce la aparición de dos alelos: el alelo S
(por short, corto) y el L (por long, largo), cuya frecuencia es 43 y 53 % respectivamente en la población caucasiana. El polimorfismo 5-HTTLPR es
exclusivo de la especie humana y de los primates
simios. Los grandes monos (orangután, gorila y
chimpancé) presentan alelos con 18 y 20 repeticiones. En hominoides, los diferentes alelos se
han originado a partir de las variaciones sufridas por un único locus (el locus PL1) y se ha descrito un locus alternativo (el locus PL2) en el
macaco Rhesus. El hecho de que se observe,
tanto en la superfamilia de los hominoides como
en la de los cercopitecoides -representada por
los macacos- un polimorfismo muy similar en el
promotor del gen 5-HTT ha permitido sugerir la
hipótesis de que una secuencia progenitora a
dicho polimorfismo, probablemente de origen
viral, se introdujo en el genoma de un antepasa
el sistema de la serotonina y luego lo construyen.
El sistema, como tal, estará en su sitio desde
antes del nacimiento, respondiendo a los estímulos exteriores y a las necesidades del cuerpo.
Cuando una de estas neuronas entra en excitación, dentro de la célula migran paquetes de serotonina hacia la pared celular y vierten sus
cargas en los espacios intercelulares.
La serotonina liberada puede seguir dos caminos: o bien se liga a las moléculas receptoras
que inician una reacción química, o bien regresa
al paquete sin haber sido utilizada, proceso que
se denomina recaptación.
La recaptación está bajo el control de una proteína especial que se denomina transportador.
El transportador es el blanco primordial de numerosos fármacos antidepresivos.
Si los niveles del transportador son bajos o si no
funciona adecuadamente, se incrementan los niveles de serotonina circulante en el cerebro y se
aumentan, simultáneamente, los niveles de ansiedad. Si el transportador funciona adecuadamente, aproximadamente el 80% de la 5-HT es recaptada hacia el interior celular. Existen muchos
receptores de 5-HT cada uno de los cuales es
producido por su propio gen distintivo. Se han
identificado más de 20 receptores de 5-HT y sus
genes han sido clonados. Las sutiles diferencias
estructurales entre los distintos receptores les conceden un papel específico en los distintos procesos de modulación de la sinfonía funcional. A
mayor complejidad funcional de un organismo,
mayor será el número de receptores serotoninérgicos e, inversamente, un alto número de receptores 5-HT indica una progenie evolutiva más
moderna en la escala de la evolución. Esta diversidad de receptores, sumada a la amplia distribución geográfica de las células 5-HT, explica
por qué 5-HT afecta a tantas funciones cerebrales diferentes. Pero, aunque existen tantos receptores, disponemos de un sólo transportador de
5-HT, dependiente de un único gen.
9
NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
8
vía de la comorbilidad podemos comprender al
neuroticismo como un estado premórbido con
potencial de devenir bajo condiciones estresantes
en ED, TA y ERE. Y podemos entender, además,
por qué estos estados se pueden asociar -por endofenotipos compartidos y alteraciones comunes
en las cascadas de señalización- con enfermedad cardiovascular, enfermedad atópica, diabetes tipo II, migraña y síndrome metabólico. Sirva
como ejemplo el hallazgo de una variante alélica en la genómica del AMPc que modifica la
reactividad vascular generando migraña en asociación con ED, TD y ERE, por el mecanismo de
endofenotipos compartidos en las cascadas de
señalización intracelular. Tenemos así una explicación de la comorbilidad. Avancemos ahora,
en nuestro intento de comprensión de la heterogeneidad clínica que ofrecen los ED, los TA y las
ERE.
Hasta la dilucidación del genoma humano nuestros intentos para conocer el funcionalismo cerebral se basaban en modelos computacionales
centrados en el procesamiento de la información, en la actualidad -genómica mediante- nuestro interés se ha desplazado al estudio de los microcircuitos implicados en la respuesta emocional y allí la serotonina (5-HT) juega un rol central. Desde lo filogenético el sistema serotoninérgico forma parte de un sistema de señales químicas al servicio de la comunicación intercelular.
Es un sistema muy antiguo cuya existencia se ha
probado en organismos tan sencillos como las
esponjas y en épocas previas al desarrollo del
sistema nervioso central. Desde el punto de vista
evolutivo ha ido incrementando su aptitud funcional por el aumento y diversificación del número
de sus receptores. Los genes que les dan origen
presentan un tronco común lo que alude a variantes de una familia génica primordial que por
procesos de duplicación y divergencia han incre
mentado su número y complejidad, acrecentando con ello su aptitud funcional, de allí que el
número de sub-receptores serotoninérgicos constituye un reloj evolutivo que refleja la complejidad funcional de un organismo. Desde la perspectiva funcional la serotonina opera como un
modulador general autorregulado pues sus neuronas presentan una actividad tónica rítmica,
con un patrón de marcapasos autónomo que
genera potenciales de acción de 0,5 a 3 Hz,
que determina un “tono serotoninérgico difuso”,
un barrido -símil radar- de la actividad cerebral
que le otorga una amplia función homeostática
al servicio del procesamiento de la información
global. Simultáneamente y merced a la exquisita
especialización de sus receptores maneja también señales puntuales y altamente discriminativas. Por medio de ambos sistemas –el barrido de
“brocha gorda” y la pincelada puntual del subreceptor- modula el balance entre la corteza frontal y el sistema límbico. En suma el equilibrio
entre el segundo y tercer cerebro (en la lectura
de McLean) o entre los sistemas que rigen la
emoción y las funciones mentales superiores.
La extensa ramificación del sistema de la serotonina la convierte en un instrumento romo. En vez
de transmitir una información altamente específica, el sistema es más apto para activar grandes
secciones del cerebro.
Dado el efecto de “brocha gorda” de la serotonina, todo lo que altere el sistema serotoninérgico
causará un gran efecto en el humor, la conducta
y la autopercepción. He allí una de las claves de
la heterogeneidad clínica: una disfunción en el
sistema serotoninérgico se expresará en múltiples sistemas y tejidos. Entre los factores que
pueden afectar el sistema se incluyen las drogas,
las experiencias de vida y, desde un principio,
los genes.
Los genes proporcionan al cuerpo el plano para
Por ende, todo lo que afecte al transportador de
5-HT afectará a los rasgos psicológicos y funcionales bajo su control. De tal modo que, en la
complejidad funcional de la 5-HT destaca el
papel de la proteína transportadora (5-HTT). El
transportador de 5-HT es un auténtico “cuello de
botella funcional” en la regulación serotoninérgica. La disminución en su actividad provoca un
cambio muy significativo en toda la regulación
serotoninérgica y en la cantidad de 5-HT disponible en la sinapsis. Asumido esto, resulta justificado que se prestara especial atención a los
genes que codifican la función serotoninérgica y
en particular al gen codificador del 5-HTT. El gen
5-HTT se localiza en la posición 17q11.1-q12.
En su región reguladora destaca un elemento
único, rico en GC (guanina-citosina). Este elemento repetitivo da origen a la aparición de un
polimorfismo, debido a la existencia de un indel
(inserción/deleción) de 44 pares de bases que
afecta a las repeticiones VI, VII y VIII. El polimorfismo recibe el nombre de 5-HTTPLR (5-HTT gene
linked polimophic region) y mayoritariamente
produce la aparición de dos alelos: el alelo S
(por short, corto) y el L (por long, largo), cuya frecuencia es 43 y 53 % respectivamente en la población caucasiana. El polimorfismo 5-HTTLPR es
exclusivo de la especie humana y de los primates
simios. Los grandes monos (orangután, gorila y
chimpancé) presentan alelos con 18 y 20 repeticiones. En hominoides, los diferentes alelos se
han originado a partir de las variaciones sufridas por un único locus (el locus PL1) y se ha descrito un locus alternativo (el locus PL2) en el
macaco Rhesus. El hecho de que se observe,
tanto en la superfamilia de los hominoides como
en la de los cercopitecoides -representada por
los macacos- un polimorfismo muy similar en el
promotor del gen 5-HTT ha permitido sugerir la
hipótesis de que una secuencia progenitora a
dicho polimorfismo, probablemente de origen
viral, se introdujo en el genoma de un antepasa
el sistema de la serotonina y luego lo construyen.
El sistema, como tal, estará en su sitio desde
antes del nacimiento, respondiendo a los estímulos exteriores y a las necesidades del cuerpo.
Cuando una de estas neuronas entra en excitación, dentro de la célula migran paquetes de serotonina hacia la pared celular y vierten sus
cargas en los espacios intercelulares.
La serotonina liberada puede seguir dos caminos: o bien se liga a las moléculas receptoras
que inician una reacción química, o bien regresa
al paquete sin haber sido utilizada, proceso que
se denomina recaptación.
La recaptación está bajo el control de una proteína especial que se denomina transportador.
El transportador es el blanco primordial de numerosos fármacos antidepresivos.
Si los niveles del transportador son bajos o si no
funciona adecuadamente, se incrementan los niveles de serotonina circulante en el cerebro y se
aumentan, simultáneamente, los niveles de ansiedad. Si el transportador funciona adecuadamente, aproximadamente el 80% de la 5-HT es recaptada hacia el interior celular. Existen muchos
receptores de 5-HT cada uno de los cuales es
producido por su propio gen distintivo. Se han
identificado más de 20 receptores de 5-HT y sus
genes han sido clonados. Las sutiles diferencias
estructurales entre los distintos receptores les conceden un papel específico en los distintos procesos de modulación de la sinfonía funcional. A
mayor complejidad funcional de un organismo,
mayor será el número de receptores serotoninérgicos e, inversamente, un alto número de receptores 5-HT indica una progenie evolutiva más
moderna en la escala de la evolución. Esta diversidad de receptores, sumada a la amplia distribución geográfica de las células 5-HT, explica
por qué 5-HT afecta a tantas funciones cerebrales diferentes. Pero, aunque existen tantos receptores, disponemos de un sólo transportador de
5-HT, dependiente de un único gen.
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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do común hace unos 40 millones de años. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos más atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologías neuropsiquiátricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pánico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociación, se impone la prudencia en la interpretación de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza está quizás demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integración de técnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
análisis de neuroimagen (resonancia magnética
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estímulos de
miedo o pánico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amígdala derecha frente a imágenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podría deberse a una hiperreactividad de la
amígdala a los estímulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximación es que permite testear de una forma directa la relación entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difícil replicar estudios en genética psiquiátrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homólogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definiéndose como una variante
génica L y una variante S. Los estudios de expre
sión con ambos tipos de alelos han mostrado la
menor actividad del alelo S, al igual que ocurre
en humanos. El estudio permitió demostrar que
aquellos monos sometidos a situaciones límite de
gran estrés (como la separación de la madre
desde el nacimiento), mostraron diferencias en el
nivel de serotonina en el LCR dependiendo de su
genotipo para el rh-5-HTTLPR. Concretamente,
los monos LS tenían menores niveles de ácido 5hidroxiindolacético (5-HIAA) que los LL. Sin embargo, a diferencia de este grupo, todos los
monos Rhesus criados por sus madres presentaban similares niveles de 5-HIAA independientemente de su genotipo para el SERT. De estos resultados se ha sugerido que el genotipo en el polimorfismo rh-5-HTLPR es determinante de las
concentraciones de serotonina funcional en el
SNC, pero que tales concentraciones pueden ser
moduladas por las experiencias de los individuos
en su infancia más temprana. Por este medio es
posible explicar la diferente vulnerabilidad entre
individuos con idénticos genotipos (dada la influencia de factores de crianza diferentes), o
entre individuos criados en el mismo ambiente
(dado el diferente genotipo). Ésta es la primera
evidencia experimental sobre la interacción entre
los factores ambientales y el gen transportador
de la serotonina. En el estudio se calcula que la
contribución del parámetro “forma de crianza”
contribuiría en un porcentaje del 4,7% de la varianza observada en los niveles de serotonina
funcional. A esto se le asocia la reciente difusión
del primer estudio en donde se investiga la interacción entre los genes y el ambiente, en la predisposición a sufrir un trastorno psiquiátrico en
humanos, ha sido publicado por Caspi et al
(2003), a partir de una muestra de 847 niños
del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, evaluados desde los 3 años de
edad y a través de un período de tiempo superior a las dos décadas, los autores analizaron
por qué las experiencias estresantes de la vida
conducen a la depresión a algunas personas y a
otras no. El gen estudiado fue el que codifica el
transportador de serotonina y el polimorfismo
analizado el 5-HTTLPR. No se encontró una relación directa entre los diferentes alelos del gen y
la depresión, pero cuando se incorporó al análisis el hecho de haber sufrido algún acontecimiento estresante entre los 21 y los 23 años de edad,
los investigadores observaron asociaciones muy
claras. Los individuos con una o dos copias del
alelo S, que habían sufrido acontecimientos vitales estresantes, tuvieron más síntomas depresivos
que los homocigotos LL, además de mayor riesgo
de sufrir una depresión mayor y de cometer suicidio. La importancia de este trabajo estriba en
haber considerado las variaciones genéticas de
los individuos para el gen 5-HTT en función de
la influencia de una serie de factores ambientales de riesgo. Se abre, por tanto, una nueva estrategia de estudio dentro de la genética psiquiátrica. Por lo evaluado hasta aquí, el genotipo
SERT SS explicaría cuán negativamente impacta
en nosotros el ambiente, en los SS lo haría tres
veces más. Es básico aclarar que dada la incidencia de la serotonina en el neurodesarrollo la
alteración que estamos refiriendo no se refiere al
temperamento sino al desarrollo y funcionamiento de circuitos, promoviendo alteraciones en el
circuito límbico del afecto negativo y explicaría
un 30% de la variación humana normal en lo atinente a los mecanismos de evitación del peligro,
esto es, del neuroticismo. A esta vulnerabilidad
se le opondría la resiliencia de la que el sujeto
fuera portador, aquella que marca cuán capaces
somos de recuperarnos de experiencias ambientales negativas de acumulación progresiva.
(Imagen 6)
Los resultados de esta ecuación señalan nuestra
predisposición o resistencia a los estados depresivos, los trastornos de ansiedad y a las enfermedades relacionadas al estrés. De todo el sistema
analizado previamente los receptores 5-HT1A
VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cuán negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito límbico
del afecto negativo
30% variación humana normal
EVITACIÓN DEL PELIGRO
NEUROTICISMO
RESILIENCIA
Cuán capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulación progresiva
(EAGLES, 2005)
imagen 6
presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotación de resiliencia al organismo. Una neurotransmisión insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitación, la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal de manera fásica
–como ocurre en el estrés crónico al no desactivarse la secreción de cortisol- altera la neurotransmisión hipocámpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la proteína G.
En conclusión:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genómicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenómenos de transcripción constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensión racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vías serotoninérgicas nos dan explicación de la
heterogeneidad y policromía clínica de estas
condiciones y, d) la respuesta terapéutica de
exofenotipos tan disímiles en la clínica a los
mismos agentes terapéuticos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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do común hace unos 40 millones de años. El polimorfismo 5-HTTPLR constituye actualmente uno
de los polimorfismos más atractivos y estudiados
en el gen 5-HTT. El gen 5-HTT ha sido propuesto
como candidato en muchas patologías neuropsiquiátricas, incluyendo rasgos de personalidad
como el neuroticismo, la impulsividad y el suicidio, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno
bipolar, el trastorno de pánico, el autismo y la esquizofrenia. Como en todos los estudios de asociación, se impone la prudencia en la interpretación de los resultados positivos ya que el fenotipo que se analiza está quizás demasiado alejado de lo que ocurre en realidad en el cerebro de
un individuo homocigoto SS o de un heterocigoto
LS. Por esto, resultan especialmente interesantes
los trabajos de integración de técnicas como el
de Hariri et al (2002) en los que, mediante el
análisis de neuroimagen (resonancia magnética
funcional) puede determinarse la respuesta cerebral de los sujetos con diferentes genotipos para
el 5-HTTLPR cuando son sometidos a estímulos de
miedo o pánico. De estos estudios se desprende
que hay una mayor respuesta de la amígdala derecha frente a imágenes de miedo en sujetos portadores de alelos S. Por tanto, la elevada ansiedad y el miedo que presentan los individuos SS
podría deberse a una hiperreactividad de la
amígdala a los estímulos del ambiente. Otra
ventaja de esta aproximación es que permite testear de una forma directa la relación entre genes
y ambiente que es, muy probablemente, una de
las razones por las que es tan difícil replicar estudios en genética psiquiátrica. Se han establecido modelos de estudio, en primates no humanos,
en los cuales es factible analizar las posibles interacciones entre los genes y el ambiente. En el
macaco Rhesus se ha identificado un polimorfismo homólogo al 5-HTTLPR humano, el polimorfismo rh-5-HTTPLR definiéndose como una variante
génica L y una variante S. Los estudios de expre
sión con ambos tipos de alelos han mostrado la
menor actividad del alelo S, al igual que ocurre
en humanos. El estudio permitió demostrar que
aquellos monos sometidos a situaciones límite de
gran estrés (como la separación de la madre
desde el nacimiento), mostraron diferencias en el
nivel de serotonina en el LCR dependiendo de su
genotipo para el rh-5-HTTLPR. Concretamente,
los monos LS tenían menores niveles de ácido 5hidroxiindolacético (5-HIAA) que los LL. Sin embargo, a diferencia de este grupo, todos los
monos Rhesus criados por sus madres presentaban similares niveles de 5-HIAA independientemente de su genotipo para el SERT. De estos resultados se ha sugerido que el genotipo en el polimorfismo rh-5-HTLPR es determinante de las
concentraciones de serotonina funcional en el
SNC, pero que tales concentraciones pueden ser
moduladas por las experiencias de los individuos
en su infancia más temprana. Por este medio es
posible explicar la diferente vulnerabilidad entre
individuos con idénticos genotipos (dada la influencia de factores de crianza diferentes), o
entre individuos criados en el mismo ambiente
(dado el diferente genotipo). Ésta es la primera
evidencia experimental sobre la interacción entre
los factores ambientales y el gen transportador
de la serotonina. En el estudio se calcula que la
contribución del parámetro “forma de crianza”
contribuiría en un porcentaje del 4,7% de la varianza observada en los niveles de serotonina
funcional. A esto se le asocia la reciente difusión
del primer estudio en donde se investiga la interacción entre los genes y el ambiente, en la predisposición a sufrir un trastorno psiquiátrico en
humanos, ha sido publicado por Caspi et al
(2003), a partir de una muestra de 847 niños
del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, evaluados desde los 3 años de
edad y a través de un período de tiempo superior a las dos décadas, los autores analizaron
por qué las experiencias estresantes de la vida
conducen a la depresión a algunas personas y a
otras no. El gen estudiado fue el que codifica el
transportador de serotonina y el polimorfismo
analizado el 5-HTTLPR. No se encontró una relación directa entre los diferentes alelos del gen y
la depresión, pero cuando se incorporó al análisis el hecho de haber sufrido algún acontecimiento estresante entre los 21 y los 23 años de edad,
los investigadores observaron asociaciones muy
claras. Los individuos con una o dos copias del
alelo S, que habían sufrido acontecimientos vitales estresantes, tuvieron más síntomas depresivos
que los homocigotos LL, además de mayor riesgo
de sufrir una depresión mayor y de cometer suicidio. La importancia de este trabajo estriba en
haber considerado las variaciones genéticas de
los individuos para el gen 5-HTT en función de
la influencia de una serie de factores ambientales de riesgo. Se abre, por tanto, una nueva estrategia de estudio dentro de la genética psiquiátrica. Por lo evaluado hasta aquí, el genotipo
SERT SS explicaría cuán negativamente impacta
en nosotros el ambiente, en los SS lo haría tres
veces más. Es básico aclarar que dada la incidencia de la serotonina en el neurodesarrollo la
alteración que estamos refiriendo no se refiere al
temperamento sino al desarrollo y funcionamiento de circuitos, promoviendo alteraciones en el
circuito límbico del afecto negativo y explicaría
un 30% de la variación humana normal en lo atinente a los mecanismos de evitación del peligro,
esto es, del neuroticismo. A esta vulnerabilidad
se le opondría la resiliencia de la que el sujeto
fuera portador, aquella que marca cuán capaces
somos de recuperarnos de experiencias ambientales negativas de acumulación progresiva.
(Imagen 6)
Los resultados de esta ecuación señalan nuestra
predisposición o resistencia a los estados depresivos, los trastornos de ansiedad y a las enfermedades relacionadas al estrés. De todo el sistema
analizado previamente los receptores 5-HT1A
VULNERABILIDAD
GENOTIPO SERT SS
Explica cuán negativamente impacta en nosotros el ambiente
No se refiere al temperamento
sino al desarrollo y funcionamiento
de circuitos
Alteraciones en el circuito límbico
del afecto negativo
30% variación humana normal
EVITACIÓN DEL PELIGRO
NEUROTICISMO
RESILIENCIA
Cuán capaces somos de recuperarnos
de experiencias ambientales negativas
de acumulación progresiva
(EAGLES, 2005)
imagen 6
presentes en las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotación de resiliencia al organismo. Una neurotransmisión insuficiente en este nivel genera ansiedad y comportamientos de evitación, la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal de manera fásica
–como ocurre en el estrés crónico al no desactivarse la secreción de cortisol- altera la neurotransmisión hipocámpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor de su sistema mensajero intracelular, la proteína G.
En conclusión:
a) el neuroticismo se ofrece como un terreno altamente propicio para comprender el interjuego
genoma-ambioma y para ahondar nuestro conocimiento sobre las bases genómicas y moleculares de vulnerabilidad y resiliencia, b) los fenómenos de transcripción constituyen un desfiladero
que se abre a un valle de comprensión racional
de la comorbilidad entre ED, TA y ERE , c) las
vías serotoninérgicas nos dan explicación de la
heterogeneidad y policromía clínica de estas
condiciones y, d) la respuesta terapéutica de
exofenotipos tan disímiles en la clínica a los
mismos agentes terapéuticos convalida la existencia de un fondo de endofenotipos compartidos.
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NEUROTICISMO, REGULACIÓN EPIGENÉTICA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ESTRÉS
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INFORMACION PARA PRESCRIBIR
ALPLAX® 0,25 - 0,50 - 1 - 2: Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50 - 1 - 2: Comprimidos de liberación controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICIÓN: ALPLAX®:
Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada comprimido de liberación
controlada de ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Ansiolítico. INDICACIONES:
Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis
óptima se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relación a la
tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta
alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia:
Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día, pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por día,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con
enfermedad hepática avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos adversos durante
la dosis inicial, ésta debe ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno
de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de 0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado,
incrementando 0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis
de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La
dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada
lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o respiratoria
debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando gradualmente la dosis según la respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación:
Las reducciones de la medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos
pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias
divididas de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al día. CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede usarse en los
pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben
discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos de participar en
áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u
otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolépticos.
Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si
las dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia
física al alprazolam, es más severo en pacientes tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que después de
tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron:
dificultad de la concentración, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la visión,
irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio, registrados
con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser
incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede desarrollarse
ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se
atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia, recaídas o
rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro
psicofármaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden
existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución
en los pacientes con compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía asociados con el uso de alprazolam en
pacientes con depresión. El alprazolam tiene un débil efecto uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el
SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina,
fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos macrólidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y ciclosporina.
Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea, disminuyendo la captación de iodo radiactivo.
Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el periodo
post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia:
Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en niños
menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente
desaparecen durante el transcurso del mismo. Los más comunes fueron: somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y
10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar,
debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en
los miembros. Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos
psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión, desorientación,
confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación,
disnea, rinitis alérgica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación controlada.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en
www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007.
NEUROTICISMO,
REGULACIÓN
EPIGENÉTICA Y
ENFERMEDADES
RELACIONADAS AL
ESTRÉS
Dr. Carlos A. Soria
Médico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatría. Especialista en
Farmacología. Presidente de la Asociación
Argentina de Psicofarmacología. Director del
Instituto de Biociencias Henri Laborit.
Simposio Gador. Congreso APSA, Mar del Plata 23/4/2010
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organización de este Simposio, a los profesores Stagnaro, Bonet y Silva
por acompañarnos en esta mesa y a ustedes por
vuestra amable presencia.
La agenda de mi ponencia se basa en los aportes
de la medicina traslacional aplicada a una condición particular, el neuroticismo. Desde allí, procuraremos comprender los fundamentos de la heterogeneidad clínica y la alta comorbilidad existente entre la depresión, los trastornos de ansiedad
y las enfermedades relacionadas al estrés.
Iniciamos la marcha con la dilucidación del
genoma humano a partir del cual conocimos que
la secuencia de nucleótidos que conforman el
ADN encierra el mensaje que ordena al ARN que
aglutine aminoácidos para construir proteínas.
De las proteínas dependen la estructura, la función y las fuentes de energía del edificio de 10
billones de células que conforman el organismo
humano. Las proteínas participan, también, del
conjunto de metabolitos que configuran el caos
altamente organizado y vastamente regulado
que llamamos metabolismo.
A la vera de la vía de progreso que se abrió con
el genoma han crecido disciplinas que inician su
desarrollo autónomo, el transcriptoma, proteoma
y metaboloma muestran su perfil diferenciado
con leyes y procedimientos propios. Así, el transcriptoma nos explica cómo por ordenamientos alternativos del ARN siguientes a la transcripción
del ADN nuestros –aproximadamente– 30.000
genes pueden codificar para la génesis de
100.000 proteínas. Y también cómo modificaciones postraslacionales (cambios en la proteína
posteriores a la traslación del ARN) por fosforilación, proteólisis y glicosilación dan forma y función a 1.000.000 de proteínas humanas diferentes, cumpliendo el precepto evolutivo de la diversidad. En la Naturaleza lo extraordinario es algo
que abunda mucho porque la evolución consume
diversidad. Llegamos por esta vía a las tierras del
proteoma para comprender un hecho fundamental: las proteínas son las verdaderas expresiones
funcionales del genoma y de los genes. El término proteoma fue acuñado en 1994 por Marc R.
Wilkins investigador del Proteome Systems de
Sydney, Australia. En 2001, al momento de la
presentación de los datos del Proyecto Genoma
Humano se dio inicio al Proyecto Proteoma
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