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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO
INMUNIDAD CONTRA LOS HONGOS
Dr. Mario Roberto Pinto
INTRODUCCIÓN
Las infecciones fúngicas, también llamadas micosis, son producidas por hongos que
son células eucariotas que poseen un núcleo verdadero que contiene diversos
cromosomas limitados por una membrana nuclear. Uno de los componentes
principales de la membrana celular es el ergosterol, que es el principal esterol y es el
sitio donde actúan los principales antimicóticos. Tiene otro constituyente importante y
son los peptidomananos externos y antigénicos, fijados sobre la matriz de glucanos
Alfa y Beta. La rigidez celular se la proporcionan las hojas, discos y fibrillas de Quitina
(poli- Beta 1-4-N- acetilglucosamina).
Son pocos los hongos patógenos en la naturaleza, para los seres humanos y se
dividen las infecciones en superficiales, cutáneas, subcutáneas y sistémicas.
Las infecciones micóticas recientemente se están reconociendo cada vez más como
causa de morbilidad y mortalidad en el hombre a causa del Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Sin embargo algunas infecciones micóticas son
endémicas y están causadas casi siempre por hongos dimórficos, presentes en el
ambiente y cuyas esporas son inhaladas por el hombre, ejemplo: Histoplasma
capsulatum y Coccidioides immitis. Otras enfermedades fúngicas son oportunistas,
porque sus agentes infectivos no las producen en los individuos normales y si las
producen son muy leves, pero pueden infectar y dar lugar a una enfermedad grave en
las personas con inmunodeficiencias, ejemplo: Candida, Aspergillus, Cryptococcus
neoformans y Pneumocystis jiroveci.
Las infecciones micóticas sistémicas se observan en pacientes con SIDA y en
pacientes con tratamientos inmunosupresores como terapia para cáncer diseminado y
en transplante de órganos. Además también se presentan cuando se producen
alteraciones de la microbiota normal, por la administración prolongada de antibióticos
de amplio espectro y también es muy importante el inóculo, porque si es masivo puede
ocasionar una enfermedad grave.
Los diferentes hongos que infectan al hombre, pueden vivir en los tejidos
extracelulares y aún dentro de los macrófagos.
La respuesta inmunitaria frente a los hongos, es una combinación de los patrones de
la inmunidad innata y adquirida que se observan en otros microorganismos patógenos.
Hay poca información respecto a la respuesta inmune a los hongos, debido a la
escasez de modelos animales para reproducir las infecciones micóticas y a que en los
individuos con una respuesta inmune eficaz no se observan estas infecciones.
INMUNIDAD INNATA CONTRA LOS HONGOS
La piel y las mucosas son los sitios que atacan algunos hongos patógenos. En las
capas más superficiales de la piel, prácticamente no hay participación del sistema
inmune y el desarrollo por ejemplo de: Malassezia furfur en la pitiriasis versicolor, la
infección de la capa córnea más superficial por el hongo (hifas y conidios), se debe a
una disminución del recambio epitelial que estimula el crecimiento de esta especie
normal de la microbiota de la piel, especialmente en países tropicales o subtropicales.
Los principales mediadores de la Inmunidad Innata frente a los hongos, son los
fagocitos (Polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos), que reconocen como
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) los peptidomananos a través de
la Lectina fijadora de la manosa o por los receptores Toll 2 y 6, que inducen la síntesis
de las citoquinas inflamatorias IL-1, FNT Alfa e IL-6, activando la inmunidad adaptativa
de linfocitos B y T.
También los fagocitos tienen receptores de Lectina tipo C que se unen a carbohidratos
facilitando la Fagocitosis, pues fijan el hongo a la membrana e inducen la formación
del fagosoma.
Los fagocitos son muy eficientes para destruir hongos (levaduras, micelios y esporas)
y los pacientes con neutropenia son extremadamente sensibles a las infecciones
fúngicas oportunistas.
INMUNIDAD ADQUIRIDA CONTRA LOS HONGOS
Esta estructurada en forma similar a la antibacteriana. Los anticuerpos y la activación
del complemento, tienen participación importante en la defensa contra las infecciones
micóticas subcutáneas y sistémicas, siempre y cuando la participación de la inmunidad
celular esté presente.
Los hongos desarrollan a menudo respuestas de anticuerpos específicos que son
útiles para el diagnóstico serológico, sin embargo la eficacia de los mismos para la
neutralización de una infección micótica es pobre si no hay una buena cooperación del
sistema T.
Los anticuerpos están dirigidos contra el ergorterol, los peptidomananos y los glucanos
Alfa y Beta, así como polisacáridos de membrana.
La inmunidad celular es el mecanismo fundamental de defensa frente a las infecciones
micóticas. El papel de los linfocitos CD4 TH1 es protectora y la TH2 estimula la
producción de anticuerpos, especialmente la IgG e IgE, pero no evita la diseminación
de la infección.
Uno de los mecanismos que desactivan la inmunidad celular TH1 en las infecciones
por hongos, es que sus antígenos de superficie inducen en los mastocitos y en los
linfocitos TH2, la liberación de IL4, lo cual recluta una respuesta TH2, con producción
de más IL4, IL5 e IL6 estimulando en los tejidos la llegada de eosinófilos y Linfocitos
TH2, aumentando la producción de histamina local y provocando cambios vasculares
como vasodilatación.
En las micosis cutáneas (Dermatofitos), los agentes infectivos son hongos
queratinolíticos, cuya infección se potencializa con el calor, la húmeda y la oclusión,
ejemplo: Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum.
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En las micosis cutáneas, las formas iniciales de infección son las esporas y levaduras
que posteriormente se transforman en formas invasivas a través de micelios,
cambiando el fenotipo, no sólo de forma, sino antigénica, con lo cual el sistema
inmune celular y humoral tienen que sensibilizar nuevos linfocitos T y anticuerpos,
participando nuevamente las células dendríticas, Linfocitos CD4 y CD8 citotóxicos,
induciendo reacciones de hipersensibilidad retardadas tipo IV con inflamación tisular,
aumento de la permeabilidad vascular, edema vasodilatación y prúrito. Posteriormente
engrosamiento y descamación aumentada de la piel.
La eliminación de los hongos de Micosis cutáneas por los Fagocitos y TH1, no siempre
es total y la reactivación es frecuente cuando las condiciones lo permiten, como
aumento de la humedad, calor y otros factores.
El Histoplasma capsulatum, es un parásito intracelular facultativo, que generalmente
no es destruido después de ser fagocitado por los macrófagos no activados de los
alvéolos, no se sabe cual es el mecanismo, pero al ser fagocitado y estar dentro de la
vacuola digestiva (fagosoma), empieza a elevar el pH de la misma, hasta 6.5, se
sospecha que la producción de la enzima ureasa sea la causa, lo cual desactiva la
mayoría de enzimas proteolíticas e hidrolíticas que tienen un funcionamiento óptimo a
pH ácido. Como en las infecciones tuberculosas, el sistema inmune, aísla la infección
formando granulomas, pues rodea al hongo con macrófagos que adquieren forma de
células epitelioides y células multinucleadas, además linfocitos T y en la periferia
fibroblastos y bandas de colágeno, hay lesión tisular importante en el hospedero y
posterior cicatrización y calcificación. En los hospederos inmunocompetentes los
linfocitos TH1, producen Gamma Interferón que activa los macrófagos y estos son muy
efectivos para eliminar al H. capsulatum, evitando la diseminación al sistema retículo
endotelial.
La Candida albicans, es un comensal en el intestino de los seres humanos que se
interrelaciona con las bacterias de la Microbiota, los Linfocitos T intraepiteliales y
subcutáneos (Sistema inmune difuso) y la IgA secretora, con quienes mantiene un
equilibrio biológico. La pérdida de las bacterias de la microbiota por el uso continuo de
antibióticos de amplio espectro, la afectación del sistema inmune difuso, ya sea por
inmunosupresión y disminución de IgA secretora, por ejemplo, en pacientes
desnutridos, pueden ser factores que induzcan la proliferación de la Candida.
Además, por pérdidas de continuidad, de la mucosa y el uso de catéteres vasculares
contaminados favorecen la diseminación de este hongo. La Candida tiene sitios de
unión para varios tipos de célula favoreciendo la adherencia a las mismas,
contribuyendo a esto la hidrofobicidad de su membrana celular.
La mucosa intacta funciona como una barrera efectiva, pero los linfocitos T del sistema
linfoideo difuso, son indispensables para evitar la penetración y diseminación. Los
fagocitos destruyen las levaduras y micelios, pero pacientes con inmunidad celular
deficiente o neutropénicos predisponen a la diseminación hematógena, produciendo
una enfermedad grave.
Algunos pacientes sufren del síndrome de Candidiasis Mucocutánea Crónica, ya que
tienen una inmunodeficiencia de Linfocitos T específica para antígenos de la C.
albicans, produciéndose en ellos una infección mucocutánea crónica.
EVASIÓN DE LOS HONGOS A LOS MECANISMOS INMUNES
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Es poco conocida la capacidad que tienen los hongos para evitar la acción del sistema
inmune, pero entre los que se han estudiado se encuentran los siguientes hallazgos:
a)
Dimorfismo Térmico:
La mayoría de los hongos, cambian por ejemplo: de hifas tabicadas o micelio a
levaduras, esférulas a conidios y generalmente se debe a proteínas de shock al calor
que cuando cambia de temperatura del medio ambiente al pasar a 37º C inicia un
cambio de forma, estructura y expresión de nuevas proteínas. Lo cual induce en el
sistema inmune a reconocer nuevos antígenos por los linfocitos T y formar anticuerpos
ejemplo Blastomyces dermatitidis, Coccidioidis immitis, Histoplasma capsulatum,
Paracoccidiodis brasiliens, Candida y otros.
b)
Producción de antígenos que inducen una Respuesta TH2:
Hongos
como
Blastomyces
dermatitides,
Coccidiodes
immitis
y
Paracoccidiodes brasiliensis, producen proteínas que inducen una respuesta en los
linfocitos TH2 o mastocitos a liberar IL-4 que cambia el perfil TH0 de los linfocitos
vírgenes a TH2, produciendo IL-4, IL-5, IL-6 y estimulando al grupo de linfocitos T
reguladores 1 a producir IL-10 que suprime al grupo TH1, que induce una pobre
respuesta de inmunidad celular, ejemplo: la proteína SOWgp del C. immitis y el gp 43
del P. brasiliensis. El hongo tiende a reproducirse y a invadir los tejidos a pesar de
que se producen anticuerpos IgG e IgE.
c)
Cambio de pH en el fagosoma:
Cuando el H. capsulatum, en fase de levaduras es fagocitado en el alveolo
pulmonar por macrófagos no activados, se forma el fagosoma, empieza a producir
enzimas como la ureasa, que cambia el pH del fagosoma (que normalmente se va
progresivamente acidificando, activándose las enzimas hidrolíticas y proteolíticas
como las hidrolasas ácidas, proteinasas, elastasas y colagenosa) y al subir a 6.0 y 6.5
desactiva o baja el rendimiento de estas enzimas y el hongo puede sobrevivir y puede
dividirse o quedar en un estado latente para después reactivarse y destruir al
macrófago, ejemplo: Candida albicans y Coccidioides immitis.
d)
Producción de enzimas como Proteasas y Fosfolipasas:
Patógenos fúngicos producen proteinasas y fosfolipasas que pueden destruir
tejidos del hospedero y favorecer la invasión y diseminación.
El C. immitis atraviesa la barrera mucosa, ataca el epitelio respiratorio y pasa al
sistema circulatorio y/o linfático. La célula conidial, produce una proteína extracelular
de 36 Kda que degrada colágeno, elástina y hemoglobina, así como la IgG e IgA
humana y tiene otra proteína de 66 Kda que destruye proteínas estructurales del
pulmón produciendo daño tisular.
La C. albicans secreta la aspartil proteinasa que hidroliza anticuerpos IgG e IgA. Así
también tienen fosfolipasas que provocan destrucción tisular en el proceso de
invasión.
e)
Formación de cápsula de Polisacáridos:
El Criptococcus neoformans ingresa al alveolo como una levadura, donde la
temperatura de 37º C activa el gen STE 12 alpha, que modula la expresión de otros
genes que activan la producción de una cápsula de polisacáridos hidrófobos que
tienen cargas eléctricas negativas que repelen la membrana celular del macrófago, así
también es anti opsoninas e interfiere con la producción de óxido nítrico. Además
produce melanina, por medio de la enzima fenol-oxidasa que está unida a su
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membrana, depositándola dentro de la pared celular, incrementando la carga eléctrica
negativa e induciendo un cambio de fenotipo de cruzamiento el Mat alfa.
f)
Producción de Fosfolipasa y Unión a Laminina y Fibrinógeno:
El Aspegillus fumigatus, es un hongo muy común en el medio ambiente, cuyos
conidios inhalados producen fosfolipasas, permitiendo exponer la laminina de las
células epiteliales del alveolo, uniéndose a ella y al fibrinógeno. Siendo este el primer
paso, luego interviene una elastasa que actúa en el colágeno y con afinidad por el
tejido cicatrizal, producto de enfermedades como la tuberculosis y otras inflamatorias,
formando una unión estrecha se reproduce permitiendo la formación de un
aspergiloma. También los antígenos del Aspergillus inducen un cambio en el perfil
inmunológico a TH2, estimulando la producción de IL-4, IL-5 e IL-6, provocando una
reacción de hipersensibilidad tipo I con elevación de IgE y que se traduce en cuadros
clínicos de Rinitis y Asma Bronquial de difícil tratamiento.
g)
Inhibición de producción de Quimiocinas:
C. neoformans y A. fumigatus, inhiben en estadios iniciales la producción de las
quimiocinas IL-8, MIP-1 Alfa, MCP-1, Rantes y MIP-1 Beta, (cuya función es atraer
principalmente monocitos y polimorfonucleares a los lugares donde se establece una
infección) retardando la llegada de estas células inflamatorias, permitiendo que los
hongos puedan producir una infección. Su efecto es muy limitado en pacientes
inmunocompetentes, pero muy efectivo en pacientes con SIDA o que tengan muy
afectada su respuesta inmune celular.
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